Leucemia linfática crónica

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Para la secuenciación del genoma de la LLC, véase Genoma de la leucemia linfática crónica.
Leucemia linfática crónica

Frote sanguíneo mostrando linfocitos (morados) en una LLC.
Especialidad hematología
eMedicine med/370
Sinónimos
LLC
Leucemia linfoide crónica
Leucemia linfocítica crónica
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La leucemia linfática crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfocítica crónica, leucemia linfática crónica de células B, también conocida por las siglas LLC (CLL en inglés) es una enfermedad, un tipo de leucemia o cáncer de la sangre que afecta a los glóbulos blancos o leucocitos.[1]​ En este cáncer los linfocitos -un tipo de glóbulos blancos-, maduros pero incapaces de cumplir su función inmunitaria,[2]​ prolongan su vida anormalmente al disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su número observándose una proliferación en los recuentos sanguíneos y en la médula ósea. El sistema inmunitario, en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda muy debilitado.[3]​

En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin síntomas). Admite una variabilidad amplia en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas, del inmunofenotipo y de su evolución. Algunas variedades de LLC se comportan de forma más agresiva.

La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta a adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas, siendo más frecuente en hombres.[4]​ No debe ser confundida con la leucemia linfática aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en leucemias es el hematólogo.

En el año 2010 se logró la secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica,[5]​[6]​ lo que permitirá diseñar tratamientos específicos para cada paciente.[7]​

Diagnóstico

Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden encontrarse en el artículo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.

Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje alto de pacientes no presentan síntomas. La sospecha de LLC surge ante la aparición de leucocitosis (número elevado de linfocitos -más de 5.000 por mm³- en un análisis de sangre rutinario).

Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja de inmunoglobina -anticuerpos- en sangre con alto riesgo de infección), especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad celular debido a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos. Además pueden presentarse adenopatías (inflamación de ganglios linfáticos, bazo e hígado -hepatoesplectomegalia-). Una alimentación con deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados con una baja hemoglobina (p.e. anemia).

Indicadores y pruebas diagnósticas

  • Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milímetro cúbico (5.000/mm³),[8]​ pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS).
  • Microscopio: La observación microscópica de la sangre periférica permite comprobar la morfología de las células y confirmar la presencia de la enfermedad.
  • Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los ganglios linfáticos de linfócitos pequeños de aspecto maduro al lado de los cuales pueden observarse otros de aspecto atípico que suelen formar seudofolículos. Esta prueba está en desuso ante la implantación de la biopsia de médula ósea.
  • La biopsia de médula osea permite conocer las variaciones citogenéticas y el inmunofenotipo.
  • Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie.
En la LLC hay una proliferación de linfocitos B. En ausencia de enfermedad hay un 80% de linfocitos T y un 20% de linfocitos B, en la LLC esta relación se invierte (del 80 al 95% linfocitos B y del 5 al 20% de linfocitos T), esta inversión es muy utilizada para el diagnóstico.
El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y las IgS son positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil.[9]​ Para otros autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antígenos CD son claves para el diagnóstico de esta enfermedad.[10]​
  • Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, las más frecuentes son: la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en el 50% de los casos -variante típica-; la trisomia del cromosoma 12 (+12) entre el 10 y el 30% de los casos -variente atípica y proliferativa-; deleción en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20% de los casos; deleción del cromosoma 17 en un 10% de los casos. También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en el cromosoma 14.
  • La exploración física, ecografía y TAC sirven para apreciar el estado general del paciente en relación con la detección las adenopatías propias de la enfermedad (aumento tamaño ganglios linfáticos y hepatoesplenomegalia -aumento de tamaño del hígado y el bazo-).
Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragilidad.

Diagnóstico diferencial

La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP) variedades de la misma dolencia (un mismo tipo de linfoma no hodgkiniano), por lo que no deben ser considerados diferentes.[14]​

En algunos casos la sangre periférica observada al microscopio parece silimar a la LLC, pero presenta un fenotipo específico de células T por lo que se corresponde con la Leucemia prolinfocítica T.

Pronóstico

Además de la evolución particular de cada paciente y la aparición de modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la importancia de dos marcadores, la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y el Cúmulo de diferenciación CD38, que condicionan altamente el pronóstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible, ligado a la mutación o no en las regiones variables de los genes de las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes tienen la mutación viven de media cuatro años más.[15]​

Alteración citogenética (mutación) Incidencia Pronóstico
Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico
Deleción* 13 (q14) 55 % Buen pronóstico
Trisomía 12 20 % Malo / Regular
Deleción* 11 (q22-23) 20 % Mal pronóstico
Gen TP53 10 % Mal pronóstico

Complicaciones

Los enfermos de LLC pueden presentar entre otras, las siguientes complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia), esplenomegalia, hipogammaglobulinemia -disminución de inmunoglobulinas-, Infecciones de repetición (numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...), así como diversas manifestaciones cutáneas.[16]​ Algunos pacientes sufren la transformación de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento rápido denominado Síndrome de Richter[17]​ o Linfoma difuso de células grandes B de mal pronóstico.[18]​

Síntomas

Fase asintomática

El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el paciente no se siente mal, nada le indica que esté enfermo). El hemograma muestra proliferación de linfocitos fuera de los rangos habituales.

