Diferencia entre revisiones de «Testosterona»

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== Mecanismo de acción ==
== Mecanismo de acción ==
Los efectos de la testosterona en los humanos y otros [[vertebrado]]s ocurren a través de dos mecanismo principales: la activación del [[receptor androgénico]] (directamente o como DHT), y la conversión a [[estradiol]] y la activación de ciertos [[Receptor de estrógeno|receptores de estrógeno]].<ref name="pmid18406296">{{cite journal | author = Hiipakka RA, Liao S | title = Molecular mechanism of androgen action |journal = Trends Endocrinol. Metab. | volume = 9 | issue = 8 | pages = 317–24 | year = 1998 | month = October | pmid = 18406296 | doi = 10.1016/S1043-2760(98)00081-2| url = | issn =}}</ref><ref name="pmid11511858">{{cite journal | author = McPhaul MJ, Young M | title = Complexities of androgen action | journal = J. Am. Acad. Dermatol. | volume = 45 | issue = 3 Suppl | pages = S87–94 | year = 2001 | month = September | pmid = 11511858 | doi = 10.1067/mjd.2001.117429| url = | issn = }}</ref>
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La testosterona (hormona sexual masculina) y los andrógenos atraviesan fácilmente la [[membrana celular]] y se unen a receptores intracelulares específicos. Estos receptores que han sido purificados, son proteínas con un peso molecular de aproximadamente 120 kilodaltons. Su síntesis está determinada genéticamente en el [[cromosoma]] X. La DHT se une en un sitio del receptor cerca de un grupo [[carboxilo]] terminal. El complejo receptor-esteroide se activa y es transportado al [[núcleo celular]] y se une en un sitio receptor del ADN, aumentado la actividad de la ARN polimerasa y la formación de ARN mensajeros estimulando la síntesis de proteínas celulares responsables finales de las acciones fisiofarmacológicas. El [[músculo]] esquelético no posee receptores de testosterona o a la DHT por lo que los efectos anabólicos no son aún lo suficientemente explicados. Se ha sugerido que los andrógenos podrían bloquear en el músculo los receptores citosólicos de los [[glucocorticoide]]s inhibiendo las acciones catabólicas de estos agentes.

La testosterona libre (T) es transportada hacia el [[citoplasma]] de las [[célula]]s del [[tejido (biología)|tejido]] objetivo, donde puede se puede encajar en el [[receptor androgénico]], o puede ser reducida a 5α-[[dihidrotestosterona]] (DHT) por la enzima citoplasmática [[5-alpha reductasa]]. La DHT se encaja en el mismo receptor androgénico que la testosterona pero de manera mucho más fuerte, haciendo su potencia androgénica alrededor de 5 veces la de la T.<ref name="pmid3762019">{{cite journal | author = Breiner M, Romalo G, Schweikert HU | title = Inhibition of androgen receptor binding by natural and synthetic steroids in cultured human genital skin fibroblasts | journal = Klin. Wochenschr. | volume = 64 | issue = 16 | pages = 732–7 | year = 1986 | month = August | pmid = 3762019 | doi = 10.1007/BF01734339 | url = | issn = }}</ref> El complejo de receptores-T/-DHT se somete a un cambio estructural que le permite a la hormona ingresar al [[núcleo celular]] y encajarse directamente en secuencias especificas de [[nucleótido]]s de la [[ADN]] [[Cromosoma|cromosómica]]. Las áreas de encaje son llamadas [[Elemento de respuesta a hormonas|elementos de respuesta a hormonas]] (HREs), e influencian la actividad transcripcional de ciertos [[gen]]es, produciendo el efecto androgénico.

En los vertebrados, los receptores androgénicos ocurren en varios sistemas de tejidos distintos, y ambos los machos como las hembras responden de manera similar a niveles similares. La gran diferencia en los niveles de testosterona antes de nacer, durante la pubertad, y a lo largo de la vida explican las diferencias biológicas entres los machos y hembras.

Los huesos y el cerebro son dos tejidos importantes en humanos donde el principal efecto de la testosterona es a través de la [[Hidrocarburo aromático|aromatización]] a [[estradiol]]. En el tejido óseo, el estradiol acelera la maduración del cartílago hacia hueso, llevando al cierre de la [[epífisis]] y en consecuencia la conclusión del crecimiento. En el sistema nervioso central, la testosterona es aromatizada a estradiol. Es el estradiol y no la testosterona, el que sirve como la señal más importante del feedback negativo hacia el hipotálamo (específicamente afectando la secreción de [[Hormona luteinizante|LH]]). En muchos [[mamifero]]s, la "masculinización" prenatal de las areas de [[dimorfismo sexual]] del cerebro son hechas por el estradiol derivado de la testosterona.

