Melatonina

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Melatonina
Melatonin2.svg
Melatonin molecule ball.png
Nombre (IUPAC) sistemático
N-[2-(5-methoxy-1H-indol-3-yl)ethyl]
ethanamide
Identificadores
Número CAS 73-31-4
Código ATC N05CH01
PubChem 896
DrugBank APRD00742
ChemSpider 872
UNII JL5DK93RCL
KEGG D08170
ChEBI 16796
Datos químicos
Fórmula C13H16N2O2 
Peso mol. 232,28 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad 30-50%
Metabolismo Hepático vía 6-hidroxilación mediada por CYP1A2
Vida media 35-50 minutos
Excreción Orina
Datos clínicos
Estado legal S4 (AU) OTC (EUA)
Vías de adm. Oral
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La melatonina o N-acetil-5-metoxitriptamina es una hormona encontrada en animales, plantas, hongos y bacterias, así como en algunas algas; en concentraciones que varían de acuerdo al ciclo diurno/nocturno. La melatonina es sintetizada a partir del aminoacido esencial triptófano. Se produce, principalmente, en la glándula pineal, y participa en una gran variedad de procesos celulares, neuroendocrinos y neurofisiológicos, como controlar el ciclo diario del sueño.

Una de las características más sobresaliente respecto a la biosíntesis pineal de melatonina es su variabilidad a lo largo del ciclo de 24 horas, y su respuesta precisa a cambios en la iluminación ambiental. Por ello, la melatonina se considera una neurohormona producida por los pinealocitos en la glándula pineal (localizada en el diencéfalo), la cual produce la hormona bajo la influencia del núcleo supraquiasmático del hipotálamo, que recibe información de la retina acerca de los patrones diarios de luz y oscuridad.

La glándula pineal de los humanos tiene un peso cercano a los 150 miligramos y ocupa la depresión entre el colículo superior y la parte posterior del cuerpo calloso. A pesar de la existencia de conexiones entre la glándula pineal y el cerebro, aquella se encuentra fuera de la barrera hematoencefálica; y está inervada principalmente por los nervios simpáticos que proceden de los ganglios cervicales superiores.

En 1917 se observó in vitro que extractos de glándula pineal producían un aclaramiento en la piel de sapo. A finales de los 50, Lerner y colaboradores aislaron la hormona pineal a partir de pinealocitos bovinos y describieron su estructura química: 5-metoxi-N-acetiltriptamina (melatonina). Si bien durante mucho tiempo se consideró que la melatonina era de origen exclusivamente cerebral, se ha demostrado la biosíntesis del metoxindol en otros tejidos como la retina, la glándula harderiana, el hígado, el intestino, los riñones, las glandulas suprarrenales, el timo, la glándula tiroides, las células inmunes, el páncreas, los ovarios, el cuerpo carotídeo, la placenta y el endometrio.

En el Homo sapiens se produce una síntesis constante de melatonina que disminuye abruptamente hacia los 30 años de edad, a partir de la adolescencia suelen producirse calcificaciones en la glándula que reciben el nombre de corpora arenacea.[1] Se ha observado que la melatonina tiene, entre otras funciones, regular el reloj biológico y disminuir la oxidación. Los déficits de melatonina pueden ir acompañados de insomnio y depresión y podrían provocar una paulatina aceleración del envejecimiento.

Existen alimentos que poseen precursores de la melatonina. Entre éstos los más comunes son: la avena, las cerezas, el maíz, el vino tinto, los tomates, las patatas, las nueces, las ciruelas[2] y el arroz.

La melatonina se vende en farmacias y parafarmacias con diferentes presentaciones y se emplea como alternativa a plantas medicinales o fármacos de prescripción para combatir el insomnio, debe emplearse con precaución pues no está exenta de efecto secundarios, no se tiene experiencia sobre efectos a largo plazo y el tratamiento del insomnio debe individualizarse a las condiciones de cada paciente.[3]

Regulación de liberación de la melatonina[editar]

Se ha comprobado que la liberación de melatonina es un proceso de fototransducción que se estimula en oscuridad: el ojo envía señales nerviosas a través del tracto retinohipotalámico, hace escala por el núcleo supraquiasmático, sale por la médula al ganglio cervical superior, y de allí a la glándula pineal (donde finalmente se produce melatonina). Por tanto, la glándula pineal es un transductor neuroendocrino.