El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado general del enfermo mediante la comunicación con éste, la exploración física y la realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de sangre).

La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o evolucionar apareciendo en los análisis de sangre de control aumento de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma globulina...) que superan o disminuyen el número o la proporción considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomática. Se incorporan nuevas pruebas como la ecografía, la tomografía Axial Computarizada, TAC o escaner y citometría para precisar la fase de la enfermedad y la situación concreta en el paciente.

Fase sintomática

La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición de los siguientes síntomas:[19]​

El hematólogo, a la vista del estado general del paciente, el hemograma, los resultados de otras posibles pruebas y los síntomas, establece el nivel de progresión y gravedad proponiendo, en su caso, el comienzo del tratamiento.

Estadios de evolución de la LLC: Rai y Binet

Los sistemas Rai (mediante números) y Binet (mediante letras) se utilizan para clasificar la enfermedad en relación con evolución y gravedad, desde unas etapas iniciales más leves a las últimas más graves. Se recomienda la integración de las dos escalas para el diagnóstico de la evolución: A(0), A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).[20]​[21]​

Sistema de Clasificación Rai

Estadio Caracterización LLC
0 Linfocitosis absoluta (más de 15.000/mm3) sin adenopatía, hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia
I Linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia
II Linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con linfadenopatía o sin esta
III Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina menos de 11 g/dL) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas
IV Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (menos de 100.000/mm3) con linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas

Clasificación Binet

Estadio Caracterización LLC
A Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai 0, I, y II)
B Ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai I y II)
C Anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con aumento de volumen linfoide (correspondencia con estadios Rai III y IV)

Tratamiento

El tratamiento de la LLC consiste básicamente en el control de la enfermedad y sus síntomas mediante las terapias más idóneas para cada paciente. No puede hablarse de cura, excepto en los resultados favorables de trasplante de médula ósea. Directrices para el tratamiento pueden encontrarse en el artículo de referencia Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia. Puede consultarse también la relación de 10 mejores publicaciones sobre LLC - 2012, en Cancer Control.[22]​ En los años 1940 la LLC se trataba con glucocorticodies, en 2013 se confirman los inhibidores de tirosina kinasa como alternativa y complemento al tratamiento de LLC.[23]​

La LLC se trata con quimioterapia y/o terapia biológica (anticuerpos monoclonales), radioterapia, y trasplante de médula ósea. Una técnica aplicable en algunos casos y ya en desuso es la esplenectomía (extirpación del bazo)[24]​ que se realiza cuando la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye a la trombocitopenia y a la anemia y siempre que hayan fracasado la radioterapia y quimioterapia[25]​

Quimioterapia y terapia biológica

La combinación de distintas opciones en quimioterapia pueden ser eficaces tanto en los primeros tratamientos como en las recaidas.[26]​ Las combinaciones de análogos de purina (como la fludarabina) con agentes alquilantes (como la ciclofosfamida) producen las tasas de respuesta más altas y una mayor supervivencia libre de progresión que tratamientos con un solo medicamento si bien estos medicamentos parecen haber encontrado sustitutos más idóneoas. La adición a estas combinaciones de terapia biológica mediante anticuerpos monoclonales como rituximab mejoran los resultados. Los estudios clínicos se dirigen tanto a perfeccionar las combinaciones existentes como comprobar la validez de tratamientos de mantenimiento con terapia biológica cuando la baja toxicidad lo permite.

Combinación de tratamiento inicial estándar -revisión de 2010-[27]​
Combinación inicial alternativa - 2011[22]​
Combinación para tratamiento de recaídas o refractario -2010
Combinaciones anteriormente utilizadas en el tratamientos de la LLC

Desde febrero de 2014 el Ibrutinib está aprobado por la FDA para el tratamiento de la LLC previamente tratada.[39]​[40]​

Estudios clínicos

Numerosos estudios clínicos en curso pueden concluir con mejoras en los tratamientos. Se prueban combinaciones con quimioterápia y anticuerpos monoclonales tanto para tratamientos de primera línea (p.e. FCR + Rituximab de mantenimiento -RFC Rm-; Rituximab + Clorambucil -alquilante, marca Leukeran-;[2] Clorambucil + Ofatumumab; lenalidomida[41]​[42]​) como de segunda línea y posteriores: (p.e. Rituximab + Lenalidomida[3]; FCR + CD23 (Lumiliximab); FC +/- Ofatumumab, el alquilante Bendamustina[4] + Clorambucil).[43]​ Nuevos medicamentos como Fostamatinib se encuentran en estudio.[44]​

