Ansiolítico

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Un ansiolítico o tranquilizante menor es un fármaco psicotrópico con acción depresora del sistema nervioso central, destinado a disminuir o eliminar los síntomas de la ansiedad sin producir sedación o sueño. Su efecto inhibidor de la ansiedad se contrapone al de los fármacos ansiogénicos que generan ansiedad. Ambos fármacos ansiolíticos y ansiogénicos, se incluyen dentro de la categoría de fármacos ansiotrópicos.

Un fármaco ansiolítico ideal es aquel que alivia o suprime los síntomas de la ansiedad, calmando la hiperexcitabilidad nerviosa y disminuyendo la actividad sin producir sedación o sueño, como en el caso de los hipnóticos. Los hipnóticos a dosis menores actuarán como sedantes, por lo que se emplean corrientemente como ansiolíticos, que en la mayoría de las ocasiones se pueden utilizar para ambos efectos.[1]

Algunas drogas recreacionales, como el etanol, inducen un efecto ansiolítico. Los fármacos ansiolíticos se utilizan para el tratamiento de las manifestaciones psicológicas y somáticas de la ansiedad y su cuadro patológico, los trastornos de ansiedad.[2] [3]

Los ansiolíticos son también conocidos como tranquilizantes menores.[4] El término se utiliza menos en contextos modernos, y fue originalmente derivado de una dicotomía respecto a los tranquilizantes mayores, conocidos como neurolépticos o antipsicóticos.

Concepto de ansiedad y trastorno de ansiedad[editar]

La ansiedad es el sentimiento desagradable de sentirse amenazado por algo inconcreto, acompañado de sensaciones somáticas de tensión generalizada, falta de aire, sobresalto y búsqueda de una solución al peligro. Es similar a la angustia, aunque en esta las sensaciones son diferentes, y se diferencia del miedo en que en este existe un peligro definido y conciencia del mismo. Muchas veces, los síntomas son tan intensos que pueden provocar manifestaciones psicosomáticas como hiperventilación, palpitaciones, calambres, manifestaciones gastrointestinales, cardíacas o genitourinarias. Es un síntoma importante en medicina y en ocasiones constituye además una entidad nosológica. Se puede manifestar con inquietud, insomnio, hiperactividad, irritabilidad y miedo. Es importante recalcar que no debe confundirse con miedo ni con angustia.[5]

Podemos diferenciar la manifestación de la ansiedad bajo dos vertientes, la de síntomas somáticos y los psíquicos. Los síntomas somáticos comprenden los vegetativos (sudoración, sequedad de boca, mareo, inestabilidad); neuromusculares (temblor, tensión muscular, cefaleas, parestesias); cardiovasculares (palpitaciones, taquicardias, dolor precordia); respiratorios (disnea); digestivos (náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, estreñimiento, aerofagia, meteorismo); y genitourinarios (micción frecuente, problemas de la esfera sexual). Los síntomas psíquicos o psicológicos incluyen estados de preocupación, aprensión, dificultad de concentración, irritabilidad, inquietud, desasosiego, y conductas de evitación, inhibición y bloqueo psicomotor.[6]

La ansiedad es una reacción emocional normal necesaria para la supervivencia de los individuos y de nuestra especie. No obstante, las reacciones de ansiedad pueden alcanzar niveles excesivamente altos o pueden ser poco adaptativas en determinadas situaciones. En este caso la reacción deja de ser normal y se considera patológica.[7] Los trastornos que pueden producirse cuando la ansiedad es muy elevada tradicionalmente se dividen en trastornos físicos (psicofisiológicos) y trastornos mentales (trastornos de ansiedad).[7]

Un trastorno de ansiedad es una condición crónica caracterizada por un sentimiento de ansiedad, miedo, aprehensión y preocupación excesivo y persistente, sobre eventos actuales o futuros, con síntomas físicos tales como sudoración, palpitaciones y sensación de estrés.

Importancia biomédica[editar]

Existe una clara tendencia a considerar el efecto ansiolítico de los fármacos como el primer paso de una línea continua de efectos progresivos, el de los ansiolíticos-sedantes-hipnóticos. Según ello, la utilización de dosis crecientes de cualquiera de los componentes farmacológicos, puede originar sedación importante, sueño, anestesia, coma y muerte. Este concepto se fundamenta en la realidad impuesta por el desarrollo histórico de los fármacos principales como los barbitúricos, el meprobamato y las benzodiacepinas.[8]

Los barbitúricos fueron considerados hasta hace unos años como los agentes ansiolíticos por excelencia. Se asocian con la aparición de una mayor incidencia de efectos secundarios, ya que producen una depresión más intensa y generalizada del sistema nervioso. Los barbitúricos tienen un margen de seguridad muy estrecho; por ello, se registraron en la literatura especializada numerosos casos de sobredosis accidentales. La intoxicación aguda por ingesta de barbitúricos se ha relacionado históricamente con una tasa de mortalidad inaceptable para los parámetros de la medicina actual. La evaluación riesgo-beneficio motivó su abandono definitivo como agentes ansiolíticos. Sin embargo, este balance resulta aún favorable en lo que respecta a su potencial terapéutico como anticonvulsivante para casos específicos, que no responden a la terapéutica convencional.[8]

