Ibrutinib

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Ibrutinib
PCI-32765.svg
Nombre (IUPAC) sistemático
1-[(3R)-3-[4-amino-3-(4-phenoxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]piperidin-1-yl]prop-2-en-1-one
Identificadores
Número CAS 936563-96-1
Código ATC
PubChem 24821094
ChemSpider 26637187
Datos químicos
Fórmula C25H24N6O2 
Peso mol. ?
Datos clínicos
Estado legal Aprobado - ensayos clínicos
Vías de adm. Oral
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Ibrutinib (USAN,[1] también conocido como PCI-32765 y comercializado en EE.UU. bajo el nombre de Imbruvica) es un inhibidor de la tirosina kinasa de Bruton (BTK), un fármaco antineoplásico -anticanceroso- dirigido contra el cáncer producido por células B. Fue aprobado por la FDA en noviembre de 2013 para el tratamiento del linfoma de células de manto[2] y en febrero de 2014 para el tratamiento de la leucemia linfática crónica.[3] Se administra por vía oral.[4] [5] [6] [7]

Uso médico[editar]

La FDA ha aprobado su uso para el tratamiento del linfoma de células de manto[8] [9] y la leucemia linfática crónica.[3] [10]

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA), en julio de 2014, emitió un comunicado en el que recomendandaba la concesión de una autorización de comercialización de ibrutinib (Imbruvica) destinado para el tratamiento recidivante del linfoma de células de manto refractario (MCL) y la leucemia linfocítica crónica (CLL).[11]

Mecanismo de acción[editar]

En estudios preclínicos con células de leucemia linfocítica crónica (LLC), ibrutinib promovía su apoptosis, inhibía su proliferación, y también evitaba la superviviencia de dichas células impidiendo la respuesta a estímulos proporcionados por el microambiente.[12] [13] [14] [15] Estos mecanismos confirmarían que la señalización de Ibrutinib inducen la apotosis y/o altera tanto la migración celular como la adherencia a microambientes que protegerían a las células tumorales.

En los primeros estudios clínicos, la actividad de ibrutinib se ha descrito incluyendo una rápida reducción de la linfadenopatía acompañada por una linfocitosis transitoria.[13]

Ibrutinib ha reducido la quimiotaxis de células LLC hacia las quimiocinas CXCL12 y CXCL13, inhibiendo la adhesión celular después de la estimulación en los receptorres de células B.[16] [17]

Juntos, estos datos son consistentes con un modelo mecánico mediante el cual Ibrutinib bloquea las señales BCR, lo que impulsa la apoptosis celular e interrumpe la migración celular y su adhesión a microambientes que protegen el tumor.

Efectos adversos[editar]

Efectos adversos según la incidencia:[8] [18]

Muy común (frecuencia superior al 10%):

Frecuentes (del 1 al 10%):

  • Hemorragia (grado 3/4)
  • Malignidades primarias secundarias

Desarrollo de Ibrutinib - PCI-32765[editar]

Ibrutinib, de Pharmacyclics Inc. y Johnson & Johnson's Janssen Pharmaceutical, fue diseñado y sintetizado en Celera Genomics por Zhengying Pan, quien junto a un equipo de químicos y biólogos diseñaron en 2007 la estructura para la creación de una serie de pequeñas moléculas que inactivan la tirosina kinasa de Bruton (BTK) mediante la unión covalente de cisteína-481 cerca del dominio de unión a ATP de la BTK. Estas pequeñas moléculas inhibieron irreversiblemente la BTK mediante el uso de un aceptor de Michael para unirse a la cisteína de destino. En abril de 2006, Pharmacyclics adquirió todo el programa de descubrimiento y desarrollo de Celera Genomics sobre el inhibidor de BTK inhibidor, que incluía el compuesto denominado PCI-32765 (conocido como compuesto 13 inicialmente) y que posteriormente fue elegido para un mayor desarrollo preclínico basado en el descubrimiento de sus propiedades en vivo frente al linfoma. Desde 2006, los científicos de Pharmacyclics habían probado la molécula en varios ensayos clínicos donde se identificaron varias indicaciones clínicas específicas para el fármaco.[19] [20] [21] [22] [23] [24] [25]

Ensayos clínicos[editar]

Existen numerosos estudios clínicos en distintas fases de Ibrutinib en monoterapia[26] o combinado con otros fármacos (Rituximab, bendamustina, ofatumumab, ciclofosfamida, doxorubicin, vincristina, prednisona y lenalidomida, entre otros).[27] [28] [29]

Está siendo estudiado para el tratamientos de Linfoma linfocítico pequeño, Linfoma difuso de células B grandes,[7] Mieloma múltiple y Macroglobulinemia de Waldenstrom.[30] Tiene potenciales efectos para el tratamiento de la artritis reumatoide (autoinmune).[31] [26]

Un estudio publicado en 2014 mostraría una mayor efectividad del Ibrutinib frente al Ofatumumab.[32]

Referencias[editar]

