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Revisión del 14:47 21 nov 2008

Ácido acetilsalicílico
200
120
Nombre (IUPAC) sistemático
Ácido 2-(acetiloxi)-benzoico
Identificadores
Número CAS 50-78-2
Código ATC B01AC06
PubChem 2244
DrugBank APRD00264
ChEBI 15365
Datos químicos
Fórmula C6H4(OCOCH3)COOH
Peso mol. 180,16 uma
Sinónimos Ácido acetilsalicílico, Ácido o-acetilsalicílico, Acetilsalicilato, Ácido 2-acetoxibenzoico
Datos físicos
Densidad 1.40 g/cm³
P. de fusión 138 °C (280 °F)
P. de ebullición 140 °C (284 °F)
Solubilidad en agua 1 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad Rápida y completa
Unión proteica 99,6 %
Metabolismo hepático
Vida media 300-650mg: 3,1-3,2 horas;
Dosis 1 g:5 horas;
Dosis 2 g:9 horas
Excreción Renal
Datos clínicos
Cat. embarazo C (AU) No hay estudios en humanos. El fármaco solo debe utilizarse cuando los beneficios potenciales justifican los posibles riesgos para el feto. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal Unscheduled (AU) GSL (UK) OTC (EUA)
Vías de adm. Oral
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El ácido acetilsalicílico o AAS es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) de la familia de los salicilatos, usado frecuentemente como antiinflamatorio, analgésico para el alivio del dolor leve y moderado, antipirético para reducir la fiebre y antiagregante plaquetario indicado para personas con alto riesgo de coagulación sanguínea,[1]​ principalmente individuos que ya han tenido un infarto agudo de miocardio.[2]​[3]​

Los efectos adversos de la aspirina principalmente son gastrointestinales, es decir, úlceras gástricas y sangrado estomacal. En pacientes menores de 19 años, la aspirina ha dejado de ser usada para el control de los síntomas de la gripe o de la varicela debido al elevado riesgo de contraer el síndrome de Reye.[4]​

Historia

Salix alba, una de las 11 especies del género Salix usadas en la antigüedad por sus propiedades antipiréticas.

La corteza de sauce blanco (Salix alba; "Salix" es el nombre del género el cual quiere decir "sauce" en latín) ha sido usado desde tiempo inmemorial para el alivio de la fiebre y el dolor, incluyendo Hipócrates en el siglo V a. C.,[5]​ los antiguos egipcios y los amerindios.[6]​ Los efectos medicinales del sauce blanco continuaron siendo mencionados por observadores del pasado, incluyendo al farmacéutico Plinio el Viejo, al naturista Dioscórides, y al filósofo Galeno.

En 1763, el reverendo de la Iglesia de Inglaterra Edward Stone presentó un informe al Lord Macclesfield, quien presidía la Real Sociedad de Ciencia Inglesa referente a estas propiedades terapéuticas de la corteza de sauce blanco destacando su efecto antipirético.[7]​ Stone describió en su trabajo que había administrado el extracto en forma de té o cerveza a 50 pacientes febriles, aliviandoles el síntoma.[8]​[9]​ Investigaciones posteriores condujeron al principio activo de esta planta, que los científicos llamaron salicilina, un análogo del ácido salicílico y del ácido acetilsalicílico.[10]​

El principio activo salicilina fue aislado en 1828 por el profesor de farmacia en la Universidad de Múnich Johann Buchner, una sustancia amarga y amarillenta extraido de agujas cristalinas que llamó salicina.[5]​ Dos años antes, los italianos Brugnatelli y Fontana aislaron ese mismo extracto pero en forma muy impura y no lograron demostrar que la sustancia era la causante de los efectos farmacológicos del sauce blanco.[10]​ En 1829, un farmaceuta francés Henri Leroux improvisó un procedimiento de extracción del que obtendría 30 gramos de salicilina a partir de 1.5 kg de corteza. En 1838 Raffaele Piria, un químico italiano laborando en La Sorbona de París logró separar la salicina en un azúcar y un componente aromático llamado salicilaldehído.[8]​ A este último compuesto lo convirtió, por hidrólisis y oxidación, en cristales incoloros al que puso por nombre ácido salicílico.[5]​

Charles Gerhardt, primero en sintetizar una forma purificada del ácido salicílico.