Con los barbitúricos era difícil diferenciar en la práctica la acción ansiolítica de la sedante e hipnótica. El meprobamato significó un avance en la diferenciación entre ansiolisis y sedación. Las BZD se acercaron al ansiolítico ideal porque, aunque a dosis elevadas producen sedación y sueño, es posible manejarlas con mayor eficacia y menor riesgo. Recientemente, la introducción de ansiolíticos no benzodiacepínicos, como la buspirona, cuyo mecanismo de acción no está relacionado con la transmisión GABA y que carecen de acciones sedante, anticonvulsionante y relajante muscular, ha supuesto un nuevo paso hacia delante en la definición de la acción ansiolítica. Además, el análisis de la acción molecular de los fármacos ansiolíticos, está contribuyendo a revelar las anomalías neuroquímicas que acompañan los diversos cuadros de ansiedad y a conseguir su normalización o ajuste, mediante moléculas farmacológicas.[8]

Alternativas a la medicación[editar]

El tratamiento psicoterapéutico puede ser una alternativa eficaz a la medicación.[9] La terapia de exposición es un tratamiento recomendado para la trastornos de ansiedad de tipo fóbico. La terapia cognitiva conductual (TCC) es eficaz para el tratamiento del trastorno de pánico, trastorno de ansiedad social, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). Los profesionales de la salud también pueden recomendar recursos de autoayuda para el manejo de la ansiedad.[10] La TCC ha mostrado su eficacia para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, y posiblemente más eficaz que los tratamientos farmacológicos a largo plazo.[11] Algunas veces la medicación se combina con psicoterapia, aunque la investigación no ha demostrado una superioridad clara de la combinación de la farmacoterapia y la psicoterapia, frente a a la monoterapia de cada una de ellas por separado.[12]

Sin embargo, aunque la TCC puede tener un éxito superior al 50%, todavía puede resultar insuficiente para muchos individuos. En estos casos, se puede recomendar el uso combinado de antidepresivos y ansiolíticos.

Clasificación de ansiolíticos (Grupo de fármacos)[editar]

Desde un punto de vista funcional, los ansiolíticos se clasificaron de la siguiente manera:[8]

  • Los que producen, además, un efecto sedante-hipnótico: benzodiacepinas, barbitúricos y meprobamato.
  • Los agonistas parciales de los receptores 5-HT1A, las azaspirodecanodionas buspirona, ipsapirona y gepirona.
  • Los que producen, además, un bloqueo de algún componente vegetativo (sistema nervioso autónomo): antihistamínicos, neurolépticos, antidepresivos (tricíclicos, inhibidores de la recaptación de 5-HT e inhibidores de la MAO) y bloqueadores beta-adrenérgicos. Son fármacos de muy diversa naturaleza química y farmacológica, cuyo nexo es ejercer en ocasiones una acción ansiolítica y sedante, y bloquear las manifestaciones de algún componente del sistema nervioso vegetativo. Los antidepresivos tricíclicos, los inhibidores de la recaptación de 5-HT y los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) muestran eficacia ansiolítica en trastornos ansiosos cuyo síntoma principal consiste en ataques de pánico.

Barbitúricos[editar]

Clásicamente los barbitúricos y el meprobamato han sido utilizados en el tratamiento de la ansiedad.[13] Los barbitúricos ejercen un efecto ansiolítico ligada al efecto sedativo que causan. El riesgo de abuso y adicción de los barbitúricos es elevado. El consenso actual desaconseja el uso de estos medicamentos para tratar la ansiedad, por lo que su prescripción está en desuso, pero pueden ser útiles para el tratamiento a corto plazo del insomnio, cuando el tratamiento con BZD fracasa.

Benzodiacepinas[editar]

Las benzodiacepinas (BZD) se prescriben para el alivio a corto plazo de la ansiedad patológica discapacitante. Las BZD también puede estar indicada para cubrir los períodos latentes asociados con los medicamentos prescritos para el tratamiento de un trastorno de ansiedad subyacente. Son empleados para tratar una variedad de condiciones y síntomas que normalmente son la primera elección cuando se necesitan depresores del SNC a corto plazo. El uso a largo plazo puede ser indicado para trastornos de ansiedad severos. Hay un riesgo de desarrollo síndrome de abstinencia al retirar el fármaco, con un efecto rebote posterior, en uso continuado superior a dos semanas, y si el paciente prolonga el tratamiento más allá de este período puede producirse efecto tolerancia y desarrollo de dependencia.[14] También la acumulación del metabolito del fármaco benzidiacepínico puede producir efectos adversos.[15]

La mayor parte de las BZD producen ansiolisis, sedación (a dosis altas), hipnosis, efectos anticonvulsivantes y miorrelajación central. Para la ansiedad generalizada inespecífica, parece tener poca importancia la BZD que se seleccione,[16] pero a la vista de su eficacia relativa para algunos de estos efectos y de sus propiedades cinéticas, algunas pueden tener una indicación más clara en una determinada circunstancia clínica. El grado en que se genera tolerancia a los efectos ansiolíticos de las BZD es motivo de controversia. Sin embargo, hay pruebas de que no surge tolerancia importante a todos los efectos de estos medicamentos, porque algunos efectos de las dosis agudas en la memoria persisten en pacientes que los han usado durante años.[17]

Las benzodiacepinas incluyen:

El efecto ansiolítico de las mismas se produce en dosis moderadas. A altas dosis se producen los efectos sedantes e hipnóticos.[18]

El tofisopam es un derivado benzidiacepínico atípico,[19] que se comercializa en varios países europeos, que al igual las BZD posee efecto ansiolítico, pero que al no actuar en el receptor GABA no tiene efecto anticonvulsivo, sedante, antiespasmolítico, ni amnésico.[20] Tofisopam está indicado para el tratamiento de la ansiedad y el síndrome de abstinencia del alcohol.