Idelalisib[45]​ (GS-1101 o CAL-101)[46]​[47]​ es un inhibidor selectivo de la Fosfoinositol 3-quinasa (PI 3-quinasas, PI3K - PI3Kδ) que está en fases avanzadas en varios estudios clínicos para evaluar su seguridad y eficacia: GS-1101 más rituximab, GS-1101 más bendamustina, GS-1101 más ofatumumab,[48]​ y GS-1101 más rituximab y bendamustina.[49]​[50]​[51]​[52]​[53]​

Otros medicamentos, inhibidores de las quinasas SYK (Fostamatinib o R788 y R406), tirosina kinasa de bruton - BTK (Ibrutinib o PCI-32765[54]​ y AVL-292) y la fosfatasa PTPN22 (Benzofuran, Sotrastaurin, Enzastaurin, Ruboxistaurin) están siendo valorados en diversos estudios clínicos.[55]​

También está en estudio clínico el inhibidor de la familia de proteínas Blc-2 Navitoclax (ABT-263). El ABT-263 contrarresta los efectos antiapoptoticos de las proteínas Bcl-2 muy expresadas en las células de la LLC.[56]​[57]​[58]​

Estudios preclínicos

En 2012, estudios preclínicos farmacológicos, confirmarían posibles efectos antitumorales -especialmente en leucemias-, del diterpeno hispanolona, una molécula que se encuentra en la Galeopsis angustifolia y en la Ballota hispanica o manrubio rojo.[59]​[60]​[61]​

Terapia biológica o quimioinmunoterapia

La Terapia biológica o quimioinmunoterpia en el tratamiento del cáncer utiliza el propio sistema inmunitario para combatir el cáncer disminuyendo los efectos secundarios. Se consideran terapias biológicas el uso de interferones, las interleucinas, los factores estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas, la terapia génica y los agentes inmunomoduladores no específicos.[62]​

Anticuerpos monoclonales

En el tratamiento de la Leucemia linfática crónica se utilizan los anticuerpos monoclonales (en inglés Mab -Monoclonal antibodys o Moab) que han mejorado los resultados de los tratamientos aportando menores efectos secundarios que la quimioterapia tradicional aunque no están exentos de ellos.[62]​ El tratamiento exclusivo con anticuerpos monoclonales resulta mucho menos efectivo que junto a la quimioterapia tradcional, sin embargo los anticuerpos monoclonales muestran eficacia en las terapias de mantenimiento -una vez realizado el tratamiento de choque inicial- ya que prolongan el tiempo de remisión retrasando y controlando la reactivación de la enfermedad.

Anticuerpos monoclonales en LLC

El anticuerpo monoclonal más usado en el tratamiento de la LLC es el rituximab[63]​ o rituxan (anticuerpo quimérico murino/humano -obtenido de rata y humanizado-[64]​ CD20, marca Mabthera, empresa suiza Roche), también se utiliza el alentuzumab -anticuerpo-CD52-, habitualmente en pacientes refractarios a la fludarabina.[65]​ (marca Campath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,[66]​ anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra, empresa británica GlaxoSmithKline y empresa danesa Genmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresa suiza Biogen) podrán mejorar el arsenal terapeútico para el tratamientos de la LLC.[67]​[68]​

Trasplante de médula ósea

Artículo principal: Trasplante de médula ósea

El trasplante de médula ósea consigue erradicar y curar la enfermedad en una parte de los enfermos pero la tasa de mortalidad es elevada (22-40%) y supervivencia baja (41-50%), por lo que solamente debe considerarse en casos excepcionales.[69]​

El tratamiento mediante trasplante de médula ósea es más efectivo cuando la leucemia está en remisión, normalmente una vez aplicada la quimioterapia y antes de una posible reactivación.[70]​

El trasplante de médula ósea puede ser del mismo paciente (trasplante autólogo) o de otra persona (trasplante alogénico). El trasplante alogénico tiene distintas variedades según el donante: si es un hermano gemelo univitelino se denomina trasplante singénico, cuando es un familiar HLA idéntico se denomina trasplante alogénico de hermano HLA idéntico; si es un familiar que comparte un solo haplotipo del sistema HLA se denomina trasplante haploidéntico, si no hay parentesco se denomina trasplante de donante no emparentado. A mayor identidad mayores posibilidades de éxito.[71]​

Antes del trasplante se deben eliminar las células presentes en la médula ósea del paciente (mediante quimioterapia y/o radioterapia) para permitir el implante de la médula ósea del donante. En el caso de un trasplante alogénico haploidentico o de donantes no relacionados es necesario utilizar medicamentos inmunosupresores para evitar el rechazo.

Las alternativas al trasplante de medula ósea consisten en el trasplante de progenitores hematopoyéticos aislados de la sangre periférica o de cordón umbilical. El objetivo es inocular en los pacientes únicamente los progenitores hematopoyéticos (conocidas también como células madre hematopoyéticas) que tienen la capacidad de implantarse en la médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistema inmune sano.