La hormona humana testosterona es producida en grandes cantidades por los varones, y menos por las mujeres. La hormona humana [[estrogeno]] es producida en grandes cantidades por la mujeres, y menos por los varones. La testosterona causa la apariencia de rasgos masculinos (engrosamiento de la voz, vellos facial y púbico, incremento de la masa muscular, etc.) Como los hombres, las mujeres dependen de la testosterona para mantener el libido, densidad ósea y masa muscular a los largo de sus vidas. En los hombres, los niveles inadecuadamente altos de estrógeno disminuyen los niveles de testosterona, disminuyen la masa muscular, inhibe el crecimiento en los adolescentes, introduce la [[ginecomastia]], incrementa las características femeninas, reduce la susceptibilidad a contraer cáncer a la prostata, reduce el libido, causa [[disfunción eréctil]], y causa sudoración excesiva y bochornos. Sin embargo, un nivel apropiado de estrógeno es requerido por los varones para garantizar el bienestar, mantener la densidad ósea, libido, función eréctil, etc.
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<!--La testosterona (hormona sexual masculina) y los andrógenos atraviesan fácilmente la [[membrana celular]] y se unen a receptores intracelulares específicos. Estos receptores que han sido purificados, son proteínas con un peso molecular de aproximadamente 120 kilodaltons. Su síntesis está determinada genéticamente en el [[cromosoma]] X. La DHT se une en un sitio del receptor cerca de un grupo [[carboxilo]] terminal. El complejo receptor-esteroide se activa y es transportado al [[núcleo celular]] y se une en un sitio receptor del ADN, aumentado la actividad de la ARN polimerasa y la formación de ARN mensajeros estimulando la síntesis de proteínas celulares responsables finales de las acciones fisiofarmacológicas. El [[músculo]] esquelético no posee receptores de testosterona o a la DHT por lo que los efectos anabólicos no son aún lo suficientemente explicados. Se ha sugerido que los andrógenos podrían bloquear en el músculo los receptores citosólicos de los [[glucocorticoide]]s inhibiendo las acciones catabólicas de estos agentes.-->


== Derivados sintéticos de la testosterona ==
== Derivados sintéticos de la testosterona ==

Revisión del 00:22 18 jul 2011

Para otros usos de este término, véase Testosterona (desambiguación).
Testosterona
Archivo:Testosterone.svg
Nombre (IUPAC) sistemático
(8R,9S,10R,13S,14S,17S)- 17-hydroxy-10,13-dimethyl- 1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
Identificadores
Número CAS 58-22-0
Código ATC G03BA03
PubChem 6013
DrugBank DB00624
ChEBI 17347
Datos químicos
Fórmula C19H28O2 
Peso mol. 288.42
Datos físicos
P. de fusión 155 °C (311 °F)
Rot. esp. +110,2°
Variación E.E.C. −11080 kJ/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad Baja
Metabolismo Hígado, Testículo, y Próstata
Vida media 2-4 horas
Excreción Orina (90%), Heces (6%)
Datos clínicos
Cat. embarazo X. Restricción total del uso del fármaco. Los riesgos superan los beneficios potenciales (EUA) Efectos teratogénicos
Estado legal Lista IV (CA) Lista III (EUA)
Vías de adm. Inyección intramuscular;
Transdérmico (cremas, parches, geles)
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La testosterona es una hormona esteroide del grupo andrógeno y es encontrada en mamíferos, repitles,[1]​ aves,[2]​ y otros vertebrados. En los mamíferos, la testosterona es producida principalmente en los testículos de los machos y en los ovarios de las hembras, aunque pequeñas cantidades son secretadas por las glándulas suprarrenales. Es la hormona sexual principal masculina y esteroide anabólico.

En los hombres, la testosterona juega un papel clave en el desarrollo de los tejidos reproductivos masculinos como los testículos y próstata como también la promoción de las características sexuales secundarias tales como el incremento de la masa muscular y ósea y el crecimiento del pelo corporal.[3]​ Además, la testosterona es esencial para la salud y el bienestar[4]​ como también la prevención de la osteoporosis.[5]​

En promedio, el cuerpo de un adulto humano masculino produce alrededor de diez veces más testosterona que el cuerpo de un adulto humano femenino, pero las mujeres son más sensibles a la hormona.[6]​

La testosterona es conservada a través de la mayoría de los vertebrados, aun que los peces producen una ligeramente distinta llamada 11-ketotestosterona.[7]​ Su homólogo en los insectos es la ecdisona.[8]​ Estos esteroides ubicuos sugieren que las hormonas sexuales tienen una historia evolutiva antigua.[9]​

Efectos fisiológicos

En general, los andrógenos promueven la biosíntesis proteica y el crecimiento de los tejidos con receptores androgénicos. Los efectos de la testosterona se puede clasificar como virilizante y anabólico, aunque la distinción es un poco artificial, ya que mucho de los efectos se podrían considerar como ambos. Las testosterona es anabólica, significando que promueve el crecimiento de masa ósea y muscular.

  • Efectos anabólicos incluyen el crecimiento de la mas amuscular y fuerza, el incremento de la densidad ósea y fuerza, y la estimulación del crecimiento longitudinal y la maduración de los huesos.

Los efectos de la testosterona también pueden ser clasificados por la edad de su ocurrencia. Para los efectos postnatales en ambos hombres y mujeres, estos son mayoritariamente dependientes de los niveles y duración de la testosterona libre circulante.

Prenatales

los efectos androgénicos prenatales ocurren entre 4 y 6 semanas de gestación.

Infancia temprana

los efectos androgénicos en la infancia temprana son los menos entendidos. En las primeras semanas de vida del infante masculino, los niveles de testosterona aumentan. Los niveles se mantienen en el rango puberal por algunos meses, pero usualmente alcanzan los niveles apenas detectables de la niñez a los 4-6 meses de vida.[11]​[12]​ La función de este aumento en los humanos es desconocida. Has sido especulado que la "masculinización del cerebro" está ocurriendo ya que no se han identificado cambios significativos en otras partes del cuerpo.[13]​ Sorpresivamente, el cerebro masculino es masculinizado por la testosterona siendo aromatizada a estrogeno, que cruza la barrera hematoencefálica y entra al cerebro masculino, mientras que los fetos femeninos tienen alfa-fetoproteína que se unen a los estrogenos de modo que el cerebro femenino no es afectado.[14]​

Pre-peripuberales

los efectos androgénicos pre-peripuberales son los primeros efectos observables del incremento en los niveles de andrógenos al final de la infancia, ocurriendo en ambos niños y niñas.