Análogos de las benzodiacepinas[editar]

Los análogos de benzodiacepinas conocidas coloquialmente como "fármacos Z" son otra clase de psicoactivos distintas en estructura química a las BZD, pero similar en su perfil farmacodinámico, con parecidas indicaciones, efectos secundarios y riesgos.[21] [22]

La mayor parte de estos fármacos son prescritos como sedantes e hipnóticos. Sin embargo dentro de esta categoría destacan como ansiolíticos algunos fármacos de reciente aparición como el abecarnilo, un agonista parcial del receptor de las benzodiacepinas. El abecarnilo no ha sido todavía aprobado para su uso en humanos y actualmente está siendo usado para investigar el desarrollo de nuevos fármacos ansiolíticos y sedantes.[23] y como sustituto menos adictivo para tratar la dependencia de las BZD.[24]

Abecarnilo produce principalmente efectos ansiolíticos y comparativamente menor efecto sedativo y miorelajante.[25] [26]

Derivados del difenilmetano[editar]

Los derivados del difenilmetano son antihistamínicos de primera generación como hidroxicina, difenhidramina y captodiamo que poseen cierta acción ansiolítica débil, aunque a dosis elevadas producen sedación intensa.[27] El efecto secundario de somnolencia que presentan estos antihistamínicos de primera generación ha llevado a su utilización en el tratamiento del insomnio, incluso como especialidades farmacéuticas publicitarias.[28] Su utilidad está limitada a los pacientes con personalidad proclive a la adicción, alcohólicos, enfermos que no responden a otros tratamientos, o para la deprescripción de las BZD.

Otros antihistamínicos incluyen clorfeniramina, prometazina y doxilamina. Son fármacos sedantes utilizados principalmente para tratar el insomnio, pero sus numerosos efectos secundarios anticolinérgicos, la posibilidad de alteraciones cognitivas, la somnolencia diurna, el riesgo de acumulación debido a su vida media larga, así como el desconocimiento del rango de dosis efectivo para el tratamiento del insomnio, hacen que su balance beneficio-riesgo sea desfavorable.[28]

Hidroxicina[editar]

La hidroxicina es un antiguo antihistamínico originalmente aprobado para su uso clínico por la FDA americana en 1956. Posee propiedades ansiolíticas además de las propias como antihistamínico, y tiene licencia para su uso en el tratamiento de la ansiedad. También muestra efectos sedativo en la medicación preoperatoria o para inducir sedación postoperatoria.[29] Ha mostrado ser tan eficaz y segura como las BZD en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.[30] No obstante una revisión sistemática concluye que en base a la evidencia existentente no puede recomendarse hidroxicina para el TAG, aunque comparado con otros agentes ansiolíticos (BZD y buspirona), la hidroxicina fue equivalente en eficacia, aceptabilidad y tolerancia.[31]

Captodiamo[editar]

Captodiamo es un antihistamínico sedativo y ansiolítico derivado de la difenhidramina. Su uso puede ser de utilidad para prevenir el síndrome de abstinencia de las BZD.[32]

Antidepresivos[editar]

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina[editar]

Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)[33] son una clase de fármacos utilizados típicamente para tratar la depresión, trastornos de ansiedad, y algunos trastornos de personalidad. Los ISRS se clasifican primariamente como antidepresivos y se requiere la toma de dosis mayores a las prescritas para tratar la depresión para que sean efectivos en tratar los trastornos de ansiedad. La mayoría de ISRS tienen propiedades ansiolíticas. Al principio del curso del tratamiento pueden ser ansiogénicos debido al feedback negativo a través de los autoreceptores serotoninérgicos. Por esta razón se pueden prescribir BZD para contrarrestar esta exarcebación de la ansiedad al principio del tratamiento.

Los ISRS usados para tratar la ansiedad incluyen sertralina, fluoxetina, fluvoxamina, citalopram, escitalopram y paroxetina.[34]

Antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina[editar]

Los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (AIRSs) son un grupo de fármacos, en su mayoría de la clase química de las fenilpiperazinas, usados generalmente como antidepresivos pero también como ansiolíticos e hipnóticos, que actúan como antagonistas de los receptores de serotonina e inhiben la recaptación de serotonina, norepinefrina, y/o dopamina. La mayoría también actúan antagonizando el receptor α1-adrenérgico.

Destacan como ansiolíticos trazodona, lorpiprazol y mepiprazol.