Existen numerosos protocolos y estudios clínicos en desarrollo.[72]​

Véase también: Hermano salvador

Terapia genética en leucemia

Artículo principal: Terapia génica

La terapia genética podría convertirse en una alternativa real a los trasplantes de médula ósea y a la quimioterapia si los ensayos confirmaran su seguridad y eficacia. En 2011 tres pacientes con leucemia linfática crónica respondieron favorablemente a dicha terapia.[73]​[74]​ En 2013 6 estudios confirmarían que tratamientos genéticos (CTL019 o CART19) habrían trasformado las células de la sangre del paciente en “soldados” que atacan el cáncer.[75]​[76]​[77]​[78]​

Genoma de la leucemia linfática crónica

Artículo principal: Genoma de la leucemia linfática crónica

Proyecto genoma de la LLC (2009 - 2012)

Dentro del proyecto mundial para la secuenciación del genoma del cáncer gestionado por el Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer ICGC España es la encargada de la secuencia genómica de la leucemia linfática crónica. El objetivo es secuenciar el genoma en numerosos pacientes y poder establecer las homogeneidades, las variabilidades y, en su caso, un diagnóstico más personalizado y eficaz.[79]​ El 15 de abril de 2010 fueron publicados en Nature los avances de los primeros resultados de los primeros 5 genomas completos de pacientes con LLC.[80]​[81]​

Organismos participantes

El organismo director y financiero es el Instituto de Salud Carlos III [5] (organismo público dependiende del Ministerio de Ciencia e Innovación de España).[82]​ La dirección científica del proyecto corre a cargo del Dr. Elías Campo[6] y del Dr. Carlos López Otín.[83]​ Dos de las instituciones que participan y que tienen más tradición y reconocimiento en LLC son el Hospital Clínico y Provincial de Barcelona [7] (Instituto Clínic de Enfermedades Hematológicas y Oncológicas (ICMHO) y el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) - (Servicio de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca). También participan la Universidad de Oviedo, el Centro de Regulación Genómica de Barcelona, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de Deusto, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Banco Nacional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apoyo técnico para la investigación de la Red Temática en Investigación Cooperativa en Cáncer (RTICC).[84]​

Publicación en Nature del genoma de la LLC en junio de 2011

El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revista Nature el artículo -remitido en diciembre de 2010- Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia (Secuenciación completa del genoma de la leucemia linfática crónica con identificación de las mutaciones recurrentes) fruto del trabajo del equipo español responsable del genoma de la LLC[85]​ y miembro del International Cancer Genome Consortium.[86]​[87]​

Red europea de leucemia - European Leukemianet - ELN

LeukemiaNet es una red europea para el avance de la investigación contra la leucemia que reúne grupos de estudio nacionales que representan a 147 instituciones de 28 países. En total participan en el estudio más de mil investigadores y cerca de diez mil pacientes.[88]​[89]​

Causas - Etiología

Aunque se desconocen las causas específicas (etiología) que provocan la LLC todos los pacientes presentan modificaciones anormales en los cromosomas de las celulas. El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) aparece sobreexpresado. En la mayoría de los casos aparecen alteraciones secundarias en la expresión de los Micro ARN (miRNA en inglés) MIRN15a y MIRN16-1.[90]​ Dependiendo de la naturaleza de dichas alteraciones se han establecido pronósticos distintos en relación con la evolución y gravedad de la enfermedad.

No se considera una enfermedad hereditaria aun cuando existen antecedentes familiares en algunos casos. No hay una causalidad comprobada con la historia clínica del paciente (otras enfermedades o circunstancias del enfermo) y no está establecida relación directa con radiaciones, tóxicos u otras sustancias externas.

Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores externos o internos que producen las alteraciones celulares descritas en la LLC.

Origen en un citomegalovirus de la familia de los herpes

Un estudio de 2012 publicado en la revista Blood estableció que un antígeno que se une a los receptores celulares de leucemia es la proteína pUL32 de un citomegalovirus humano de la familia de los herpes. Si el citomegalovirus fuera el origen de la leucemia podría estudiarse el tratamiento de antivirales para frenar el avance de la enfermedad.[91]​[92]​

Tóxicos cancerígenos y hemotóxicos

Distintos componentes químicos orgánicos e inorgánicos han sido catalogados como cancerígenos y específicamente hemotóxicos, entre ellos están los compuestos organofosforados,[93]​ organoclorados, utilizados como pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato de vinilo,[94]​ y también el benceno,[95]​ El benceno es un compuesto químico muy utilizado en la industria y presente la gasolina, en pinturas, y en el tóner de fotocopiadoras e impresoras. El benceno también está presente en el humo del tabaco. La exposición prolongada a niveles altos de benceno en el aire puede producir leucemia, especialmente leucemia mieloide aguda[96]​ En 2014 la compañía Samsung reconoció el vínculo entre las condiciones de trabajo de sus fábricas -de semiconductores- y la aparición de leucemia. otros cánceres de sangre y otras enfermedades.[97]​

Radiación ionizante - radiactividad

Véanse también: Radiación ionizante y Radiactividad.