Puberales

Los efectos androgénicos puberales empiezan a ocurrir cuando los niveles androgénicos han estado mas altos que los de un adulto femenino por meses o años. En los varones, estos son usualmente efectos puberales que ocurren más al final de la pubertad, y ocurren en mujeres después de periodos prolongados de niveles elevados de testosterona libre en la sangre.

Adultos

Los efectos de la testosterona en adultos son claramente más demostrables en el varón que la mujer, pero son igualmente importantes para ambos sexos. Algunos de estos efectos pueden disminuir cuando los niveles de testosterona disminuyen en las ultimas décadas de la vida adulta.

Rangos de referencia para exámenes de sangre, mostrando los niveles de testosterona para un adulto masculino en celeste.
  • La testosterona es necesaria para el desarrollo normal del espermatozoide. La testosterona activa genes en las Células de Sertoli quienes promueves la diferenciación de espermatogonia.
  • Regula la respuesta aguda del HHA (eje hipotalámico-hipofisario-adrenal) bajo un desafío de dominancia[16]​
  • Energía física y mental
  • Mantenimiento del trofismo muscular
  • La testosterona regula la población de los receptores Tromboxano A2 en megacariocitos y plaquetas y por lo tanto la agrupación de plaquetas en humanos[17]​[18]​
  • La testosterona no causa o produce efectos nocivos en el cáncer de próstata. En gente que se ha sometido a terapia de privación de testosterona, incrementos de testosterona más allá de niveles de castrado han demostrado incrementar la rapidez de propagación de un cáncer prostático existente.[19]​[20]​[21]​
  • Estudios recientes han mostrados resultados conflictivos acerca de la importancia de la testosterona en el mantenimiento de la salud cardiovascular.[22]​[23]​ Sin embargo, mantener niveles normales de testosterona en hombres de tercera edad ha demostrado la mejora de varios parámetros que se piensan que reducen el riesgo de enfermedades cardiovasculares, tales como el incremento de la masa magra, las disminución de la grasa visceral, disminución del colesterol total, y el control sobre los niveles glucémicos.[24]​
  • Bajo un desafío de dominancia, la testosterona puede que juegue un papel en la regulación de la respuesta de "lucha o huida"[25]​
  • Enamorarse disminuye los niveles de testosterona en los hombres mientras que incrementa los niveles de las mujeres. Es especulado que estos cambios en los niveles de testosterona resulten en la reducción temporal de las diferencias de comportamiento entre ambos sexos.[26]​ Se ha comprobado que cuando la testosterona y las endorfinas en el semen eyaculado se encuentran con la pared cervical después de una relación sexual, las mujeres reciben un golpe de testosterona, endorfina, y oxitocina, y los varones después del orgasmo experimentan un incremento de endorfinas y un incremento marcado en los niveles de oxitocina. Esto añade al entorno fisiológico acogedor en el tracto reproductivo femenino para la concepción, y luego para la alimentación del embrión, y estimula el sentimiento de amor, deseo, y cuidado paternal en los varones (esta es la única ves que los niveles de oxitocina del varón rivalizan con los de las mujeres).[27]​
  • Estudios recientes sugieren que los niveles de testosterona juegan un papel importante en la toma de riesgos durante decisiones financieras. [28]​[29]​
  • La administración de testosterona hace a los varones más egoístas y más probable de castigar a otros por ser egoístas con ellos.[30]​
  • La paternidad también disminuye los niveles de testosterona en los hombres, sugiriendo que los cambios en el comportamiento y emocionales promueven el cuidado paternal.[31]​
  • En los animales (tetraoninos y los lagartos ágiles), los niveles altos de testosterona han sido relacionadas con una reducción en la actividad del sistema inmune. La testosterona parece haberse vuelto parte del sistema de señalización honesta entre las potenciales parejas en el curso de la evolución.[32]​[33]​

Cerebro

Como la testosterona afecta al cuerpo entero (a menudo al agrandar; los varones tienen corazones, pulmones, hígados, etc. mas grandes.), el cerebro también es afectado por esta diferenciación "sexual";[10]​ la enzima aromatasa convierte la testosterona a estradiol que es la responsable de la masculinización del cerebro de los roedores machos. En los humanos, la masculinización del cerebro fetal aparece, por las observaciones de la preferencia de género en pacientes con enfermedades congénitas de la formación de andrógenos o funcionamiento de los receptores androgénicos, a ser asociada con receptores androgénicos funcionales.[34]​

Hay algunas diferencias entre el cerebro masculino y femenino (posiblemente el resultado de niveles distintos de testosterona), uno de esas siendo el tamaño: el cerebro humano masculino es, en promedio, más grande.[35]​ En un estudio danés de 2003, los hombres fueron encontrados de tener un largo total de 176.000 km de fibras mielinizadas a la edad de 20, mientras que las mujeres tenían un total de sólo 149,000 km.[36]​ Sin embargo, las mujeres tienen más conexiones dendríticas entre las células del cerebro.[37]​

Un estudio realizado en 1996 no encontró ningún efecto a corto plazo en el estado de ánimo o comportamiento de la administración de dosis suprafisiológicas de testosterona por 10 semanas en 43 hombres saludables.[15]​ Otro estudio encontró una correlación entre la testosterona y la tolerancia de riesgo en la elección de carrera entre las mujeres.[38]​

La literatura sugiere que la atención, memoria, y habilidad espacial son funciones cognitivas afectadas por la testosterona en humanos. Evidencia preliminar sugiere que niveles bajos de testosterona puede ser un factor de riesgo para el deterioro de habilidades cognitivas y posiblemente para la demencia del tipo Alzheimer,[39]​[40]​ un argumento clave en la medicina para la prolongación de la vida es el uso de la testosterona en terapias anti-envejecimiento. Sin embargo, gran parte de la literatura sugiere una relación curvilíneal o hasta cuadrática entre el rendimiento espacial y testosterona circulante,[41]​ donde ambas la hipo- e hipersecreción de andrógenos tienen un efecto negativo en la cognición, como se detalla más arriba.