El mepiprazol, comercializado bajo el nombre Psigodal, fue utilizado en España como ansiolítico para el tratamiento de la anteriormente denominada neurosis ansiosa.[35] [36] [37] [38] [39] Actúa como un antagonista de los receptores 5-HT2A y α1-receptor adrenérgico.[40] [41] [42]

Inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina[editar]

Los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina incluyen los fármacos venlafaxina, y duloxetina. La venlafaxina, en su forma de liberación prolongada, y la duloxetina, están indicadas para el tratamiento del TAG y síntomas de ansiedad. Los ISRSN son tan efectivos como los ISRS en el tramiento de los trastornos de ansiedad.[43]

Antidepresivos NaSSA[editar]

La mirtazapina es un antidepresivo noradrenérgico y serotonérgico específico (NaSSA) de relativamente reciente aparición con perfil ansiolítico[44] [45] sedativo e hipnótico que se se prescribe en su uso fuera de indicación para trastornos de ansiedad, entre ellos TAG,[46] [47] TOC,[48] [49] y ansiedad social.[48] [50]

Otro antidepresivo, la mianserina de la familia terapéutica de los antidepresivos tricíclicos (TeCA) pero clasificado como NaSSA, muestra efecto ansiolítico[51] [52] e hipnótico.

IMAO[editar]

Los antidepresivos inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) actúan bloqueando la acción de la enzima monoamino oxidasa. Fueron los primeros antidepresivos existentes en el mercado. Los IMAO (por ejemplo fenelzina y tranilcipromina) son muy eficaces para tratar la ansiedad, pero debido a que interacción con otros medicamentos y alimentos raramente son prescritos.

La moclobemida es un IMAO reversible que no tienen restricción dietética. Se utiliza en Canadá y el el Reino Unido. Carece de síndrome de abstinencia típico de los ISRS y los ISRNS, que tiene repercusiones tanto o más importantes que el síndrome de abstinencia propio de las BZD.

Antidepresivos tricíclicos[editar]

Los antidepresivos tricíclicos, entre ellos imipramina, clomipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina y trazodona, también tienen efectos ansiolíticos, sin embargo sus efectos secundarios (boca seca, sedación, constipación, hipotensión ortostática, y ganancia de peso) son a menudo más severos que los ISRS, por lo que no se considera un tratamiento de primera elección.

Otros antidepresivos[editar]

Opipramol[editar]

Opipramol es un antidepresivo y ansiolítico utilizado en Alemania y otros países europeos.[53] [54] A pesar de que pertenece a la familia de fármacos antidepresivos tricíclicos (ATC), el mecanismo de acción del opipramol difiere de estos.[54] La mayoría de los ATCs actúan como inhibidores selectivos de la recaptación, pero el opipramol no. En su lugar actúa como un agonista del receptor sigma, entre otras propiedades.[54] Es un derivado de iminoestilbeno, perteneciente al grupo de las dibenzazepinas.

El opipramol se utiliza normalmente en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) y trastornos somatomorfos.[55] [53] Su ansiolisis se hace prominente después de solo una a dos semanas de la administración crónica. Al principio del tratamiento, opipramol es bastante sedante en su naturaleza debido a sus propiedades antihistamínicas, pero este efecto se vuelve menos prominente con el tiempo.

Tianeptina[editar]

Tianeptina es un medicamento antidepresivo que se usa principalmente en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. Químicamente es un antidepresivo tricíclico (TCA), pero sus propiedades farmacológicas son diferentes. Muestra efecto ansiolítico, siendo eficaz en trastornos depresivos asociadas a ansiedad,[56] [57] y se muestra útil en el tratamiento del espectro de los trastornos de ansiedad, incluyendo el trastorno de pánico[58] con una relativa carencia de sedación como efecto adverso. Estudios recientes indican que posee actividad anticonvulsiva y analgésica.[59]

Agomelatina[editar]

Agomelatina es un antidepresivo melatoninérgico que ha mostrado efecto ansiolítico en roedores.[60] Es significativamente más eficaz que el placebo en el tratamiento del TAG.[61] Hay también evidencia tentativa que sugiere su eficacia como monoterapia en el TOC,[62] [63] [64] [65] así como en el trastorno de ansiedad social.[66]

Vortioxetina[editar]

Vortioxetina es un antidepresivo atípico, que actúa como modulador y estimulador serotoninérgico. Al igual que otros antidepresivos muestra también efectos ansiolíticos.[67] La vortioxetina ha sido investigada como tratamiento para el trastorno de ansiedad generalizada pero no demostró efecto superior al placebo.[68]

Neurolépticos[editar]

Los neurolépticos a dosis bajas tienen propiedades ansiolíticas. Hay un interés creciente en el uso de los nuevos antipsicóticos atípicos en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. Estudios realizados con risperidona, olanzapina, quetiapina, aripripazol en conjunción con fármacos ISRS en patologías con un trasfondo ansioso tales como TAG, TOC y trastorno de pánico, muestran una mejoría en los síntomas. Sim embargo actualmente la FDA no ha aprobado el uso de estos fármacos en el tratamiento del TAG. Dados sus importantes efectos secundarios, incluida la discinesia tardía, debe restringirse su uso a los individuos que no responden a otra medicación, a los pacientes cuya ansiedad forma parte de un cuadro esquizofrénico y a ancianos que padecen primariamente de agitación.