Sintetizado por primera vez por Charles Frédéric Gerhardt en 1853 y luego en forma de sal por Hermann Kolbe en 1859.[8]​ Hubo que esperar hasta 1897 para que el químico alemán Felix Hoffmann, de la casa Bayer consiguiera sintetizar al ácido salicílico con gran pureza.[11]​ Sus propiedades terapéuticas como analgésico y antiinflamatorio fueron descritas en 1899 por el farmacólogo alemán Heinrich Dreser, lo que permitió su comercialización. Aspirina fué el nombre comercial acuñado por laboratorios Bayer para el comprimido fabricado con esta sustancia,[12]​ convirtiéndose en el primer fármaco del grupo de los antiinflamatorios no esteroideos, AINE. Posteriormente, en 1971, el farmacólogo británico John Robert Vane, entonces empleado del Royal College of Surgeons ("Colegio Real de Cirujanos") de Londres, pudo demostrar que el AAS suprime la producción de prostaglandinas y tromboxanos[13]​, lo que abrió la posibilidad a su uso como antiagregante plaquetario a bajas dosis, ampliando enormemente su campo comercial y compensando el hecho de que en la actualidad su uso como antiinflamatorio de elección haya sido desplazado por otros AINE más eficaces y seguros. [14]​

Su trascendencia ha sido tanta que el nombre comercial terminó constituyéndose en el nombre de uso cotidiano, hasta el punto de que en Estados Unidos, aspirin pasó a ser el nombre genérico de la sustancia. Desde su comercialización se han consumido más de 350 billones de comprimidos, y se estima que el consumo diario es de unos 100 millones de aspirinas. [15]​ Es, consecuentemente, uno de los fármacos más usados en el mundo con un consumo estimado de 40.000 toneladas métricas anuales.[16]​ En el año 2008, el 85% de la producción mundial de ácido acetil salicílico se realiza en Langreo, España, en una planta química de la empresa multinacional Bayer.[17]​ Desde allí se envía a diferentes partes del mundo donde se preparan los comprimidos y diferentes formas farmacéuticas en las que se vende Aspirina.

Descripción

El ácido salicílico o salicilato es el producto metabólico de la aspirina, es un ácido orgánico simple con un pKa de 3,0. La aspirina, por su parte, tiene un pKa de 3,5 a 25 °C.[18]​ Tanto la aspirina como el salicilato sódico son igualmente efectivos como antiinflamatorios, aunque la aspirina tiende a ser más eficaz como analgésico.[14]​

En la producción del ácido acetilsalicílico, se protona el oxígeno para obtener un electrófilo más fuerte.

Síntesis del ácido acetilsalicílico
Síntesis del ácido acetilsalicílico

La reacción química de la síntesis de la aspirina se considera una esterificación. El ácido salicílico es tratado con anhídrido acético un compuesto derivado de un ácido, lo que causa que el grupo alcohol del salicilato se torne en un grupo acetilo (SALICILATO-OH → SALICILATO-OCOCH3). Este proceso produce aspirina y ácido acético, el cual se considera un subproducto de la reacción.[19]​ La producción de ácido acético es la razón por la que la aspirina con frecuencia huele como a vinagre.[20]​

Como catalizador casi siempre se usan pequeñas cantidades de ácido sulfúrico y ocasionalmente ácido fosfórico. El método es una de las reacciones más usadas en los laboratorios de química en universidades de pregrado.[21]​

Farmacocinética

Vías de administración (Formas de uso)

Aspirina con cubierta entérica para administración por vía oral.