Tradicionalmente se considerada que la leucemia linfática crónica no estaba causada por la radiación ionizante, pero se está poniendo en duda, tanto por las dudas sobre los estudios existentes: dificultad de relacionar la radiación con la enfermedad -que tiene un largo período de latencia- como por la causa de muerte de numerosos pacientes que aparece como distinta a la LLC aún cuando estos la padecían. Es decir, muchos de los estudios históricos se consideran demasiado simples e insuficientes.

En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadores mineros expuestos al radón en la República Checa que presentan una alta incidencia de LLC. Del mismo modo, en aquellos que trabajaron en la limpieza del Accidente de Chernóbil (los liquidadores) y han sufrido LLC se ha encontrado una virulencia especial en la enfermedad así como mayor riesgo de padecer síndrome de Richter.[98]​

Otras causas posibles

Aun cuando no existen causalidad reconocida diversos estudios establecen ciertas correlaciones y sugieren indicios, a veces muy tenues, que deben verificarse y ser aceptadas por la comunidad científica.

Exposición crónica a campos electromagnéticos

La radiación electromagnética y sus posibles efectos sigue siendo motivo de preocupación y estudio por las autoridades sanitarias con resultados ambivalentes. Así, por ejemplo, en el punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados sobre campos electromagnéticos de la Comunidad Europea se indica:[99]​

...la afirmación de que los campos magnéticos de frecuencia extremadamente baja son posiblemente cancerígenos sigue siendo válida. Esta afirmación se basa en estudios que observaron que los niños expuestos a campos magnéticos relativamente fuertes de líneas eléctricas corrían más riesgo de desarrollar leucemia. Nuevos estudios realizados en poblaciones humanas indican un posible aumento de los casos de Alzheimer debido a la exposición a campos de frecuencia extremadamente baja. Los resultados relacionados con la leucemia y el Alzheimer no se han confirmado ni explicado mediante experimentos con animales y cultivos celulares. Es necesario una investigación más exhaustiva para examinar los efectos en determinadas enfermedades.[100]​

El Doctor Alejandro Úbeda Maeso, del Hospital Ramón y Cajal de Madrid, miembro del Proyecto Reflex,[101]​[102]​[103]​ indica que:

No hay evidencia en estudios de laboratorio que haya efectos cancerígenos…, estudios epidemiológicos no han mostrado cáncer en adultos... algunos estudios han mostrado un incremento de leucemias muy sutil en niños expuestos a campos electromagnéticos muy intensos[104]​