Simpaticolíticos[editar]

Betabloqueantes[editar]

Los bloqueadores beta-adrenérgicos, como el propranolol, bloquean los receptores postsinápticos B-adrenérgicos evitando el exceso de neurotransmisión noradrenérgica por lo que son útiles para controlar las manifestaciones somáticas de carácter adrenérgico (autonómico),[13] como taquicardia, palpitación, sudoración, temblor, etc. propia de la ansiedad. Su acción se limita a suprimir las manifestaciones somáticas sin interferir en los mecanismos cerebrales de la ansiedad; de hecho, los resultados son más evidentes para el médico que para el propio enfermo.[8] Se pueden utilizar solos o en combinación con BZD.[13]

Aunque los betabloqueantes tienen efectos ansiolíticos a nivel somático, no se utilizan habitualmente como ansiolíticos ni están aprobados para este uso.[69] [70]

El propranolol fue el primer beta bloqueante efectivo producido. Es un betabloqueante no selectivo, lo que significa que bloquea la acción de la epinefrina tanto en los receptores adrenérgicos β1 como en los receptores adrenérgicos β2. Puede utilizarse para atenuar manifestaciones físicas de la ansiedad tales como los temblores o el miedo escénico o incluso para ayudar a dormir

Alfabloqueantes[editar]

Los alfabloqueantes se pueden utilizar para tratar la ansiedad y el pánico, como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico o trastorno de estrés postraumático. Los agonistas de los receptores adrenérgicos alfa-2, como la clonidina y guanfacina, actúan en los autorreceptores noradrenérgicos para inhibir la activación de las células en el locus ceruleus, reduciendo efectivamente la liberación de norepinefrina cerebral.[71]

La clonidina se puede usar para aliviar los síntomas de abstinencia asociados con el uso a largo plazo de narcóticos, alcohol, benzodiazepina y la nicotina. La clonidina también tiene varios usos fuera de indicación, y pueden ser recetados para el tratamiento de trastornos psiquiátricos, como el estrés, trastornos del sueño, y la hiperactivación causada por el trastorno de estrés postraumático, trastorno límite de la personalidad y otros trastornos de ansiedad.[72] [73] [74] [75] [76] [77] [78] [79]

La guanfacina puede ser utilizada en el tratamiento de la ansiedad, como el trastorno de ansiedad generalizada y los síntomas del trastorno de estrés post-traumático. La guanfacina y otros agonistas del receptor α2A tienen acción ansiolítica,[80] reducen la excitación simpática en las respuestas emocionales de la amígdala, y fortalece la regulación cortical prefrontal de la emoción, acción y pensamiento. Debido a su vida media prolongada, también mejora el sueño interrumpido por pesadillas en pacientes con TEPT.[81] Todas estas acciones probablemente contribuyen al alivio de la hiperexcitación, re-experimentación de la memoria, y la impulsividad asociada con trastorno de estrés postraumático.[82] Sin embargo, un estudio reciente no mostró ningún beneficio para los pacientes que sufren de trastorno de estrés postraumático.[83]

Agonistas parciales de los receptores 5-HT1A[editar]

Las azapironas o azaspirodecanodionas representan un nuevo grupo de fármacos ansiolíticos agonistas del receptor 5-HT1A cuyo principal representante es la buspirona, junto con la gepirona, ipsapirona,[8] tandaspirona y flesinoxano.[84]

Las azapironas aprobadas actualmente para su uso clínico son la buspirona y la tandospirona. Su perfil farmacológico es distinto al de las BZD, pues su mecanismo de acción no está vinculado al receptor GABA y carecen de acción hipnótica, anticonvulsivante y miorrelajante. No alteran la memoria, no provocan trastornos cognitivos o psicomotores y no interactúan con el alcohol ni otros depresores del SNC.

Las azapironas parecen ser superiores al placebo en los estudios a corto plazo, de cuatro a nueve semanas, pero es posible que no sean superiores a las BZD. Las azapironas pueden ser útiles en el tratamiento de TAG, en particular para los pacientes que no han tomado BZD con anterioridad. No obstante es posible que las azapironas no sean superiores a las BZD y parecen no ser tan aceptables como las BZD. Los efectos secundarios son leves y no graves.[85]

La buspirona esta aprobada para el tratamiento del TAG. Es un agonista parcial del receptor 5 HT1A. Los efectos completos no aparece hasta semanas después de iniciar la terapia. Este tiempo de retraso en la respuesta y la necesidad de dosificación progresiva le convierten en una opción menos atractiva respecto a los ansiolíticos de acción inmediata, para el tratamiento del TAG.[43] No interactúa con otros fármacos (barbitúricos, alcohol), no produce sedación, ni abstinencia[13] y su efecto ansiolítico es tan eficaz como el diazepam.[86]

La buspirona y flesinoxano muestran eficacia en el alivio de la ansiedad[87] y de la depresión,[88] y la buspirona y tandospirona están aprobados para esas indicaciones en diversas partes del mundo.

Agonistas parciales del receptor GABA-benzodiacepínico[editar]

El funcionamiento del sistema gabérgico relacionado con la ansiedad ha sido investigado para lograr nuevos fármacos ansiolíticos diferentes a las BZD.[89] En este sentido están siendo investigados nuevos agentes como la pagoclona, suriclona, suproclona y pazinaclona, pertenecientes a la familia química de las ciclopirrolonas, agonistas parciales del receptor GABA.