El ácido acetilsalicílico se administra principalmente por vía oral, aunque también existe para uso rectal y como terapia intravenosa. Las tabletas de aspirina para administración oral se hidrolizan con facilidad cuando se ven expuestas al agua o aire húmedo, de modo que deben permanecer almacenadas en sus envoltorios hasta el momento de su administración. La aspirina que ha sido así hidrolizada despide un olor a vinagre y no debe ser ingerida. La aspirina también viene en preparados masticables para adultos. Los preparados efervecentes y saborizados son aptos para quienes prefieran la administración líquida del medicamento.[22]​ Es más probable que ocurran problemas serios del estómago con la aspirina que no tiene recubrimiento entérico.[23]​

Absorción

La aspirina tiene una muy mala solubilidad en condiciones de pH bajo, como ocurre en el estómago, hecho que puede retardar la absorción de grandes dosis del medicamento unas 8-24 horas. Todos los salicilatos, incluyendo la aspirina, se absorben rápidamente por el tracto digestivo a nivel del duodeno y del intestino delgado, alcanzando la concentración máxima en el plasma sanguíneo al cabo de 1 a 2 horas.[24]​ Por ser un ácido débil, muy poco queda remanente en forma ionizada en el estómago después de la administración oral del ácido salicílico. Debido a su baja solubilidad, la aspirina se absorbe muy lentamente en casos de sobredosis, haciendo que las concentraciones plasmáticas aumenten de manera continua hasta 24 horas después de la ingesta.[25]​[26]​[27]​ La biodisponibilidad es muy elevada, aunque la absorción tiende a ser afectada por el contenido y el pH del estómago.

Distribución.

La unión del salicilato a las proteínas plasmáticas es muy elevada, superior al 99%, y de dinámica lineal.[14]​ La saturación de los sitios de unión sobre las proteínas plasmáticas conlleva a una mayor concentración de salicilatos libres aumentando el riesgo de toxicidad. Presenta una amplia distribución tisular, atravesando las barreras hematoencefálica y placentaria. La vida media sérica es de aproximadamente 15 minutos. El volumen de distribución del ácido salicílico en el cuerpo es de 0,1–0,2 l/kg. Los estados de acidosis tienden a incrementar el volumen de distribución porque promueven la penetración de los sacililatos a los tejidos.[27]​

Metabolismo

La aspirina se hidroliza parcialmente a ácido salicílico durante el primer paso a través del hígado. Este metabolismo hepático está sujeto a mecanismos de saturación, por lo que al superarse el umbral, las concentraciones de la aspirina aumentan de manera desproporcionada en el organismo. También es hidrolizada a ácido acético y salicilato por esterasas a nivel de los tejidos y la sangre.

Excreción.

La excreción se realiza a través de la orina y en minimas cantidades por las heces. A medida que la cantidad de aspirina administrada aumenta, la vida media de eliminación de su metabolito, el ácido salicílico, incrementa de 3 a 5 horas (dosis de 600 mg cada día) hasta 12-16 horas (dosis mayores de 3,6 gr cada día).[14]​

La alcalinización de la orina aumenta la velocidad de excreción del ácido salicílico libre y sus conjugados hidrosolubles.

Mecanismo de acción

Estructura de una molécula de COX-2 inactivada por la Aspirina. En el sitio de acción de cada uno de los monómeros de la COX-2, la aspirina (la molécula gris más pequeña) ha acetilado a la serina de la posición 530. También en la imagen se ve el cofactor hemo con una átomo de hierro (la molécula gris con el hierro de color marrón).

Los mecanismos biológicos para la producción de la inflamación, dolor o fiebre son muy similares. En ellos, intervienen una serie de sustancias que tienen un final común. En la zona de la lesión se generan unas sustancias conocidas con el nombre de prostaglandinas. Se las podría llamar también "mensajeros del dolor". Estas sustancias informan al sistema nervioso central de la agresión y se ponen en marcha los mecanismos biológicos de la inflamación, el dolor o la fiebre. En 1971 el farmacólogo británico John Robert Vane demostró que el ácido acetilsalicílico actúa interrumpiendo estos mecanismos de producción de las prostaglandinas y tromboxanos.[28]​[29]​ Así, gracias a la utilización de la aspirina, se restablece la temperatura normal del organismo y se alivia el dolor. La capacidad de la aspirina de suprimir la producción de prostaglandinas y tromboxanos se debe a la inactivación irreversible de la ciclooxigenasa (COX), enzima que es requerida para la síntesis de esas moléculas proinflamatorias. La acción de la aspirina produce una acetilación, es decir, añade un grupo acetilo al residuo de serina sobre el sitio activo de la COX. Ello difiere de otros AINEs, como el diclofenaco o el ibuprofeno que producen uniones reversibles sobre la enzima.