Véase también

Referencias

  1. ↑ Leucemia linfocítica crónica: Tratamiento (PDQ®), en National Cancer Institute
  2. ↑ Véase introducción LLC, Revista Consensos: Sindicato Médico del Uruguay, 2006
  3. ↑ Leucemia linfática crónica, en Leukemia & Lymphoma Society
  4. ↑ Véase Introducción 'Leucemia linfática crónica' de Dr. Emili Montserrat,
  5. ↑ Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.1038/nature10113 5 de junio de 2011,
  6. ↑ CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, España
  7. ↑ España pone cerco al tipo de leucemia más común. Un consorcio de 60 investigadores secuencia por primera vez el genoma de cuatro enfermos con la variante crónica de cáncer sanguíneo más frecuente en países desarrollados. Señalan cuatro genes que podrían causar la dolencia, 5/6/2011, Nuño Domínguez - Público (España)
  8. ↑ Blood. National Cancer Institute-Sponsored Working Group Guidelines for Chronic Lymphocytic Leukemia: Revised Guidelines for Diagnosis and Treatment. Cheson et al. 87 (12): 4990. (1996).[1]
  9. ↑ Citometría de Flujo en el Estudio de los Síndromes Linfoproliferativos, Alicia Domingo Claros, 18 de agosto de 1999
  10. ↑ Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell leukaemias, L Ginaldi, M De Martinis, E Matutes, N Farahat, R Morilla and D Catovsky , Journal of Clinical Pathology 1998;51:364-369; doi:10.1136/jcp.51.5.364
  11. ↑ Interés clínico de la electroforesis de proteínas, Corte Arboleya Z, Zakariya-Yousef Breval F, Lequerica Fernández P, Ferreiro Artime N, Gutiérrez Cecchini B, Venta Obaya R, Boletín Informativo, vol.9, nº1, Hospital San Agustín, Aviles, Asturias, diciembre de 2008
  12. ↑ Test de Coombs en MelinePlus
  13. ↑ Anemia hemolítica autoinmunitaria en MedlinePlus
  14. ↑ Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al (1999). «World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997». J. Clin. Oncol. 17 (12): 3835-49. PMID 10577857. 
  15. ↑ Estudio de los factores pronósticos genéticos de la LLC e identificación de nuevos marcadores moleculares con relevancia clínica. José Ángel Hernández Rivas, Universidad de Salamanca, 2008
  16. ↑ [Manifestaciones cutáneas de la leucemia linfática crónica. D. Sitjas, R.M. Pujol, J.M. de Moragas, Servicio de Dermatología] Hospital de la Santa Cruz y San Pablo, Barcelona
  17. ↑ Síndrome de Richter en Instituto Nacional del Cáncer
  18. ↑ [http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2013/agenda/Ponencias_SEHH_2013.pdf La leucemia linfática crónica y su transformación a linfoma difuso de célula grande. Bases moleculares y tratamiento], pag. 30 y ss
  19. ↑ http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000532.htm Ver síntomas de LLC en medline]
  20. ↑ Información sobre los estadios de la leucemia linfocítica crónica en 'Instituo Nacional del Cáncer
  21. ↑ BD Cheson, JM Bennett, M Grever, N Kay, MJ Keating, S O'Brien and KR Rai National Cancer Institute-sponsored Working Group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: revised guidelines for diagnosis and treatment, Blood, 1996 87: 4990-4997
  22. ↑ a b Ten Best Readings Relating to Chronic Lymphocytic Leukemia, en Cancer Control, 2012
  23. ↑ Coming full circle: 70 years of chronic lymphocytic leukemia cell redistribution, from glucocorticoids to inhibitors of B-cell receptor signaling, Burger JA, Montserrat E. Blood. 2013 Feb 28;121(9):1501-9. doi: 10.1182/blood-2012-08-452607
  24. ↑ Estado actual de la esplenectomía HSD
  25. ↑ Phillip Rubin. Oncología Clínica, Elsevier Science, Saunders, 8.ª ed
  26. ↑ http://www.meb.uni-bonn.de/cancer.gov/CDR0000062856.html#REF_30 Chronic Lymphocytic Leukemia Treatment (PDQ®)
  27. ↑ Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511 (March 2010) | doi:10.1038/leu.2009.266
  28. ↑ Keating MJ, O'Brien S, Albitar M, et al. (2005). «Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia». J. Clin. Oncol. 23 (18): 4079-88. PMID 15767648. doi:10.1200/JCO.2005.12.051. 
  29. ↑ Foon & Hallek, Changing paradigms in the treatment of chronic lymphocytic leukemia, Leukemia 24, 500-511 (March 2010) | doi:10.1038/leu.2009.266
  30. ↑ Wierda WG, Kipps TJ, Dürig J, et al. Chemoimmunotherapy with O-FC in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2011;117(24):6450-6458. Ofatumumab, a human CD20 mAb, combined with fludarabine and cyclophosphamide
  31. ↑ [http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Documents/Bendamustina_HUGUA_12_2012.pdf BENDAMUSTINA (Levact), Grupo de Trabajo
  32. ↑ Bendamustine Combined With Rituximab in Patients With Relapsed and/or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A Multicenter Phase II Trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group Kirsten Fischer, Paula Cramer..., JCO Sep 10, 2011:3559-3566, doi: 10.1200/JCO.2010.33.8061
  33. ↑ ASH 2009 - Practice changing results - 02 (almost): Bendamustina + Rituximab es un nuevo estándar en pacientes con linfoma no Hodgkin de bajo grado