La pagoclona es un ansiolítico que se ha ensayado en humanos en el trastorno de pánico y TAG, sin presentan los efectos adversos amnésicos o sedantes de las BZD,[89] pero no se ha comercializado para este fin. Su comercialización se dificulta por las dudas sobre su potencial de abuso y la seguridad del fármaco en su consumo a largo plazo.[90] La pagoclona está siendo investigada para mejorar la fluidez verbal en la tartamudez.[91]

Suriclona, es otro nuevo fármaco sedativo y ansiolítico[92] [93] de la familia de las ciclopirrolonas aún en fase de investigación cuyo mecanismo de acción se basa en modular los receptores GABAA, siendo más subtipo-selectiva que las BZD.[94] Suproclona, es estructuralmente semejante a la suriclona y con parecido mecanismo farmacológico.

Pazinaclona tiene efecto ansiolítico, relativamente selectivo, y sedativo que aparece cuando se administra en altas dosis,[95] pero muestra menor efecto amnésico que las BZD.[96] Es un agonista parcial del receptor GABAA, siendo más subtipo-selectivo que la mayoría de BZD.[97]

Inhibidores selectivos de la recaptación de GABA[editar]

Es representativo la tiagabina, inhibidor del transportador GAT-1 del GABA, que ha demostrado ansiolisis en personas con trastornos de ansiedad resistente al tratamiento convencional y pacientes con trastorno de estrés postraumático (TEPT).[89]

Antiepilépticos[editar]

Pregabalina[editar]

El antiepiléptico pregabalina muestra efectos terapéuticos tan eficaces como el lorazepam, alprazolam y venlafaxina, después de la primera semana de uso, y sus efectos son más consistentes para tratar los síntomas psíquicos y somáticos. El tratamiento a largo plazo muestra efectividad continuada sin desarrollo de tolerancia, y a diferencia de las BZD, no alteran la arquitectura del sueño y produce menos deterioro cognitivo y psicomotor. Tiene poco potencial de abuso y dependencia y puede ser preferidas a las BZD por esta razón.[98] [99]

Gabapentina[editar]

La gabapentina es un fármaco antiepiléptico con acción gabaérgica que muestra efecto ansiolítico en fobia social, trastorno de pánico, TOC y pacientes con ansiedad comórbida.[89]

Neuroesteroides[editar]

La pregnenolona es un neuroesteroide involucrado en la esteroidogénesis. El sulfato de pregnenolona es antagonista del receptor GABAB que incrementa además la neurogénesis en el hipocampo y muestra actividad neuroprotectora. En el aspecto clínico la pregnanolona se comporta como ansiolítico a dosis bajas (siendo ansiogénica a dosis altas).[89]

La allopregnanolona (ALLO), otro neuroesteroide endógeno pregnano inhibitorio que se sintetiza a partir de progesterona,[100] es un potente modulador alostérico positivo del receptor GABAA, por lo que tiene efectos similares a los fármacos que actúan en este receptor como las BZD, incluyendo efecto ansiolítico, sedante y anticonvulsivo.[100] La ALLO y la tetrahidroxidesoxicorticosterona muestran significativa actividad ansiolítica.[89]

Miscelánea[editar]

Ácido hopanténico[editar]

El ácido hopantenico es un fármaco nootrópico que actúa en el sistema nervioso central. Es es un homólogo de ácido pantoténico, y estructuralmente es la amida del ácido D-pantoato y γ-aminobutírico (GABA). Formulado como sal de calcio, se utiliza en la Federación de Rusia comercializada como Pantogam para una variedad de trastornos neurológicos, psicológicos y psiquiátricos.[101] Las tiendas de suplementos y fármacos en línea que lo comercializan aseguran que reduce la ansiedad, elevar el humor y combina un efecto estimulante leve con relajación. El mecanismo de acción es un efecto directo en el complejo de canal del receptor GABA-B.

Benzoctamina[editar]

La benzoactamina es un derivado del dibenzo-biciclo-octadieno que posee propiedades ansiolíticas y sedativas. Clínicamente se utiliza en el tratamiento de pacientes ambulatorios ansiosos para controlar la agresión, enuresis, fobias y desajustes menores sociales en niños. Siendo un ansiolítico relativamente nuevo, su popularidad se ha incrementado como resultado de ser capaz de tener efectos ansiolíticos y sedativos comparables a otros fármacos ansiolíticos sin el riesgo de depresión respiratoria. Sus efectos farmacológicos son comparables al diazepam,[102] [103] pero a diferencia de este posee efectos antagónicos en la epinefrina, norepinefrina, y parece reducir la rotación de serotonina. Los estudios apuntan a que la reducción de serotonina, epinefrina y norepinefrina, son una causa parcial de sus efectos farmacólogicos y fisiológicos.[104]

Bromantan[editar]

Bromantan es un estimulante con propiedades ansiolíticas desarrollado en Rusia a finales de la década de los 80 que actúa principalmente inhibiendo la recaptación de dopamina y serotonina en el cerebro, aunque también tiene efecto colinérgico a altas dosis. Los resultados de los estudios sugieren que la combinacion del efecto psicoestimulante y ansiolítico es efectiva para tratar manifestaciones asténicas.