Efectos antiinflamatorios

La aspirina es un inhibidor no selectvio de ambas isoformas de la ciclooxigenasa, pero el salicilato, el producto metabólico normal de la aspirina en el cuerpo, es menos eficaz en la inhibición de ambas isoformas. Los salicilatos que no son acetilados pueden tener funciones en la eliminación de radicales del oxígeno. La aspirina inhibe irreversiblemente a la COX-1, modifica la actividad enzimática de la COX-2 e inhibe la agregación plaquetaria, no así las especies no acetiladas del salicilato.[14]​ Por lo general, la COX-2 produce los prostanoides, la mayoría de los cuales son pro-inflamatorios. Al ser modificada por la aspirina, la COX-2 produce en vez las lipoxinas, las cuales tienden a ser antiinflamatorias. Los AINEs más recientes se han desarrollado para inhibir la COX-2 solamente y así reducir los efectos secundarios gastrointestinales de la inhibición de la COX-1.[16]​

La aspirina también interfiere con los mediadores químicos del sistema calicreína-cinina, por lo que inhibe la adherencia de los granulocitos sobre la vasculatura que ha sido dañada, estabiliza los lisosomas previniendo así la liberación de mediadores de la inflamación e inhibe la quimiotaxis de los leucocitos polimorfonucleares y macrófagos.[14]​

Efectos analgésicos

La aspirina es más eficaz reduciendo el dolor leve o de moderada intensidad por medio de sus efectos sobre la inflamación y porque es probable que pueda inhibir los estímulos del dolor a nivel cerebral subcortical.

Efectos antipiréticos

La aspirina reduce la fiebre, mientras que la temperatura normal del cuerpo solo se ve ligeramente afectada con la administración del medicamento. Los efectos antipiréticos de la aspirina probablemente son mediadostanto por la inhibición de la COX en el sistema nervioso central y por la inhibición de la Interleucina-1,[14]​ el cual es liberado por los macrófagos durante los episodios de inflamación.

Se ha demostrado que la aspirina interrumpe la fosforilación oxidativa en las mitocondrias de los cartílagos y del hígado al difundir al espacio que está entre las dos membranas de la mitocondria y actúa como transportador de los protones requeridos en los procesos de la respiración celular.[30]​ Con la administración de dosis elevadas de aspirina se observa la aparición de fiebre por razón de la cantidad de calor liberado por la cadena de transporte de electrones que se encuentra en la membrana interna de las mitocondrias, contrario a la acción antipirética de la aspirina a dosis terapéuticas. Además, la aspirina induce la formación de radicales de oxido nítrico (NO) en el cuerpo, lo cual reduce la adhesión de los leucocitos, uno de los pasos importantes en la respuesta inmune a infecciones, aunque aún no hay evidencias conclusas de que la aspirina sea capaz de combatir una infección.[31]​ Datos publicados recientemente sugieren que el ácido salicílico, y otros derivados de la aspirina modulan sus acciones de señalización celular por medio del NF-κB,[32]​ un complejo de factores de transcripción que juegan un papel importante en muchos procesos biológicos, incluyendo la inflamación.

Efectos antiplaquetarios

Las dosis bajas de aspirina de 81 mg diarias producen una leve prolongación en el tiempo de sangrado, se duplica si la administración de la aspirina continúa por una semana. El cambio se debe a la inhibición irreversible de la COX de las plaquetas, por lo que se mantiene durante toda la vida de las mismas (entre 8 y 10 días).[14]​ Esa propiedad anticoagulante hace que la aspirina sea útil en la reducción de la incidencia de infartos en algunos pacientes.[33]​ 40 mg de aspirina al día son suficientes para inhibir una propoción adecuada de tromboxano A2, sin que tenga efecto inhibitorio sobre la síntesis de prostaglandina I2, por lo que se requerirán mayores dosis para surtir efectos antiinflamatorios.[34]​

En el año 2008 un ensayo demostró que la aspirina no reduce el riesgo de la aparición de un primer ataque cardíaco o accidente cerebrovascular, sino que reduce el riesgo de un segundo evento para quienes ya han sufrido un ataque cardiaco o un accidente cerebrovascular. En mujeres que toman dosis bajas de aspirina cada dos días se disminuye el riesgo de un accidente cerebrovascular, pero no es un tratamiento que puede sustancialmente alterar el riesgo de un infarto o muerte cardiovascular.[35]​ En general, para un paciente que no tiene enfermedad cardíaca, el riesgo de sangrado supera cualquier beneficio de la aspirina.[36]​

Interacciones.