Contrario a lo que se ha postulado en estudios antiguos y por ciertas secciones de los medios, el comportamiento agresivo no es típicamente visto en hombres con hipogonadismo quienes tienen sus niveles de testosterona son adecuadamente reemplazados al rango normal. De hecho, el comportamiento agresivo ha sido asociado con el hipogonadismo y niveles bajo de testosterona y pareciera que los niveles suprafisiológicos y bajos de testosterona y el hipogonadismo causan trastornos del estado de ánimo y el comportamiento agresivo, con los niveles normales de testosterona siendo importantes para el bienestar mental. El "agotamiento" de la testosterona es una consecuencia normal del envejecimiento en los hombres. Una posible consecuencia de esto es el incremento del riesgo del desarrollo del mal de Alzheimer.[42]​[43]​

Agresión

La correlación positiva entre niveles de testosterona y la agresión en humanos ha sido demostrada en muchos estudios.[44]​

Bioquímica

Estructura química

La testosterona es un andrógeno, esteroide derivado del ciclopentanoperhidrofenantreno, que tiene 19 átomos de carbono, un doble enlace entre C4 y C5, un átomo de oxígeno en C3 y un radical hidroxilo (OH) en C12. Su fórmula es C19H28O2. Esta estructura es necesaria para el mantenimiento de la actividad androgénica. La testosterona puede ser aromatizada en varios tejidos para formar estradiol, de tal manera que en el hombre es normal una producción diaria de 50 microgramos. El papel del estradiol en el hombre aún no está aclarado, pero su exceso absoluto o relativo puede provocar feminización. La testosterona del testículo es producida por las células de Leydig, pero también es sintetizada en otros tejidos a partir de los andrógenos circulantes (DHEA,DHEA-S), provenientes de la corteza suprarrenal (zona reticular).

Biosíntesis

Esteroidogénesis humana, mostrando a la testosterona (testosterone cerca del fondo.

Como otras hormonas esteroides, la testosterona es derivada del colesterol (ver figura a la derecha).[45]​ El primer paso de su biosíntesis involucra la rotura oxidativa de la cadena lateral del colesterol por la enzima CYP11A, una oxidasa de citocromo P450 mitocondrial con la perdida de seis átomos de carbono para dar una pregnenolona. En el próximo paso, dos átomos de carbonos son removidos por la enzima CYP17A1 en el retículo endoplasmático para la producción de una variedad de esteroides C19.[46]​ Además, el grupo 3-hidroxilo es oxidado por el 3-β-HSD para producir la androstediona. En el paso final y limitante de la rapidez de producción, el grupo androstediona C-17 keto es reducida por la 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir la testosterona.

La mayor parte de la producción de la testosterona (>95%) en los varones, es producida por los testículos. [3]​ También es sintetizada en cantidades menores en las mujeres por las células tecas de los ovarios, por la placenta, como también por la zona reticular de la corteza suprarrenal en ambos sexos. En los testículos, la testosterona es producida por las células de Leydig.[47]​ Las glándulas generativas también contienen células de Sertoli que requieren testosterona para la espermatogénesis. Como la mayoría de las hormonas, la testosterona es suministrada a tejidos objetivos en la sangre donde gran parte de ella es transportada ligada a una proteína de la plasma, la sex hormone-binding globulin (SHGB).

Regulación

Eje hipotálamo-hipofisario-testicular

En los hombres, la testosterona es principalmente sintetizada en las células de Leydig. El numero de células de Leydig es regulado por la hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH). La cantidad de testosterona producida por las células de Leydig existentes está bajo el control de la LH que regula la expresión de la 17-beta hidroxiesteroide deshidrogenasa.[48]​

La cantidad de testosterona sintetizada es regulada por el eje hipotálamo-hipofisario-testicular (ver figura a la derecha).[49]​ Cuando los niveles de testosterona están bajos, la hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH) es liberada por el hipotálamo que a su vez estimula la glándula pituitaria para liberar FSH y LH. Estas dos últimas hormonas estimulan los testículos para sintetizar la testosterona. Finalmente, los altos niveles de testosterona actúan en el hipotálamo y la pituitaria a través de un feedback negativo para inhibir la liberación de la GnRH y FSH/LH respectivamente.