Cannabidiol[editar]

Cannabidiol (CBD) es una cannabinoide presente en la cannabis sativa, cannabis indica y cantidades marginales en la cannabis ruderalis. Esta disponible en los Estados Unidos en los estados en la que se ha legalizado para su uso médico. No se ha establecido letal dosis (LD50). En cepas salvajs se produce en grandes cantidades junto al canaabinoides psicoactivo tetahidrocanabinol. Cepas especiales de cannabis se cultivan para producir grandes cantidades de cannabidiol con la síntesis significativamente reducida de THC. Existen formulaciones específicas en el mercado de USA para tratar la ansiedad con un proporcion 18:1 de CDB respecto a THC

Cicloserina[editar]

La cicloserina es un aminoácido de estructura inusual producido por algunas bacterias, con actividad antibiótica en la micobacteria de la tuberculosis. Desde que se descubrió que la cicloserina es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica y penetrar en el sistema nervioso central, numerosos estudios se han llevado a cabo para ensayar la eficacia como ansiolítico[105] en trastornos psiquiátricos, como trastornos de ansiedad, estrés postraumático, TOC, trastorno de pánico,[106] [107] y trastorno de fobia social.[108]

La D-cicloserina, usada en conjunción con terapias cognitivo-conductuales, promueve la extinción de una gran variedad de trastornos de ansiedad y estrés.[106] [107] Estos trastornos y fobias son el resultado de la perpetuación de memorias patológicas de tipo fóbico.[106] [107]

Emoxipina[editar]

Emoxipina es un antioxidante que también posee efecto ansiolítico. Químicamente su estructura se asemeja a la piridoxina, una forma química de la vitamina B6.

Etifoxina[editar]

Etifoxina es un agente ansiolítico y anticonvulsivo[109] utilizado en los trastornos de ansiedad, con efecto similar a las BZD, pero estructuralmente distinta y sin unión a los receptores benzodiacepínicos. Etifoxina potencia la función del receptor GABAA mediante una modulación alostérica positiva y un mecanismo indirecto que implica la activación de los receptores periféricos similares a los benzodiacepínicos (PBRs).[110] Comparado a lorazepam es más eficaz y tiene pocos efectos secundarios.[111] Sin embargo su consumo se ha asociado a hepatitis.[112]

Fabomotizol[editar]

Fabomotizol (comercilizado como Afobazole) es un fármaco ansiolítico comercializado en Rusia a principios de la década de 2000. Su mecanismo de acción está poco definido, aunque se estima que puede tener actividad GABAérgica, promotora de la liberación de NGF y BDNF, antagonismo del receptor MT1 y MT3, y agonismo sigma.[113] [114] [115] [116] [117] Los ensayos clínicos muestran que es bien tolerado y tiene una eficacia razonable en el tratamiento de trastornos de ansiedad.[118]

Fenaglicodol[editar]

El fenaglicodol es un tranquilizante menor y sedante con propiedades ansiolíticas y anticonvulsivas.[119] [120] Estructural y farmacológicamente está relacionado con el meprobamato, aunque no es un carbamato.[121] [122]

Fenibut[editar]

El fenibut es el ácido β-fenil-γ-aminobutírico, un agente psicoactivo gabaérgico, análogo del neurotransmisor natural GABA (ácido gamma-aminobutírico), al igual que el principio activo de la pregabalina.

Mebicar[editar]

Mebicar o mebicarum, comercializado en Rusia como Adaptol, es un psicotrópico, con actividad principal ansiolítica,[123] [124] [125] [126] [127] producido en Latvia y usado en el Este de Europa[128] que produce un efecto en la estructura que regula la actividad límbico-reticular, particularmente en la zona del hipotálamo asociada a las emociones, así también como en los cuatro sistemas mediados por neurotransmisores (actividad GABAérgica, colinérgica, serotoninérgica y adrenérgica). Mebicar disminuye los niveles de noradrenalina, incrementa el nivel de serotonina, sin efectos en el sistema dopaminérgico y sin mostrar actividad colinótica.[123]

Mentil isovalerato[editar]

El mentil isovalerato es un aditivo alimentario saborizante[129] que se comercializa como fármaco sedante-ansiolítico en Rusia bajo el nombre Validol. Administrado por vía sublingual produce efecto sedativo suave, con acción dilatadora vascular y refleja moderada al estimular los receptores nerviosos sensoriales de la mucosa oral seguido de la liberación de endorfinas. Validol es prescrito en Rusia para tratar y aliviar los trastornos de ansiedad.[130] [131] [132] También se utiliza para aliviar la ansiedad y la irratibilidad asociada al síndrome de abstinencia a la nicotina.[129]

Racetamos[editar]

Algunos fármacos nootrópicos de la familia de los racetamos como el aniracetam muestra efectos ansiolíticos.[133]

Selank[editar]

Selank es un péptido ansiolítico desarrollado por el Instituto de Genética Molecular de la academia de ciencias rusa. Es un análogo del péptido humano tuftsina, al que imita se efecto. Ha mostrado modular la expresión de la interleucina-6 (IL-6) y afectar el balance de las células citoquinas T helper. Hay evidencia de que también puede modular la expresion del BDNF en roedores.