En pacientes con cardiopatías establecidas, el ibuprofeno puede interferir con los efectos cardioprotectores de la aspirina cuando se administran ambos medicamentos al mismo tiempo.[37]​

Uso clínico.

La aspirina en su forma purificada.

Protección cardiovascular.

La aspirina disminuye la incidencia de ataques isquémicos, la angina inestable, trombosis de una arteria coronaria con infarto agudo de miocardio y la trombosis secundaria a un bypass coronario.[22]​

Otros usos

Ciertos estudios epidemiológicos sugieren que el uso a largo plazo de la aspirina a bajas dosis se asocia con una reducción en la incidencia del cáncer colorrectal,[40]​[41]​[42]​[43]​ así como el cáncer de pulmón,[44]​[45]​ posiblemente por su asociación con efectos inhibitorios sobre la COX producida por adenocarcinomas,[46]​ efectos supresores de prostaglandinas[47]​ o incluso efectos directamente antimutagénicos.[48]​ También se ha estudiado el papel que juega la aspirina en reducir la incidencia de otras formas de cáncer. En varios estudios se demostró que la aspirina no reduce la aparición del cáncer de próstata.[49]​[50]​ Sus efectos en la prevención del cáncer de páncreas son mixtos, un estudio de 2004 encontró un aumento estadísticamente importante en el riesgo de contraer cáncer pancreático en mujeres que tomaban aspirina,[51]​ mientras que un metaanálisis de varios estudios publicado en 2006 no encontró evidencias concluyentes de que la aspirina u otros AINEs estuvieran asociados a un riesgo aumentado de esta forma de cáncer.[52]​ Es posible que la aspirina también tenga efectos positivos sobre el cáncer del tracto digestivo superior, pero las evidencias siguen aún siendo inconclusas.[53]​[54]​[53]​

Se ha hipotetizado que la aspirina es capaz de reducir la formación de cataratas en pacientes diabéticos, aunque en al menos un estudio se demostró que no es eficaz en esa acción.[55]​

Dosificación

Las dosis óptimas para alcanzar los efectos analgésicos o antipiréticos de la aspirina son menores de 0,6 a 0,65 gramos por vía oral. Dosis más elevadas pueden prolongar el efecto. La dosis habitual suele ser repetida cada 4 horas. La dosis antiinflamatoria en niños es de 50–75 mg por cada kg de peso del niño cada día dividida en varias dosis durante el día. La dosis de entrada promedio para un adulto es de 45 mg/kg/día en dosis divididas.

Efectos adversos

A dosis tradicionales, los efectos adversos más comunes de la aspirina son la irritación gástrica, náuseas, vómitos, úlcera gástrica o duodenal,[22]​ mientras que la hepatotoxicidad, asma, cambios en la piel y nefrotoxicidad son menos frecuentes. Se ha reportado que ocurre adaptación de la mucosa en pacientes con úlceras asociadas a la administración de aspirina de modo que se ha demostrado el mejoramiento espontáneo con el tiempo sin descontinuar la toma de la aspirina.[14]​

Su ingesta abusiva produce nefritis, que son los procesos inflamatorios y/o disfuncionales del riñón y vasodilatación periférica por acción directa sobre el músculo liso. A dosis altas algunos pacientes han reportado vómitos, acúfenos, disminución de la audición, delirio, psicosis, estupor y vértigo los cuales son reversibles al reducir la dosis. A dosis aún mayores de salicilatos aparece una respiración profusa y coma resultado de un efecto directo sobre el bulbo raquídeo.[14]​ A niveles tóxicos de salicilatos se presenta alcalosis respiratoria seguida de acidosis metabólica por acumulación del salicilato, depresión respiratoria, cardiotoxicidad e intolerancia a la glucosa. Dos gramos o aún menos de aspirina al día pueden aumentar los niveles de ácido úrico en sangre, mientras que las dosis que sobrepasan los 4 gramos diarios diminuyen los uratos. Igual que el resto de los AINEs, la aspirina puede causar una elevación en las enzimas hepáticas, hepatitis, disfunción renal, sangrado y asma.