Factores ambientales que afectan los niveles de testosterona incluyen:

  • La perdida de estatus o dominancia en los hombres puede resultar en la disminución en los niveles de testosterona.[25]​
  • La motivación de poder implícito predice un incremento en la liberación de testosterona en los hombres.[50]​
  • El envejecimiento reduce la liberación de testosterona.[51]​
  • El hipogonadismo
  • Los movimientos oculares rápidos (MOR) durante el sueño incrementan los niveles de testosterona nocturnos.[52]​
  • El entrenamiento de resistencia incrementa los niveles de testosterona,[53]​ sin embargo, en hombres de edad, ese incremento puede ser evitado al ingerir proteínas.[54]​
  • La deficiencia de zinc disminuye los niveles de testosterona,[55]​ pero la sobre suplementación de este no tiene efectos en los niveles de testosterona.[56]​
  • Regaliz. Los ingredientes activos en la raíz de regaliz, la glicirricina, ha sido vinculada a una pequeña, clínicamente insignificante, disminución en los niveles de testosterona.[57]​ En contraste, un estudio más reciente encontró que la administración de regaliz produce una disminución substancial en los niveles de testosterona en una muestra pequeña y exclusivamente femenina.[58]​
  • Antiandrógenos naturales o artificiales incluyendo el té de mentha spicata reducen los niveles de testosterona.[59]​[60]​[61]​

Metabolismo

Aproximadamente el 7% de la testosterona es reducida a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima del citocromo P450 5α-reductasa,[62]​ una enzima altamente expresada en los organos accesorios sexuales masculinos y folículos pilosos.[3]​ Aproximadamente el 0.3% de la testosterona es convertida a estradiol por la aromatasa (CYP19A1)[63]​ una enzima expresada en el cerebro, hígado, y tejido adiposo.[3]​

La DHT es una forma más potente de la testosterona mientras que el estradiol tiene actividades completamente distintas (feminización) comparado a la testosterona (masculinización). Finalmente, la testosterona y DHT pueden ser desactivadas o eliminadas por enzimas que hidroxilan en las posiciones 6, 7, 15, o 16.[64]​

Mecanismo de acción

Los efectos de la testosterona en los humanos y otros vertebrados ocurren a través de dos mecanismo principales: la activación del receptor androgénico (directamente o como DHT), y la conversión a estradiol y la activación de ciertos receptores de estrógeno.[65]​[66]​

La testosterona libre (T) es transportada hacia el citoplasma de las células del tejido objetivo, donde puede se puede encajar en el receptor androgénico, o puede ser reducida a 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima citoplasmática 5-alpha reductasa. La DHT se encaja en el mismo receptor androgénico que la testosterona pero de manera mucho más fuerte, haciendo su potencia androgénica alrededor de 5 veces la de la T.[67]​ El complejo de receptores-T/-DHT se somete a un cambio estructural que le permite a la hormona ingresar al núcleo celular y encajarse directamente en secuencias especificas de nucleótidos de la ADN cromosómica. Las áreas de encaje son llamadas elementos de respuesta a hormonas (HREs), e influencian la actividad transcripcional de ciertos genes, produciendo el efecto androgénico.

En los vertebrados, los receptores androgénicos ocurren en varios sistemas de tejidos distintos, y ambos los machos como las hembras responden de manera similar a niveles similares. La gran diferencia en los niveles de testosterona antes de nacer, durante la pubertad, y a lo largo de la vida explican las diferencias biológicas entres los machos y hembras.

Los huesos y el cerebro son dos tejidos importantes en humanos donde el principal efecto de la testosterona es a través de la aromatización a estradiol. En el tejido óseo, el estradiol acelera la maduración del cartílago hacia hueso, llevando al cierre de la epífisis y en consecuencia la conclusión del crecimiento. En el sistema nervioso central, la testosterona es aromatizada a estradiol. Es el estradiol y no la testosterona, el que sirve como la señal más importante del feedback negativo hacia el hipotálamo (específicamente afectando la secreción de LH). En muchos mamiferos, la "masculinización" prenatal de las areas de dimorfismo sexual del cerebro son hechas por el estradiol derivado de la testosterona.

La hormona humana testosterona es producida en grandes cantidades por los varones, y menos por las mujeres. La hormona humana estrogeno es producida en grandes cantidades por la mujeres, y menos por los varones. La testosterona causa la apariencia de rasgos masculinos (engrosamiento de la voz, vellos facial y púbico, incremento de la masa muscular, etc.) Como los hombres, las mujeres dependen de la testosterona para mantener el libido, densidad ósea y masa muscular a los largo de sus vidas. En los hombres, los niveles inadecuadamente altos de estrógeno disminuyen los niveles de testosterona, disminuyen la masa muscular, inhibe el crecimiento en los adolescentes, introduce la ginecomastia, incrementa las características femeninas, reduce la susceptibilidad a contraer cáncer a la prostata, reduce el libido, causa disfunción eréctil, y causa sudoración excesiva y bochornos. Sin embargo, un nivel apropiado de estrógeno es requerido por los varones para garantizar el bienestar, mantener la densidad ósea, libido, función eréctil, etc.

Derivados sintéticos de la testosterona

Los derivados de la testosterona se originan a partir de modificaciones de su estructura química.

A) Testosterona oral: El agregado de grupos metilos en C1, C7 y C17 aumenta la actividad biológica. La 17-alfa-metiltestosterona es un derivado especial porque conserva su acción androgénica y es activa por vía oral. La fluoximesterona es un derivado fluorado en C9 de la metiltestosterona. Estos derivados alquilados de la testosterona son metabolizados lentamente en el hígado, después de su absorción oral. Sin embargo la hepatotoxicidad, ictericia colestásica principalmente, y la incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta en pacientes tratados durante períodos prolongados de tiempo con estos andrógenos 17-alquil-sustituidos. La testosterona natural, en cambio, sufre una rápida degradación en su primer paso por el hígado y no produce prácticamente estos efectos adversos.