Tenoten[editar]

Tenoten es una fórmula farmacéutica que contiene dosis ultrabajas de anticuerpos de proteínas S-100, comercializada en Rusia con propiedad ansiolíticas, antiestrés y adaptogénica.[134] Tambiénn es prescrita como fármaco neuroprotector, antiamnésico, antihipóxico, antiasténico y antidepresivo. El mecanismo de acción es probablemente relacionado a la modificación de la actividad funcional de las proteínas endógenas S-100 y sus ligandos. Esto conduce a realizar un efecto GABA-agonista y a recuperar la neurotransmision GABAérgica. Clínicamente facilita el sueño, reduce las manifestaciones de ansiedad, mejora la memoria y alivia la astenia.[135]

Fitoterapia[editar]

Numerosas plantas y compuestos derivados de las mismas tienen propiedades ansiolíticas y pueden ser empleados como terapia farmacológica en los trastornos de ansiedad.

La evidencia científica actual sustenta el uso crónico (es decir, superior a un día) de las siguientes hierbas en el tratamiento de una amplia gama de trastornos de ansiedad en los ensayos clínicos humanos: Piper methysticum, Matricaria recutita, Ginkgo biloba, Scutellaria lateriflora, Silybum marianum, Passiflora incarnata, Withania somniferum, Galphimia glauca, Centella asiatica, Rhodiola rosea, Echinacea spp., Melissa officinalis y Echium amoenum. En cambio, la evidencia actual no soporta el uso de Hypericum perforatum y Valeriana spp. para cualquiera de los trastornos de ansiedad. Actividad ansiolítica aguda se ha encontrado en Centella asiática, Salvia spp., Melissa officinalis, Passiflora incarnata y Citrus aurantium. Bacopa monnieri ha mostrado efectos ansiolíticos en personas con deterioro cognitivo.[136]

Es objeto de discusión científica la aplicación terapéutica del tratamiento a base de plantas psicotrópicas para los trastornos de ansiedad, específicamente Psychotria viridis, Banisteriopsis caarti (ayahuasca), Psilocybe spp. y el cannabidiol enriquecido (bajo tetrahidrocannabinol (Δ (9) THC)) Cannabis spp.[136]

A continuación se detallan las hierbas que han mostrado algún tipo de efecto ansiolítico.[136]

Fármacos y sustancias sin prescripción médica[editar]

Picamilon es una profármaco que combina niacina con GABA que cruza la barrera hematoencefalica y se hidroliza a GABA y niacina. Se teoriza que el GABA que se libera en el proceso metabólico activa los receptores GABA, con potencial respuesta ansiolítica.[184] [185]

Clorfeniramina y difenhidramina tienen efectos hipnóticos y sedativos con propiedades ansiolíticas medias en su uso fuera de indicación. Estos fármacos están aprobados para tratar alergia, rinitis y urticaria.

La melatonina tiene también efecto ansiolítico, comúnmente mediado por el sistema benzodiacepínico/GABAérgico. Ha sido utilizada experimentalmente como un medicamento preoperatorio para anestesia general en cirugía.

El inositol en algunos ensayos clínicos ha mostrado ser superior a fluvoxamina disminuyendo los episodios de ataque de pánico y con menos efectos secundarios.

El magnesio muestra actividad antidepresiva y ansiolítica.[186] [156]

Garum armoricum es un extracto autolisado de proteína natural extraído de las vísceras del pez escolano azul (Molva dypterygia), que se encuentra en la la costa de la Península Armonican de Francia. Es rico en pequeños péptidos similares a los hipofisiotrópicos hipotalámicos y algunos neurotransmisores. Estos péptidos actúan o bien como precursores hormonales, o mímicos de las encefalinas, endorfinas y ácido γ-aminobutírico, teniendo efecto similar a los ansiolíticos. Los estudios realizados han mostrado una reduccion significativa de la puntuación en la escala de ansiedad después de la administración oral. Ademas posee propiedades antiasténicas y cognitivo-promotor.[187]

Consideraciones al uso de ansiolíticos[editar]

El uso de ansiolíticos e hipnóticos es problemático. Las diferentes BZD parecen ser igualmente eficaces para aliviar los síntomas de ansiedad; la selección depende de las características farmacocinéticas y farmacodinámicas del fármaco. Las causas tratables de insomnio deberían ser estudiadas y corregidas antes de utilizar los hipnóticos. En general podemos decir que las BZD de acción corta o intermediacomo el alprazolam, lorazepam, oxazepam, temazepam, son preferibles para inducir sedación o sueño. Se deberían evitar las BZD de acción larga ya que el riesgo de acumulación y toxicidad está incrementado, facilitando, pues, la aparición de somnolencia, empeoramiento de la memoria y del equilibrio con riesgo de caídas y fracturas. El tratamiento de la ansiedad y del insomnio debe ser limitado en el tiempo si es posible, ya que se puede producir tolerancia y dependencia; además, la retirada del fármaco puede hacer que vuelva a aparecer el insomnio y la ansiedad. La buspirona es igualmente eficaz que las BZD en el tratamiento de la ansiedad general; los pacientes mayores toleran dosis hasta de 30 mg/d. Como el comienzo de las acciones ansiolíticas es lento (hasta 2 o 3 sem) puede suponer una desventaja en el tratamiento de casos urgentes.

Véase también[editar]

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