Fosfoinositol 3-quinasa

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Fosfoinositol 3-quinasa polipéptido catalítico alfa
Identificadores
Símbolos PIK3CA (HUGO: 8975); p110α
Identificadores externos OMIM171834 GeneCardsGen PIK3CA
Número EC 2.7.1.153
Locus Cr. 3 q26.3
Estructura/Función proteica
Tamaño 1086 (aminoácidos)
Peso molecular ~ 110000 (Da)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5290 n/a
UniProt P42336 n/a
RefSeq (mRNA) NM_006218 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa polipéptido catalítico beta
Identificadores
Símbolos PIK3CB (HUGO: 8976); p110β
Identificadores externos OMIM602925 GeneCardsGen PIK3CB
Número EC 2.7.1.153
Locus Cr. 3 q21-qter
Estructura/Función proteica
Tamaño 1070 (aminoácidos)
Peso molecular ~ 110000 (Da)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5291 n/a
UniProt P42338 n/a
RefSeq (mRNA) NM_006219 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa polipéptido catalítico delta
Identificadores
Símbolos PIK3CD (HUGO: 8977); p110δ
Identificadores externos OMIM602839 GeneCardsGen PIK3CD
Número EC 2.7.1.153
Locus Cr. 1 p36.2
Estructura/Función proteica
Tamaño 1044 (aminoácidos)
Peso molecular ~ 110000 (Da)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5293 n/a
UniProt O00329 n/a
RefSeq (mRNA) NM_005026 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa polipéptido catalítico gamma
Identificadores
Símbolos PIK3CG (HUGO: 8978); p110γ
Identificadores externos OMIM601232 GeneCardsGen PIK3CG
Número EC 2.7.1.153
Locus Cr. 7 q22
Estructura/Función proteica
Tamaño 1102 (aminoácidos)
Peso molecular ~ 110000 (Da)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5294 n/a
UniProt P48736 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002649 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa clase 2 polipéptido alfa
Identificadores
Símbolo PIK3C2A (HUGO: 8971);
Identificadores externos OMIM603601 GeneCardsGen PIK3C2A
Número EC 2.7.1.154
Locus Cr. 11 p15.5
Estructura/Función proteica
Tamaño 1686 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5286 n/a
UniProt O00443 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002645 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa clase 2 polipéptido beta
Identificadores
Símbolo PIK3C2B (HUGO: 8972);
Identificadores externos OMIM602838 GeneCardsGen PIK3C2B
Número EC 2.7.1.154
Locus Cr. 1 q32
Estructura/Función proteica
Tamaño 1634 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5287 n/a
UniProt O00750 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002646 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa clase 2 polipéptido gamma
Identificadores
Símbolo PIK3C2G (HUGO: 8973);
Identificadores externos OMIM609001 GeneCardsGen PIK3C2G
Número EC 2.7.1.154
Locus Cr. 12 P12
Estructura/Función proteica
Tamaño 1445 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5288 n/a
UniProt O757470 n/a
RefSeq (mRNA) NM_004570 n/a
Fosfoinositol 3-quinasa clase 3
Identificadores
Símbolo PIK3C3 (HUGO: 8974);
Identificadores externos OMIM602609 GeneCardsGen PIK3C3
Número EC 2.7.1.137
Locus Cr. 18 q12.3
Estructura/Función proteica
Tamaño 887 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5289 n/a
UniProt Q8NEB9 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002647 n/a

Las fosfoinositol 3-quinasas o fosfoinositida-3-quinasas (PI 3-quinasas o PI3K o P110δ), son una familia de enzimas capaces de fosforilar el grupo hidroxilo de la posición 3' del anillo inositol de las moléculas llamadas en conjunto fosfatidilinositol -enzima que en humanos está códificada por el gen PIK3CD-.[1]

Figura 1. Molécula de fosfatidilinositol.

Clasificación[editar]

La familia de enzimas fosfatidilinositol 3-quinasa está dividida en tres clases numeradas con números romanos, con funciones específicas en cada clase.