En peces, anfibios y algunos reptiles los pinealocitos son sólo células fotorreceptores que responden a la luz a través de su polo receptor y regula la liberación de melatonina a través de un marcapasos intrapineal. En aves, son fotorreceptores intermedios, ya que la melatonina se regula sobre todo por el núcleo supraquiasmático del hipotálamo. En mamíferos, los pinealocitos son células secretoras y la síntesis de melatonina está regulada por la luz a través del núcleo supraquiasmático (el marcapasos endógeno de los mamíferos). La forma cónica de estas células desaparece en los mamíferos.

Factores que modulan la secreción de melatonina[editar]

Se pueden dividir en dos grupos bien diferenciados:

Hay tres patrones de secreción de melatonina. El tipo 1 es el que posee el hámster sirio (un pico brusco); el tipo 2 es propia de la rata albina y el humano (un aumento gradual hasta alcanzar el pico de secreción); el tipo 3 es el de la oveja (un aumento gradual, se alcanza el máximo y se mantiene un tiempo hasta que vuelve a disminuir). La melatonina permite la transducción del mensaje fotoperiódico, informando de si se está de día o de noche, o la estación del año.

Metabolismo[editar]

La serotonina (5'-hidroxitriptamina) alcanza su máxima concentración en la glándula pineal. Los mayores picos se originan en la oscuridad y los menores en las horas de luz. Sucede porque el paso limitante de la síntesis de melatonina es la enzima NAT (N-acetil transferasa). Esta enzima tiene menores niveles de actividad por el día y mayores por la noche, y es la encargada de pasar la serotonina a N-acetil serotonina. La HOMT (hidroxil-indol metil transferasa) acaba el ciclo con la síntesis de melatonina. Una vez que se estimula, el pinealocito segrega melatonina a la sangre, unida a albúmina (65% de las ocasiones) o libre (35%). La vida media de la serotonina es de 10-15 minutos. Se metaboliza por la sangre, hígado o cerebro, entre las 23:00 y las 7:00 del día siguiente de la producción. En el hígado la 6-OH-melatonina pasa a sulfato y glucuronato y va a la orina. En el cerebro pasa a compuestos derivados de la quinoneimina. Las señales hormonales acompañan a las señales nerviosas que llegan a las terminaciones nerviosas del ganglio cervical superior.

Distribución[editar]

La melatonina producida en la glándula pineal actúa como una hormona endocrina, ya que es liberada al torrente circulatorio, mientras que la producida en la retina y en el tracto gastrointestinal actúa como una hormona paracrina.

Los lugares de acción de la melatonina son neurales (hipocampo, hipófisis, hipotálamo, retina, glándula pineal y otros) y no neurales (gónadas, intestino, vasos sanguíneos, células inmunes, y otros).

Función[editar]

Los receptores de la melatonina, son específicos, saturables y reversibles, y los lugares de acción neurales afectan a los ritmos circadianos. Los no neurales afectan a la función reproductora y los periféricos tienen diversas funciones.

Se vio que los tumores pineales llevaban a una pubertad tardía. La glándula pineal inhibe las gónadas. La administración, por tanto, depende de la especie, de la pauta de administración y el momento del tratamiento. La mayoría de los animales tienen ciclos de fertilidad e infertilidad. Hay reproductores de días largos y de días cortos. Los primeros se activan por el aumento de la duración del fotoperiodo, y los segundos por la disminución. La pinealectomía bloquea los efectos de la luz sobre la función gonadal. La administración de melatonina reproduce el fenómeno en los animales pinealectomizados. Los reproductores de días cortos tienen su actividad máxima en invierno. Luego la melatonina no es ni progonadal ni antigonadal, sino es una señal cronológica circulante e informa al organismo del momento en que se encuentra (información de calendario); es una interacción neuroendocrino-reproductor. Estudios recientes han concluido que la administración de melatonina en mujeres premenopáusicas produce una mejora significativa en el funcionamiento tiroidal y los niveles de gonadotropinas, así como una restauración de la fertilidad y la menstruación, y previene la depresión asociada con la menopausia.[4]

Los receptores de melatonina parecen ser importantes en los mecanismos de aprendizaje y memoria de ratones, y la melatonina puede alterar los procesos electrofisiológicos asociados con la memoria, como la potenciación a largo plazo (LTP). Puesto que el TDAH se suele tratar con metilfenidato (MFD) (el cual causa insomnio en el 54% de los pacientes), la melatonina se administra para reducir este efecto secundario. Muchos estudios clínicos indican que la suplementación con melatonina es un tratamiento efectivo contra las migrañas y las cefaleas. La melatonina también ha demostrado ser efectiva contra un tipo de depresión, el Desorden Afectivo Estacional (SAD).