B) Testosterona parenteral: La esterificación de la testosterona en posición del OH en C17 aumenta la liposolubilidad de la testosterona y prolonga su acción. El propionato de testosterona es particularmente activo por vía parenteral y de acción relativamente corta, 1-2 días. El ciclopentilpropionato o cipionato y el enantato son andrógenos de acción prolongada. Administrados por vía intramuscular profunda producen efectos androgénicos durante 2 ó 3 semanas. Los ésteres son convertidos en testosterona libre en la circulación. La testosterona se ha administrado también por vía subcutánea y últimamente se ha administrado testosterona por vía transdérmica a través de un parche autoadhesivo que se aplica en la piel del escroto aprovechando que en esta superficie la absorción es considerablemente mayor que en el resto de la piel (Testoderm). Aunque también hay parches cuya aplicación se debe hacer en otras partes del cuerpo como el abdomen o los muslos (Androderm). Existen también geles de reciente aparición cuya aplicación es transdermal (Testim y Testogel).

Síntesis, secreción y circulación de la testosterona

Las células de Leydig del testículo son el lugar de síntesis principal de la testosterona a partir del colesterol. También se puede sintetizar en la zona rugosa de la corteza suprarrenal, en las células tecales del ovario y en la placenta. La gonadotropina hipofisaria LH, hormona luteinizante, es la hormona reguladora específica de la producción de la testosterona. La acción de la LH, está mediada por la activación de la adenilciclasa y proteínas específicas reguladoras de nucleótidos de guanina (proteínas G), para la producción intracelular de AMPc. Además la acción de la LH, también puede precipitar la activación de fosfolipasa C e incremento de la producción de los segundos mensajeros, diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3) a partir de fosfoinositoles de la membrana plasmática. Otras hormonas que influyen en grados variables la síntesis de la testosterona, son la prolactina, el cortisol, la insulina, factor de crecimiento insulínico (insulin-like growth factor), estradiol, e inhibina. El AMPc activa la captación de acetato procedente de la glucosa o del metabolismo lipídico y la síntesis del colesterol en el retículo endoplásmico liso. El colesterol es transformado por enzimas mitocondriales en pregnenolona, que es el precursor de la testosterona, vía 17-alfa-pregnenolona, dihidroepiandrosterona, androstendiona y finalmente testosterona. Las células testiculares de Sértoli, tienen como función principal el control de la espermatogénesis y su función biológica es regulada por la gonadotropina FSH u hormona folículoestimulante. Las células de Sértoli también producen una proteína transportadora de andrógenos, ABP, (androgen binding protein), que sirve para fijar la testosterona en el testículo y es la proteína específica en el transporte de testosterona por la circulación sanguínea. Las células de Sértoli también producen testosterona en cantidades limitadas. Estas células están localizadas en los túbulos seminíferos y la testosterona producida parece tener una acción local de especial importancia en la espermatogénesis. La testosterona producida por las células de Leydig, es la que pasa a la circulación sanguínea.

La concentración plasmática de testosterona en el adulto normal es de 300 a 1000 nanogramos/dl. Antes de la pubertad la concentración es menor a 20 ng/dl. El contenido de testosterona en el testículo humano es de aproximadamente 300 ng/g de tejido. En el hombre adulto el testículo produce entre 2,5 y 11 mg/día de testosterona. En la mujer los ovarios producen aproximadamente 0.25 mg/día de testosterona.

La LH y la FSH tienen también efectos tróficos al estimular el crecimiento testicular, en el que también interviene la hormona del crecimiento. La testosterona a través de un mecanismo de retroalimentación negativa inhibe la secreción de gonadotropinas aunque este mecanismo no ha sido completamente aclarado. De todos modos es evidente que disminuye la liberación del factor de liberación gonadotrópico. Las células de Sertoli secretan una serie de proteínas, algunas de las cuales entran en la luz del túbulo seminífero y son importantes para la espermatogénesis, mientras que otras son segregadas hacia la capa basal de las células y entran en la circulación sistémica. Así las células de Sértoli segregan la mencionada ABP, transferrina y un agente de tipo hormonal llamado inhibina. La administración parenteral de testosterona y de andrógenos anabólicos, sobre todo si estos últimos son usados indiscriminadamente o durante períodos prolongados de tiempo, producen la supresión por retroalimentación negativa de la secreción de LH. También en dosis altas suprimen la secreción de FSH, lo que conduce a medio o largo plazo a la atrofia o hipotrofia del tejido intersticial y la anulación o marcada disminución de la producción endocrina de testosterona.