Clase I[editar]

Las PI3K Clase I son moléculas heterodiméricas presente en humanos, compuestas por una sub-unidad regulatoria y otra catalítica. Se subdividen en subgrupos IA y IB. Esta división se basa en la similaridad de su secuencia[1] . El nombre recomendado para esta clase de enzimas es fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato 3-kinasa, tienen el número EC 2.7.1.153 y catalizan la reacción:

1-fosfatidil-1D-mio-inositol-4,5-bisfosfato + ATP \rightleftharpoons 1-fosfatidil-1D-mio-inositol-3,4,5-trisfosfato + ADP
Figura 2. Molécula de fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato.

Las del subgrupo IA tienen una de cinco posibles sub-unidades regulatorias llamadas p85α, p55α, p50α, p85β o p55γ, la cual está unida a una de las sub-unidades catalíticas llamadas p110α (PIK3CA), β (PIK3CB), δ (PIK3CD) o γ (PIK3CG) (reciben la numeración por su peso molecular de unos 110 kDa).[2] Las primeras tres sub-unidades regulatorias son isoformas del mismo gen PIK3R1, mientras que las otras dos sub-unidades regulatorias son expresadas por otros genes (PIK3R2 y PIK3R3). En tanto que las sub-unidades p100α y β se expresan en todas las células, la sub-unidad catalítica p110δ se expresa en leucocitos y se ha sugerido que pudo haber evolucionado en paralelo con el sistema inmune innato.

En el caso del sub-grupo IB las PI3K están compuestas por una sub-unidad regulatoria p101 (PIK3R5) y una sub-unidad catalítica p110γ, codificadas por solo un gen cada una. La mayoría de las investigaciones de las PI 3-quinasas se han enfocado en la clase I.

Figura 3. Estructura de la p85α bovina.

Clase II[editar]

Las PI 3-quinasas Clase II y III difieren de las de la Clase I en estructura y función. Las quinasas de la Clase II tienen tres isozimas catalíticas (C2α PIK3C2A, C2β PIK3C2B, y C2γ PIK3C2G). El nombre recomendado para esta clase de enzimas es fosfatidilinositol-4-fosfato 3-kinasa, tienen el número EC 2.7.1.154 y catalizan la reacción:

1-fosfatidil-1D-mio-inositol-4-fosfato + ATP \rightleftharpoons 1-fosfatidil-1D-mio-inositol-3,4-bisfosfato + ADP

A diferencia de las Clases I y III, no tienen sub-unidades proteicas regulatorias. Estas enzimas catalizan la producción de PI(3)P a partir de fosfoinositol, pueden también sintetizar PI(3,4)P2 de PI(4)P. Sin embargo, no se conoce si tienen alguna función en el sistema inmune. Las isoformas C2α y C2β se expresan en varias células del cuerpo, mientras que la C2γ está limitada su expresión a los hepatocitos. La característica distintiva de la PI3K Clase II es el dominio llamado C2 en el extremo C-terminal. Este es un dominio que carece del aminoácido estructural crítico Asp que coordina la unión de Ca2+, sugiriendo que la Clase II se une a lípidos de manera independiente del Ca2+.

Clase III[editar]

Las PI3-K Clase III son muy similares a la Clase II en que favorecen la producción de PI(3)P de fosfoinositol, pero son más similares a la estructura de la Clase I. El nombre recomendado para esta clase de enzimas es fosfatidilinositol 3-kinasa, tienen el número EC 2.7.1.137 y catalizan la reacción:

1-fosfatidil-1D-mio-inositol + ATP \rightleftharpoons 1-fosfatidil-1D-mio-inositol 3-fosfato + ADP

son heterodímeros de una sub-unidad catalítica (PIK3C3) y una regulatoria p150 (PIK3R4). La Clase III parece estar principalmente involucrada en el tráfico de proteínas y vesículas. Hay evidencias de que son capaces de contribuir a la efectividad de varios procesos de importancia en células inmunes, como la fagocitosis.

Las fichas proteína de esta página se refieren a las subunidades catalíticas de las PI3K de las Clases I, II i III.