  34. ↑ Eichhorst BF, Busch R, Hopfinger G, Pasold R, Hensel M, Steinbrecher C, Siehl S, Jäger U, Bergmann M, Stilgenbauer S, Schweighofer C, Wendtner CM, Döhner H, Brittinger G, Emmerich B, Hallek M, German CLL Study Group. (2006). «Fludarabine plus cyclophosphamide versus fludarabine alone in first-line therapy of younger patients with chronic lymphocytic leukemia». Blood 107: 885-91. PMID 16219797. doi:10.1182/blood-2005-06-2395.  Texto «pmid16219797» ignorado (ayuda)
  35. ↑ Byrd JC, Peterson BL, Morrison VA, et al. (2003). «Randomized phase 2 study of fludarabine with concurrent versus sequential treatment with rituximab in symptomatic, untreated patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia: results from Cancer and Leukemia Group B 9712 (CALGB 9712)». Blood 101 (1): 6-14. PMID 12393429. doi:10.1182/blood-2002-04-1258. 
  36. ↑ a b c Treatment CLL -emedicene-
  37. ↑ Una nueva combinación terapéutica aumenta la supervivencia en Leucemia Linfática Crónica, Hospital C. Barcelona
  38. ↑ Rituximab, Fludarabine, Cyclophosphamide, and Mitoxantrone a New, Highly Active Chemoimmunotherapy Regimen for Chronic Lymphocytic Leukemia 1: J Clin Oncol. 2009 Aug 24
  39. ↑ Azvolinsky, PhD, Anna. «FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia». Cancer Network. Consultado el 14 de febrero de 2014. 
  40. ↑ Imbruvica CLL - For previously treated CLL
  41. ↑ Lenalidomide as initial therapy of elderly patients with chronic lymphocytic leukemia, Blood, 2011, Xavier C Badoux1, Michael J Keating et al.
  42. ↑ Kardava L, Yang Q, St Leger A, Foon KA, Lentzsch S, Vallejo AN, Milcarek C, Borghesi L., The B lineage transcription factor E2A regulates apoptosis in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells, Int Immunol. 2011 Jun;23(6):375-84. doi: 10.1093/intimm/dxr027. Epub 2011 May 6
  43. ↑ Estudios Activos en los Servicios de Hematología y Hemoterapia de los Hospitales de Castilla y León
  44. ↑ Un nuevo fármaco se muestra prometedor contra los linfomas no-Hodgkin de tipo B , Mescape, consultado 12710/2011
  45. ↑ Gilead anuncia datos de respuesta del estudio de Fase 2 de idelalisib para leucemia linfática crónica no tratada con anterioridad, Gilead, 16/5/2013, en lainformación.com
  46. ↑ Gilead Initiates Phase 3 Clinical Trial Evaluating GS-1101 for the Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia, 1/5/2012
  47. ↑ Gilead Sciences anuncia resultados financieros segundo trimestre 2012, Iberonews/Business Wire, 27/07/2012
  48. ↑ A Randomized, Controlled Study Evaluating the Efficacy and Safety of GS-1101 (CAL-101) in Combination With Ofatumumab for Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia, August, 2012
  49. ↑ CAL-101: Phase 3 Trial in Combination With Rituxan, clltopcs, consultado 19/6/2012
  50. ↑ CAL-101, a p110δ selective phosphatidylinositol-3-kinase inhibitor for the treatment of B-cell malignancies, inhibits PI3K signaling and cellular viability, Lannutti, Meadows et al., doi: 10.1182/blood-2010-03-275305
  51. ↑ PI3Kδ inhibitor, GS-1101 (CAL-101), attenuates pathway signaling, induces apoptosis, and overcomes signals from the microenvironment in cellular models of Hodgkin lymphoma, Meadows, Vega et al. 10.1182/blood-2011-10-386763 Blood February 23, 2012 vol. 119 no. 8 1897-1900
  52. ↑ Jennifer A. Woyach1, Amy J. Johnson2, John C. Byrd, The B-cell receptor signaling pathway as a therapeutic target in CLL, June 19, 2012, doi: 10.1182/blood-2012-02-362624
  53. ↑ ASH 2012 - CLL Perspectives from the 2012 ASH Annual Meeting: Interpreting Emerging Clinical Trial Data
  54. ↑ Bruton tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765 - Ibrutinib-. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy JJ, Hamdy A, Johnson AJ, Byrd JC. Blood. 2011;117(23):6287–96. http://dx.doi.org/10.1182/blood-2011-01-328484.
  55. ↑ Dimitar G. Efremov, Adrian Wiestner and Luca Laurenti, Novel Agents and Emerging Strategies for Targeting the B-Cell Receptor Pathway in CLL, Mediterr J Hematol Infect Dis. 2012; 4(1): e2012067. Published online 2012 October 9. doi: 10.4084/MJHID.2012.067
  56. ↑ Bcl-2 antagonists: a proof of concept for CLL therapy. Balakrishnan K, Gandhi V., 013 Oct;31(5):1384-94. doi: 10.1007/s10637-013-0002-4
  57. ↑ Substantial Susceptibility of Chronic Lymphocytic Leukemia to BCL2 Inhibition: Results of a Phase I Study of Navitoclax in Patients With Relapsed or Refractory Disease, Andrew W. Roberts et al., 2011, J.C.O
  58. ↑ Novel agents for chronic lymphocytic leukemia, 2013 May 16. doi: 10.1186/1756-8722-6-36, JHO
  59. ↑ Critical role of the death receptor pathway in the antitumoral effects induced by hispanolone derivatives, PG Traves, R Lopez-Fontal, I Cuadrado, A Luque, L Bosca, B de las Heras and Hortelano, Oncogene (2012) 1-10, 2012 Macmillan Publishers Limited All rights reserved 0950-9232/12
  60. ↑ Critical role of the death receptor pathway in the antitumoral effects induced by hispanolone derivatives, ibidem, en PubMed.org
  61. ↑ Demostrado el potencial antitumoral de plantas comunes en España -hispanolona-, Estudio coordinado por Sonsoles Hortelano, del Instituto de Salud Carlos III, en colaboración con Beatriz de las Heras e Irene Cuadrado, del Departamento de Farmacología de la Facultad de Farmacia de la Universidad Complutense de Madrid, y el doctor Lisardo Boscá, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-UAM)]