La melatonina influye sobre el sistema inmunológico, sida, cáncer,[5] envejecimiento, enfermedades cardiovasculares, cambios de ritmo diarios, sueño, afecciones psiquiátricas. Los cambios de ritmos están asociados al "jet lag" (pasajeros de viajes transoceánicos), trabajadores de turno de noche y síndrome de retraso de la hora de sueño. La melatonina se usa para combatir estos desórdenes del sueño. Se ha comprobado que la melatonina reduce el daño en tejidos debido a isquemia tanto en cerebro como en corazón; sin embargo, no ha sido probado en humanos.

Aunque se sabe que la melatonina actúa sobre el sistema inmune, los detalles permanecen confusos. La melatonina tiene receptores en los linfocitos T colaboradores (membrana, citoplasma y núcleo), y producen interleuquina 4, que a su vez provoca la producción de inmunoglobulina A en las células B. También estimula a los fagocitos y T citotóxicos. A concentraciones farmacológicas inhibe la formación de radicales libres en fagocitos.

La disminución de la secreción de melatonina acelera los procesos de envejecimiento. El timo y la glándula pineal empiezan a envejecer a partir de la pubertad. La melatonina atenúa el daño celular por radicales libres[6] , estimula el sistema inmune, protege el sistema cardiovascular, estabiliza los ritmos biológicos del cuerpo y estimula la producción de la hormona de crecimiento (GH). Un experimento comprobó que la melatonina aumentaba en un 20% la vida de los ratones (aunque podría ser debido a factores asociados).

Reloj biológico[editar]

En humanos, la melatonina es producida por la glándula pineal, la cual está localizada en el centro del cerebro, en la superficie dorsal del diencéfalo. La melatonina forma parte del sistema de señales que regulan el ciclo circadiano, pero, es el SCN (Núcleo Supraquiasmático) quien controla el ciclo circadiano en la mayoría de sus componentes de los sistemas paracrino y endocrino, más que la melatonina en sí.

Normalmente, la producción de melatonina por la glándula pineal es inhibida por la luz y estimulada por la oscuridad. Por esta razón la melatonina ha sido llamada "la hormona de la oscuridad". La secreción de melatonina alcanza su pico en la mitad de la noche, y gradualmente cae durante la segunda mitad de la noche.

La melatonina exógena reajusta la mayoría de ritmos en vertebrados e invertebrados. Incluso, afecta a plantas y organismos unicelulares. La melatonina induce actividad en animales nocturnos y lleva al sueño en los diurnos.

Muchos consumidores de melatonina han experimentado un mayor realismo y frecuencia en sus sueños, y mejora la calidad del mismo.

Uso médico[editar]

La melatonina únicamente ha sido aprobada como medicamento para el tratamiento a corto plazo del insomnio primario en pacientes mayores de 55 años. Un estudio de 2004 encontró que la melatonina aumentó significativamente el tiempo total de sueño en las personas que sufren de la privación del sueño.[7]

Para muchos tipos de trastornos del sueño, la melatonina no es eficaz. Un análisis de 2006 encontró que, a pesar de que es seguro para el uso a corto plazo (de tres meses o menos), "no hay evidencia de que la melatonina sea efectiva en el tratamiento de trastornos secundarios del sueño o los trastornos del sueño que acompañan a la restricción del sueño, como el desorden de sueño por turno de trabajo."[8]

En un estudio de 2005, los investigadores concluyeron que, si bien "hay una cierta evidencia que sugiere que la melatonina es efectiva en el tratamiento del síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR), hay pruebas que sugieren que la melatonina no es eficaz en el tratamiento de la mayoría de los trastornos del sueño primarios a corto plazo (4 semanas o menos)."[9]