Farmacocinética

La testosterona no se administra por vía oral ya que es rápidamente metabolizada en el hígado. En cambio los ésteres, propionato, cipionato o enantato administrados por vía intramuscular son activos farmacológicamente. La metiltestosterona, fluoximesterona y los andrógenos anabólicos pueden administrarse por vía oral, son de acción corta y generan importantes efectos adversos después de un uso prolongado. La testosterona circula ligada a proteínas en un 98-99%. Entre estas están la GBG (gonadal steroids binding protein) mas conocida como SHBG (Steroids Hormone Binding Globulin)y la albúmina y entre 1-2% circula libre. Dado que la SHBG liga solo una molécula de testosterona con alta afinidad y la albúmina varias moléculas con baja afinidad, se define el término testosterona biodisponible como la suma de la libre con la unida a la albumina. La testosterona se introduce por difusión simple en las células diana dada su liposolubilidad. En muchos tejidos diana es convertida enzimáticamente a dihidrotestosterona (DHT) por la acción de una enzima llamada 5-alfa-reductasa. La DHT es más activa que la testosterona. Una de las formas de pseudohermafroditismo se debe a la falta, determinada genéticamente, de esta enzima. En ella, la ausencia de DHT impide que se desarrollen los genitales externos masculinos en el feto genéticamente varón. En cambio la acción de inhibición de la secreción de LH no requiere la conversión a DHT. La biotransformación ocurre en el hígado por oxidación del grupo 17-OH, reducción del anillo A o del grupo cetónico en C3. Los principales metabolitos que se eliminan por orina, previamente conjugados con ácido glucurónico y sulfatos, son la etiocolonalona, metabolito de la testosterona y la androsterona, metabolito de la dihidrotestosterona, (ambos inactivos). Estos son 17-cetoesteroides que se encuentran en orina con otros 17 cetoesteroides procedentes de la corteza suprarrenal, metabolitos de la androstendiona y de la dihidroepiandrosterona. Los de origen testicular constituyen aproximadamente el 30% de los 17-cetoesteroides urinarios. La metiltestosterona y la fluoximesterona se metabolizan más lentamente, en menor grado, y por lo tanto poseen una vida media mayor que la testosterona.

Usos terapéuticos

  1. Hipogonadismos: Como tratamiento hormonal sustitutivo. Por falta de producción de testosterona, debido a enfermedad testicular o de origen hipofisario congénito o adquirido (falta de secreción de LH). El hipogonadismo puede ser tratado con andrógenos cuando la pubertad se retrasa en su aparición, aunque el uso terapéutico es todavía muy discutido en estos casos. La administración de andrógenos no debe ser continua porque el crecimiento puede detenerse al soldarse las epífisis por la acción androgénica. El hipogonadismo hipofisario puede responder ocasionalmente a la administración de análogos de los factores de liberación gonadotrópica como la leuprolida y buserelina y también a la administración de gonadotropinas hipofisarias. Cuando el hipogonadismo ocurre después de la pubertad, tras la maduración sexual, las dosis de andrógenos de sustitución pueden ser menores que en el caso anterior. En caso de hipopituitarismo (insuficiencia global de la hipófisis anterior) los andrógenos pueden administrarse conjuntamente con somatotropina, tiroxina y un corticosteroide. La testosterona debe retrasarse lo máximo posible con el fin de permitir el máximo crecimiento y estatura.
  2. Climaterio masculino: Es un estado fisiopatológico discutido, la castración quirúrgica por ejemplo se acompaña de signos típicos de supresión tipo climaterio, pero en el envejecimiento normal esta situación no ocurre. Después de los 50-60 años se observa una disminución de la libido, disminución de la producción de semen y de la espermatogénesis, menor actividad sexual y disminución de la masa muscular y corporal. Puede demostrarse un incremento de gonadotropinas plasmáticas, lo que indicaría una menor secreción de testosterona. El tratamiento sustitutivo con testosterona en los casos de andropausia o climaterio masculino, cuyo principal síntoma es la impotencia está muy discutido y las respuestas positivas son muy poco frecuentes.
  3. Osteoporosis: La testosterona y principalmente los andrógenos anabólicos han sido utilizados para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica en la mujer con buenos resultados. El balance de nitrógeno positivo el estímulo a la retención de fósforo y calcio y la formación del hueso determinan esta indicación. Su utilización clínica debe ser sin embargo cuidadosamente controlada dado los efectos adversos que pueden desarrollarse.
  4. Anemia: La testosterona fue utilizada en el tratamiento de diversas anemias, en general su uso puede ser el tratamiento de anemias refractarias. Sus efectos son principalmente indirectos, previo estímulo a la secreción de eritropoyetina. Se ha indicado el tratamiento con andrógenos en anemias aplásicas, por mielofibrosis o por insuficiencia renal crónica. En este último caso la administración de andrógenos ha caído en desuso por la síntesis de eritropoyetina recombinante humana, de elección en este tipo de anemia.
  5. Carcinoma de mama metastásico: Un 20-30% de pacientes con cáncer de mama metastásico inoperable, pueden responder con una remisión al tratamiento androgénico. Su uso es solo paliativo, de segunda línea y los resultados transitorios.
  6. Edema angioneurótico hereditario: Este padecimiento se caracteriza por edemas recurrentes en piel y mucosas. Estos pacientes carecen de la función del inhibidor del primer componente activador del complemento y los andrógenos parecen aumentar la concentración plasmática de esta proteína.
  7. Usos en estados catabólicos: En casos de desnutrición crónica, pérdida de proteínas, balance de nitrógeno negativo, los andrógenos pueden ejercer algunos efectos positivos. Su uso sin embargo debe ser rigurosamente controlado. Se han utilizado en la caquexia cancerosa y en sida, pero el acetato de megestrol los ha desbancado. También pueden estimular el crecimiento prepuberal en jóvenes con baja estatura. En este último caso se debe prestar mucha atención porque después de un crecimiento inicial rápido se produce el cierre acelerado de las epífisis.
  8. Rendimiento atlético: Los andrógenos son frecuentemente utilizados en forma indiscriminada por atletas para mejorar el rendimiento de los mismos. Debe enfatizarse que todas las drogas anabólicas poseen también efectos androgénicos. Estos efectos limitan el uso de estos agentes por los efectos adversos que inevitablemente aparecen: disminución de la espermatogénesis, esterilidad, disminución de la libido, ginecomastia y efectos feminizantes por supresión de la secreción de gonadotropinas. Las acciones adversas en hombres adultos son reversibles en general, aunque la supresión de la espermatogénesis puede persistir durante mucho tiempo o ser permanente.
  9. Trastorno de identidad de género: En el caso de los transexuales masculinos, es decir, de las personas transexuales que transicionan de mujer a 'hombre', el uso de los andrógenos como tratamiento hormonal tiene un objetivo doble: por un lado, revertir, en la medida de lo posible, las características sexuales secundarias del cuerpo femenino del cual parten, y por otro lado, la consecución de las características sexuales secundarias masculinas que desean. Dicho tratamiento es parcialmente reversible mientras no se produzca extirpación de las gónadas. Una vez producida la extirpación de los ovarios, el tratamiento hormonal se convierte en crónico pues estos hombres transexuales se convierten en hombres hipogonadales con necesidad de tratamiento hormonal sustitutorio como cualquier otro hombre de su edad.