Mecanismos[editar]

Las PI 3-quinasas producen varias fosfoinositidas: PtdIns3P, PtdIns(3,4)P2, PtdIns(3,5)P2 y PtdIns(3,4,5)P3, todas fosforiladas en la posición 3'. Estas moléculas son parte de un mecanismo por el cual un grupo selecto de proteínas de señalización celular que contienen los dominios PX, de pleckstrina (dominio PH) y FYVE, así como otros dominios que ligan fosfoinositidas, son reclutadas a las diversas membranas celulares.

Inhibición[editar]

Todas las PI 3-quinasas son inhibidas por los fármacos wortmannina y LY294002, aunque se sabe que algunas proteínas de la PI 3-K Clase II tienen una respuesta disminuida a estas drogas.[3]

La posible asociación de las enzimas de la familia fosfoinositol 3-quinasa con muchos trastornos, como la alergia, la inflamación y cardiopatías, hace que se estudien diversos inhibidores de estas enzimas como probables agentes terapéuticos de enfermedades.[2]

Funciones[editar]

Se han asociado las PI 3-quinasas a una diversidad extraordinaria de funciones celulares, incluyendo el crecimiento celular, proliferación, movilidad, supervivencia celular y tráfico intracelular.[2] Muchas de estas funciones se relacionan a la habilidad de las PI 3-quinasa Clase I de activar a la PKB (PKB, también llamada AKT).

La PI 3-K Clase IA se encuentra mutada en varios tipos de cáncer, muchas de estas mutaciones causan que la cinasa se encuentre más activa de lo normal. Uno de los antagonistas de la PI 3-K, la enzima PtdIns(3,4,5)P3 fosfatasa (PTEN), está ausente en muchos tipos de tumores. Por ello se ha sugerido que la fosfoinositol 3-quinasa contribuye significativamente a la transformación celular y la aparición de cáncer.[1]

Las PI 3-K son también un componente importante en la cascada de señalización de la insulina, interactuando como sustrato del receptor de insulina con el fin de regular la entrada de glucosa a la célula por medio de una serie de eventos de fosforilación, por lo que ha surgido interés en el papel que la enzima pueda tener en la diabetes.[3]

Una característica global de la transducción de señales aguas abajo en células inmunes, es la activación de la enzima fosfoinositol 3-quinasa por mecanismos intrincados. Las isozimas p110δ y p110γ regulan diferentes aspectos de la respuesta inmune. Una alteración en la regulación de esta enzima y en la transducción de estas señales en células inmunes se ve en diversos trastornos y enfermedades, incluyendo la leucemia y algunos linfomas.[4]

Enlaces externos[editar]

Referencias[editar]

  1. a b c Stein RC (2001) Prospects for phosphoinositide 3-kinase inhibition as a cancer treatment (en inglés). Endocr Relat Cancer 8:237-248. Último acceso 22 de marzo, 2008.
  2. a b c Fiona M. Foster, Colin J. Traer, Siemon M. Abraham y Michael J. Fry. The phosphoinositide (PI) 3-kinase family (en inglés). Journal of Cell Science 116, 3037-3040 (2003); doi: 10.1242/jcs.00609. Último acceso 22 de marzo, 2008.
  3. a b Meei Ling Sheu, Feng Ming Ho, Kuo Fang Chao, Ming Liang Kuo, and Shing Hwa Liu. Activation of Phosphoinositide 3-kinase in Response to High Glucose Leads to Regulation of Reactive Oxygen Species-Related Nuclear Factor-B Activation and Cyclooxygenase-2 Expression in Mesangial Cells (en inglés). Mol Pharmacol 66:187-196, 2004. Último acceso 22 de marzo, 2008.
  4. Jonathan A. Deane and David A. Fruman. Phosphoinositide 3-Kinase: Diverse Roles in Immune Cell Activation (en inglés). Annual Review of Immunology; Vol. 22: 563-598; abril 2004 (doi:10.1146/annurev.immunol.22.012703.104721). Último acceso 22 de marzo, 2008.
Vanhaesebroeck B, Leevers S, Ahmadi K, Timms J, Katso R, Driscoll P, Woscholski R, Parker P, Waterfield M. «Synthesis and function of 3-phosphorylated inositol lipids». Annu Rev Biochem 70:  pp. 535-602. PMID 11395417.  [1]