Trastornos del ritmo circadiano[editar]

Melatonina exógena tomada al anochecer es, junto con fototerapia, uno de los tratamientos que se ha empleado para el síndrome de la fase del sueño retrasada (SFSR) y el trastorno por ciclo vigilia-sueño diferente de 24 horas (non-24-hour sleep–wake disorder), en estos trastornos del sueño los ritmos circadianos del sujeto no están sincronizados con el ciclo ambiental. Por otra parte la melatonina parece tener algún uso contra otros trastornos del sueño relacionados con alteración del ritmo circadiano, así como el jet lag y los problemas de las personas que trabajan en turnos nocturnos. La melatonina reduce la latencia del inicio del sueño en mayor medida en las personas con síndrome de la fase de sueño retrasada que en las personas con otros tipos de insomnio.[7] [10] [11]

Estudios de investigación[editar]

La melatonina ha sido estudiada como un tratamiento potencial al reflujo gastroesofágico,[12] enfermedad de Alzheimer, cáncer,[13] trastornos de la inmunidad, enfermedades cardiovasculares,[14] depresión,[15] trastorno afectivo estacional, trastornos del sueño del ritmo circadiano (circadian rhythm sleep disorder en inglés),[16] disfunción sexual,[17] e insomnia en los ancianos.[17] [18] [19] [20] Liberando de manera prologada la melatonina ha mostrado buenos resultados en el tratamiento del insomnio en los adultos mayores.[21] Puede mejorar la desalineación circadiana y el trastorno afectivo estacional.[22] [23] Investigaciones básicas indican que la melatonina puede jugar un papel en la modulación de los efectos de las drogas de abuso tales como cocaína.[24] [25] Melatonina también puede funcionar como antioxidante.[26]

Enfermedades neurodegenerativas[editar]

La melatonina se considera teóricamente un farmaco que podría en un futuro tener algún papel terapéutico en las enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la enfermedad de Alzheimer, la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica. Sin embargo apenas existen trabajos que aporten evidencias sobre la utilidad de su uso, por lo que no se recomiendan como terapéutica para ninguno de estas enfermedades cerebrales. El número de ensayos clínicos que se han realizado con esta finalidad es muy reducido y de baja calidad metodologica por lo que no es posible obtener conclusiones que justifiquen su empleo para estas patologías.[27]

Los receptores de melatonina parecen ser importantes en los mecanismos de aprendizaje y memoria en ratones,[28] y la melatonina puede alterar procesos electrofisológicos asociados con la memoria, tales como potenciaciones a largo plazo. [29] La melatonina también inhibe la agregación de la proteína beta-amiloide en microagregados neurotóxicos que, al parecer, son la base de la neurotoxicidad de esta proteína, causando la muerte de las neuronas y formación de ovillos neurofibrilares, el otro punto de referencia neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer.[30] [31]

Delirio[editar]

En varios ensayos clínicos se ha estudiado la mejoría del delirio en pacientes ancianos tratados con melatonina. Aunque en algunos de ellos se han obtenido resultados positivos, es precipitado afirmar que la melatonina puede utilizarse para tratar a personas con delirio, seria necesario para ello realizar estudios más amplios y con mayor número de pacientes. Por este motivo no existe indicación para que las personas con delirio tomen melatonina con la finalidad de intentar aliviar este síntoma.[32] [33]

Estimulantes[editar]

La investigación muestra que después de la melatonina se administra a pacientes con TDAH con metilfenidato, el tiempo necesario para quedarse dormido se reduce significativamente. Además, los efectos de la melatonina después de tres meses no mostraron ningún cambio de sus efectos después de una semana de uso.[34]

Cefalea[editar]

Varios estudios clínicos indican que el tratamiento preventivo con melatonina podría tener alguna eficacia en ciertos tipos de cefalea, entre ellas la migraña y la cefalea en racimos. Sin embargo no existen estudios suficientes que permitan recomendor su uso con esta indicación.[35] [36]

Trastornos del estado del ánimo[editar]