Niveles alterados de testosterona en sangre

Los niveles más altos de testosterona se encuentran después de la adolescencia, entre 800 y 1200 nanogramos por decilitro (ng/dl) de sangre. Estos niveles se mantienen durante aproximadamente diez o veinte años, después de los cuales comienzan a disminuir alrededor del 1 por ciento por año.

  • Los niveles aumentados de testosterona en sangre pueden ocurrir en:
  1. Pubertad precoz.
  2. Resistencia a los andrógenos.
  3. Cáncer de ovario.
  4. Hiperplasia suprarrenal congénita.
  5. Enfermedad ovárica poliquística.
  6. Cáncer testicular.
  • Los niveles disminuidos de testosterona pueden ocurrir en:
  1. Hipopituitarismo.
  2. Insuficiencia testicular.
  3. Retraso en la pubertad.
  4. Enfermedad crónica.
  5. Prolactinoma.

Efectos adversos de los andrógenos

  1. Efectos androgénicos adversos (masculinización): Estos efectos son dosis dependientes en general y ocurren cuando los tejidos diana son estimulados excesivamente. Adquieren una mayor trascendencia en la mujer y en niños en edad prepuberal. En la mujer puede aparecer crecimiento de la barba, voz grave, irregularidades del ciclo menstrual, amenorrea, aumento de la masa muscular viril, hipertrofia del clítoris y otros. Estos efectos ocurren en realidad después de tratamientos prolongados, como en el tratamiento paliativo del cáncer mamario metastásico. En niños en la etapa prepuberal, la testosterona acelera el cierre epifisario, produce una maduración sexual precoz y detención del crecimiento. En los hombres la testosterona puede producir priapismo, acné, policitemia moderada y aumento del tamaño prostático. Por este motivo los andrógenos están contraindicados ante la sospecha de un cáncer de próstata. Los andrógenos también producen una disminución de las HDL (lipoproteínas de alta densidad) por lo que son aterogénicos.
  2. Hepatotoxicidad: Ictericia colestásica. Los andrógenos 17-alquil-sustituidos como la metiltestosterona y la fluoximesterona pueden producir ictericia colestásica, caracterizada por ictericia, acumulación y espesamiento de la bilis en los canalículos biliares de los lobulillos hepáticos. Este efecto puede ser una respuesta idiosincrática. En principio no hay agresión a los hepatocitos, ni obstrucción de los canalículos biliares mayores. La ictericia se acompaña de hiperbilirrubinemia, aumento de Aspartato aminotransferasa y fosfatasa alcalina. La ictericia colestásica no se observa con la administración parenteral de la testosterona. Los andrógenos de uso oral por lo tanto, deben ser solamente utilizados en tratamientos de corta duración y están contraindicados en pacientes con enfermedad hepática.
  3. Carcinoma hepático: La incidencia de adenocarcinoma hepático aumenta significativamente en pacientes que han recibido tratamientos con andrógenos 17-alquil-sustituidos, durante largo período de tiempo (1 a 7 años).
  4. Cáncer de próstata: Se ha descrito que varones fisioculturistas que han consumido anabolizantes androgénicos con la intención de aumentar su masa muscular y rendimiento físico, han desarrollado carcinoma prostático precozmente (antes de los 50 años).
  5. Retención hidrosalina: Por sus efectos mineralcorticoides los andrógenos pueden producir retención hidrosalina. El edema franco secundario al tratamiento androgénico solo se observa cuando se administran grandes dosis para el tratamiento de enfermedades neoplásicas (cáncer). El edema puede ser más importante en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o con insuficiencia renal. Este efecto puede además complicar una hipertensión arterial. La retención hidrosalina puede ser tratada con diuréticos tiazídicos.
  6. Disminución de la espermatogénesis y efectos secundarios feminizantes: En tratamientos prolongados con andrógenos se suprime la secreción de gonadotropinas que provoca hipotrofia testicular, disminución del peso de los testículos y supresión de la espermatogénesis. La inhibición de la secreción de gonadotropinas puede también ocasionar azoospermia e incremento de la conversión de andrógenos en estrógenos. Por eso la concentración plasmática de estrógenos aumenta en el hombre que recibe andrógenos. La actividad de la enzima aromatasa que provoca la aromatización de la testosterona y su conversión a estradiol es mayor, sobre todo en niños y en pacientes con enfermedad hepática subyacente. Los efectos secundarios feminizantes son a veces importantes (ginecomastia, disminución de la libido y de la espermatogénesis) y los abolizante androgénico esteroideo pueden producir los mismos efectos. Debido a los numerosos efectos adversos, el uso indiscriminado de andrógenos anabólicos ha sido prohibido por el Comité Olímpico Internacional y numerosos países se han adherido a esta resolución.

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