  62. ↑ a b Terapias biológicas en el tratamiento del cáncer -INC-
  63. ↑ Ficha técnica de las características del producto
  64. ↑ Anticuerpos monoclonales, Farmacología humana, Jesús Flórez, Masson, p. 1077
  65. ↑ Alemtuzumab in chronic lymphocytic leukemia, Curr Oncol, junio de 2007
  66. ↑ anticuerpo monoclonal Anti-CD20 en accesomedia.com
  67. ↑ FDA extends review of Arzerra™ (ofatumumab), en -gsk.com-
  68. ↑ Genmab Release
  69. ↑ Estella Matutes, Leucemia linfática crónica. Diagnóstico, pronóstico y tratamiento, Royal Marsden Hospital. Institute of Cancer Research.London
  70. ↑ El trasplante de médula ósea y el trasplante de células madre de sangre periférica: preguntas y respuestas, en INC
  71. ↑ Aeal - El trasplante de médula ósea-
  72. ↑ Grupo Español de Linfoma y Trasplante de Médula Ósea
  73. ↑ Descubierta y probada una terapia génica contra la leucemia que podría curar todos los tipos de cáncer, en pajareo.com, 11 de agosto de 2011
  74. ↑ Michael Kalos, Bruce L. Levine, David L. Porter, Sharyn Katz, Stephan A. Grupp, Adam Bagg, Carl H. June; 10 August 2011, Sci. Transl. Med. DOI: 10.1126/scitranslmed.3002842, Leukemia, [http://stm.sciencemag.org/content/3/95/95ra73.fullT Cells with Chimeric Antigen Receptors Have Potent Antitumor Effects and Can Establish Memory in Patients with Advanced Leukemia
  75. ↑ La terapia genética logra un gran avance en la lucha contra la leucemia, El País, 9/12/2013
  76. ↑ CTL019 therapy induced response in CLL, ALL, 23/12/2013
  77. ↑ Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells for Acute Lymphoid Leukemia, N Engl J Med 2013; 368:1509-1518April 18, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1215134
  78. ↑ Has Carl June Found a Key to Fighting Cancer?, Phyladelphia, 25 julio 2013
  79. ↑ Secuenciado el primer genoma de un español, 14/4/2010, Público, España
  80. ↑ Los primeros cinco genomas de leucemia linfática crónica, El País, 14/4/2010
  81. ↑ Spain - Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL with mutated and unmutated IgVH, en ICGC
  82. ↑ Ciencia e Innovación financia con 10 M€ a científicos españoles para una importante investigación sobre leucemia
  83. ↑ Scientific Directors: Dr. Elías Campo and Dr. Carlos López-Otín - Genome Project CLL
  84. ↑ Investigadores españoles comienzan a secuenciar el genoma de la leucemia, HC
  85. ↑ [http://www.icgc.org/icgc/cgp/64/530/826 Chronic Lymphocytic Leukemia - CLL with mutated and unmutated IgVH
  86. ↑ Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia, Nature (2011) doi:10.1038/nature10113 5 de junio de 2011,
  87. ↑ CLL Genome, Ministerio de Ciencia e Innovación, España
  88. ↑ European Leukemianet - Página principal-
  89. ↑ Información sobre Leukemianet en FECYT- España-
  90. ↑ Ver causas en Chronic Lymphocytic Leukemia en -emedicine-
  91. ↑ Christoph Steininger, George F. Widhopf II, Emanuela M. Ghia, Christopher S. Morello, Katrina Vanura, Rebecca Sanders, Deborah Spector, Don Guiney, Ulrich Jäger, and Thomas J. Kipps, Recombinant antibodies encoded by IGHV1-69 react with pUL32, a phosphoprotein of cytomegalovirus and B-cell superantigen. Published online before print January 10, 2012, doi: 10.1182/blood-2011-08-374058 Blood March 8, 2012 vol. 119 no. 10 2293-2301
  92. ↑ Descubierto el origen de la leucemia linfática crónica, Medical Press, 11/4/2012
  93. ↑ Estudio canadiense vincula pesticidas y leucemia infantil, junio de 2009
  94. ↑ http://www.siicsalud.com/dato/dat053/07629000.htm Jan Georg Hengstler, Univ. Leipzig, Nueva categorización de los carcinógenos genotóxicos, en Siic Salud]
  95. ↑ Aparición de leucemia en relación a la exposición al benceno, en Medician.edu, Universidad Complutense de Madrid
  96. ↑ Benceno, ¿Qué posibilidades hay de que el benceno produzca cáncer?
  97. ↑ Samsung indemniza a empleados afectados, La Estrella de Panamá, 18 de mayo de 2014
  98. ↑ [http://eprints.soton.ac.uk/62775/ Hamblin, Terry J. (2008) Have we been wrong about ionizing radiation and chronic lymphocytic leukemia? Leukemia Research, 32, (4), 523-525. (doi:10.1016/j.leukres.2007.08.015)
  99. ↑ Informe del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados de la Comunidad Europea
  100. ↑ Véase punto 10.3 de las conclusiones del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes y recientemente identificados de la Comunidad Europea
  101. ↑ Un estudio financiado por la UE concluye que la exposición a las radiaciones de los teléfonos móviles provoca modificaciones celulares y en el ADN, pero que no son nocivas en Consumer Eroski
  102. ↑ Científicos de 12 países denuncian que la U.E. deja de financiar un estudio sobre radiaciones de los móviles en Safe Call
  103. ↑ El experto Alejandro Úbeda asegura no hay evidencias uso móvil perjudique niños
  104. ↑ Alejandro Úbeda, Hospital Ramón y Cajal, Proyecto Reflex en documental Zona de sombras, minuto 3:30

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