Se ha demostrado que la melatonina ha sido eficaz en el tratamiento del trastorno afectivo estacional,[37] una forma de depresión, y está siendo considerado para trastornos de bipolararidad y otros en los que los trastornos circadianos están involucrados.[38] Fue observado en 1985 que el trastorno bipolar pudo haber elevado la sensibilidad a la luz, es decir, un mayor decrecimiento en secreción de melatonina en respuesta a exposición de luz en la noche, como un "marcador de rasgo" (una característica de ser bipolar, que no cambia con el estado).[39] Esto podría poner en contraste con pacientes bipolares recuperados libres de drogas que muestran sensibilidad a la luz normal.[40]

Cáncer[editar]

Una revisión del año 2013 realizada por el National Cancer Institutes determinó que no existían evidencias solidas sobre el uso terapéutico de la melatonina en el tratamiento del cáncer. [41] Una revisión anterior de 2005 encontró indicios de que el tratamiento con melatonina podía disminuir la mortalidad de algunos tipos de cáncer, no obstante los estudios analizados en está revisión no usaban un protocolo doble ciego, por lo que sus conclusiones no son válidas y no se han confirmado en estudios posteriores. [42]

Bilis[editar]

Los niveles de melatónina en la bilis son mucho más altos que los existentes en sangre. La existencia de melatonina en la bilis podría ser muy importante para prevenir el daño oxidativo causado al epitelio de las vías biliares y el intestino delgado por los ácidos biliares.[43]

Obesidad[editar]

La melatonina está implicada en el metabolismo de la energía y el control del peso corporal en los animales. En varios estudis con animales, se ha comprobado que los suplementos de melatonina en el agua potable reduce el peso corporal y la grasa abdominal en ratas de laboratorio.[44] El efecto de la pérdida de peso no exigía a los animales a comer menos y ser más activos físicamente. [45] Este efecto podría deberse a un aumento en la tasa metabólica basal mediante la estimulación de la termogénesis. Por otra parte la melatonina podría facilitar la transformación de la grasa blanca en grasa parda. No obstante debe tenerse en cuenta que se trata de trabajos de investigación realizados con ratas de laboratorio y no pueden extrapolarse a humanos, por lo que no se recomienda realizar tratamiento con melatonica con la intención de disminuir el peso o controlar la obesidad.[46] [47]

Protección de la radiación[editar]

Estudios en animales[48] y humanos[49] [50] han demostrado la melatonina como potencialmente radioprotectora. Por otra parte, es un protector más eficiente que la amifostina,[51] un agente comúnmente usado para este propósito. Se cree que el mecanismo de la melatonina en la protección contra la radiación ionizante para involucrar basura de los radicales libres.[52] Se estima que casi el 70% del daño biológico causado por la radiación ionizante es atribuible a los radicales libres, especialmente el radical hidroxilo que ataca el ADN, las proteínas y las membranas celulares. La melatonina ha sido sugerido como un agente radioprotector, con las ventajas propuestas de ser ampliamente protectora, fácilmente disponibles, por vía oral auto-administrada, y sin efectos secundarios conocidos.[53]

Tinnitus[editar]

Algunos estudios médicos que implican pacientes adultos indican que la melatonina puede ser beneficioso en el tratamiento del tinnitus.[54] [55] [56] [57]

Liberación prolongada[editar]

Melatonina está disponible como liberación prolongada y es un fármaco de prescripción. Se comercializan comprimidoa que contienen 2 mg de melatonina y en ensayos clínicos ha demostrado que en pacientes mayores disminuye la latencia de sueño (tiempo que tarda en quedarse dormido), mejora la calidad de sueño y la funcionalidad diaria.[58] [59]

La melatonina se libera gradualmente durante 8-10 horas, mimetizando el perfil de secreción endógena de melatonina. La Agencia Europea del Medicamento (EMA) ha aprobado melatonina en comprimidos de 2 mg para pacientes de 55 años o mayores, como monoterapia para tratamiento a corto plazo (hasta 13 semanas) de ilnsomnio primario caracterizado por un sueño de pobre calidad de sueño.[60] [61] Otras agencias de países que han aprobado este fármaco son

--Australian Therapeutics Goods Administration (TGA)[62]
--SwissMedic Schweizerisches Heilmittelinstitut[63]
--Ministerio de Alimentos y Seguridad de los Medicamentos de Corea del Sur (MFDS)[64]
--Ministerio de Salud de Israel (MOH).[65]

Véase también[editar]

Bibliografía[editar]

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Referencias[editar]

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Enlaces externos[editar]