Sangrado

Algunas personas se ven menos afectadas que otras por el efecto antiplaquetario de la aspirina. Un estudio ha sugerido que las mujeres son más propensas a ser resistentes a los efectos plaquetarios de la aspirina que los hombres[56]​[57]​ y en otro estudio, cerca de un 30% de los pacientes evaluados eran así de resistentes a la acción secundaria de la aspirina.[58]​

En ciertas ocasiones, puede aparecer un ligero sangrado gastrointestinal, por lo general causado por una gastritis erosiva que, con el tiempo, puede producir una deficiencia de hierro. En su forma comercial, no se debe administrar en niños menores de 12 años que padezcan gripe o varicela (por lo general se usa paracetamol en vez) y/o usar en conjunto con otros salicilatos, ya que puede conducir al Síndrome de Reye, enfermedad rara, pero muy grave.[4]​ La administración de aspirina durante un cuadro de dengue no se recomienda por razón de un aumento en el riesgo de hemorragias.[59]​

La administración de aspirina en madres antes del parto puede causar trastornos hemostásicos en recién nacidos, incluyendo petequias, hematuria, cefalohematoma, hemorragia conjuntival y sangrado durante o después de una circuncición. Por su parte, las madres pueden presentar con sangrado confinado al período intraparto o puerperio. Por ello, la administración de aspirina debe ser evitada durante el embarazo y si se sospecha que la madre ha tomado aspirina en los cinco días antes del parto, el recién nacido debe ser evaluado para descartar sangrados.[60]​

Sobredosis

Tomar más de 150 mg/kg de aspirina puede provocar resultados graves e incluso mortales si no se recibe tratamiento. Para un adulto pequeño, eso equivale aproximadamente a tomar 20 tabletas que contienen 325mg de aspirina. Los niños pueden resultar afectados con niveles mucho más bajos.[61]​

Los pacientes con una sobredosis accidental o intensional de aspirina son sometidos a un lavado gástrico con carbón activado y se instala una producción abundante de orina alcalina. De presentar trastornos como hipertermia o desequilibrios en los electrolitos, deben ser reestablecidos.[14]​ En las intoxicaciones severas, puede que sea necesaria la hemodiálisis o, rara vez, la ventilación asistida. A menudo se emplean infusiones de bicarbonato de sodio para alcalinizar la orina conleevando a un aumento en el salicilato excretado fuera del cuerpo.[61]​

Contraindicaciones

La acción antiplaquetaria de la aspirina hace que esté contraindicada en pacientes con hemofilia.[62]​ Aunque en el pasado no se recomendaba el uso de la aspirina durante el embarazo, la aspirina puede tener utilidad en el tratamiento de la preeclampsia y aún en la eclampsia.[14]​

La aspirina no debe ser administrada en personas con antecedentes alérgicos al ibuprofeno o al naproxen,[63]​[64]​ o quienes sean de alguna forma intolerantes a los salicilatos[65]​[66]​ o a los AINEs y se debe ejercer moderación en la prescripción de aspirina a pacientes asmáticos o con broncoespasmo inducida por los AINEs. Por motivo de su acción sobre la mucosa estomacal, se recomienda que los pacientes con enfermedad renal, úlceras pépticas, diabetes, gota o gastritis consulten con un profesional de la salud antes de tomar aspirina.[63]​[62]​ Aún en la ausencia de estas enfermedades, siempre existe el riesgo de sangrado gastrointestinal cuando se combina la aspirina con el licor o la warfarina.[63]​[64]​

Se ha demostrado que la aspirina puede causar anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), en especial a grandes dosis y dependiente de la severidad de la enfermedad.[67]​[68]​

Notas y referencias

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Véase también

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