  1. Statement on a Nonproprietary Name Adopted by the USAN Council
  2. FDA Press Release
  3. a b Azvolinsky, PhD, Anna. «FDA Approves Ibrutinib for Chronic Lymphocytic Leukemia». Cancer Network. Consultado el 14 de febrero de 2014.
  4. Pan, Z; Scheerens, H; Li, SJ; Schultz, BE; Sprengeler, PA; Burrill, LC; Mendonca, RV; Sweeney, MD et ál. (2007). «Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase». ChemMedChem 2 (1):  pp. 58–61. doi:10.1002/cmdc.200600221. PMID 17154430. 
  5. Celera Genomics Announces Sale of Therapeutic Programs to Pharmacyclics
  6. United States patent 7514444
  7. a b Emerging drug profiles: Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib (PCI-32765), Burger JA, Buggy JJ., Leuk Lymphoma. 2013 Feb 21
  8. a b «Imbruvica (Ibrutinib)». Medscape Reference. WebMD. Consultado el 13 de enero de 2014.
  9. Imbruvica MCL - For previously treated MCL
  10. Imbruvica CLL - For previously treated CLL
  11. «Summary of opinion (initial authorisation) Ibrutinib - Imbruvica». EMA - CHMP (EMA/CHMP/414325/2014). 14 de julio de 2014. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/003791/WC500170191.pdf. 
  12. Herman SE, Gordon AL, Hertlein E, Ramanunni A, Zhang X, Jaglowski S, Flynn J, Jones J, Blum KA, Buggy J.J., Hamdy A, Johnson AJ, Byrd JC. (2011) Bruton's tyrosine kinase represents a promising therapeutic target for treatment of chronic lymphocytic leukemia and is effectively targeted by PCI-32765. Blood 117: 6287-6296
  13. a b The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor PCI-32765 (P) in treatment-naive (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients (pts): Interim results of a phase Ib/II study.J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 6507)
  14. Ponader S, Chen SS, Buggy JJ, Balakrishnan K, Gandhi V, Wierda WG, Keating MJ, O'Brien S, Chiorazzi N, Burger JA. (2012) The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. Blood 119: 1182-1189.
  15. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, Pals ST, Spaargaren M. (2012) The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor (BCR)- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia. Blood 119: 2590-2594.
  16. Ponader S, Chen SS, Buggy JJ, Balakrishnan K, Gandhi V, Wierda WG, Keating MJ, O'Brien S, Chiorazzi N, Burger JA (2012). The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 thwarts chronic lymphocytic leukemia cell survival and tissue homing in vitro and in vivo. 119. Blood.  pp. 1182–1189. 
  17. de Rooij MF, Kuil A, Geest CR, Eldering E, Chang BY, Buggy JJ, Pals ST, Spaargaren M (2012). «The clinically active BTK inhibitor PCI-32765 targets B-cell receptor (BCR)- and chemokine-controlled adhesion and migration in chronic lymphocytic leukemia». Blood 2012:  pp. 2590–2594. 
  18. «IMBRUVICA (ibrutinib) capsule [Pharmacyclics, Inc]». DailyMed. Pharmacyclics, Inc (noviembre de 2013). Consultado el 13 de enero de 2013.
  19. Pan, Z; Scheerens, H; Li, SJ; Schultz, BE; Sprengeler, PA; Burrill, LC; Mendonca, RV; Sweeney, MD et ál. (2007). «Discovery of selective irreversible inhibitors for Bruton's tyrosine kinase». ChemMedChem 2 (1):  pp. 58–61. doi:10.1002/cmdc.200600221. PMID 17154430. 
  20. Celera Genomics Announces Sale of Therapeutic Programs to Pharmacyclics
  21. United States patent 7514444
  22. Honigberg, LA; Smith, AM; Sirisawad, M; Verner, E; Loury, D; Chang, B; Li, S; Pan, Z et ál. (2010). «The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 blocks B-cell activation and is efficacious in models of autoimmune disease and B-cell malignancy». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (29):  pp. 13075–80. doi:10.1073/pnas.1004594107. PMID 20615965. 
  23. Janssen Biotech, Inc. Announces Collaborative Development and Worldwide License Agreement for Investigational Anti-Cancer Drug, PCI-32765
  24. Clinical trials involve PCI-32765
  25. Clinical trials involve ibrutinib
  26. a b Ibrutinib Receives Third Oncology Breakthrough Therapy Designation from U.S. Food and Drug Administration, febrero de 2013
  27. Clinical Trials PCI-32765, en clinicaltrials.gov
  28. Good News Continues for Ibrutinib in CLL. 8 Dec 2012
  29. Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib (PCI-32765) Has Significant Activity in Patients With Relapsed/Refractory B-Cell Malignancies, Ranjana H. Advani⇓,Joseph J. Buggy, Jeff P. Sharman, Sonali M. Smith, Thomas E. Boyd, Barbara Grant, Kathryn S. Kolibaba, Richard R. Furman, Sara Rodriguez, Betty Y. Chang, Juthamas Sukbuntherng, Raquel Izumi, Ahmed Hamdy, Eric Hedrick and Nathan H. Fowler, October 8, 2012, doi: 10.1200/JCO.2012.42.7906 JCO January 1, 2013 vol. 31 no. 1 88-94
  30. «Ibrutinib (PCI-32765), BTK-inhibitor – Oncology». www.pharmacyclics.com. Consultado el 19 de mayo de 2012.
  31. Chang, BY; Huang, MM; Francesco, M; Chen, J; Sokolove, J; Magadala, P; Robinson, WH; Buggy, JJ (2011). «The Bruton tyrosine kinase inhibitor PCI-32765 ameliorates autoimmune arthritis by inhibition of multiple effector cells». Arthritis research & therapy 13 (4):  pp. R115. doi:10.1186/ar3400. PMID 21752263. 
  32. Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia, NEJM, 2014, 31 de mayo, DOI: 10.1056/NEJMoa1400376

Enlaces externos[editar]

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