Warfarina

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Warfarina
Warfarin.svg
Warfarin ball-and-stick model.png
Nombre (IUPAC) sistemático
(RS)-4-hidroxi-3- (1-fenil-3-oxo-butil)- cumarina
Identificadores
Número CAS 81-81-2
Código ATC B01AA03
Datos químicos
Fórmula C19H16O4 
Peso mol. 308,33
Datos físicos
P. de fusión 434 °C (813 °F)
Solubilidad en agua Insoluble en agua mg/mL (20 °C)
Datos clínicos
Nombre comercial Coumadin
Estado legal ?
Vías de adm. oral
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La warfarina es un medicamento anticoagulante oral que se usa para prevenir la formación de trombos y émbolos. Inhibe la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y así reduce la capacidad de la sangre de coagular. Su método de acción más lenta hace que generalmente se requiera más de un día para notar su efecto después de la primera dosis.[1] Hay algunos riesgos asociados con terapia con warfarina, incluyendo sangrado excesivo, interacciones con otros fármacos, y malformaciones congénitas, así que los pacientes que la toman deben ser vigilados con cuidado por sus médicos.[2] Se pueden dar altas dosis de vitamina K para contrarrestar los efectos de la warfarina, aunque a menudo la inhibición completa ocurre solo hasta 12-24 horas después la administración.[3]

El compuesto fue descubierto por el Dr. Karl Paul Link y su equipo en la década de 1940.[4] [5] La warfarina se deriva de la micotoxina anticoagulante natural dicumarol, que se encuentra en el trébol dulce putrefacto y que causa la muerte por sangrado excesivo de los animales que comen la planta.[1] Sus descubridores también identificaron las propiedades de la warfarina como rodenticida,[6] para el control de ratones y ratas en áreas residenciales, industriales y agrícolas.

Uso médico[editar]

La warfarina se usa principalmente para reducir el riesgo de trombosis y tromboembolismo en pacientes predispuestos a formar estos coágulos peligrosos. Por su desarrollo lento de los efectos antitrombóticos y su método de administración oral, se emplea a menudo en terapia a largo plazo.[7]

Indicaciones[editar]

Se administra para prevenir trombosis venosa y embolia pulmonar en pacientes de alto riesgo, como los que ya han padecido este tipo de coágulo aberrante o los que se han sometido a ciertos procedimientos quirúrgicos.[8] [9] Otras indicaciones incluyen afecciones cardíacas como fibrilación auricular y la presencia de una válvula mecánica, que también aumentan el riesgo de formar un coágulo que puede causar un derrame.[8] También se usa en la prevención de ataques de corazón en pacientes con infartos previos, a veces en conjunto con la aspirina.[8]

Posología y supervisión[editar]

La dosificación específica que mantiene el nivel de anticoagulación terapéutico depende de factores como edad, dieta, predisposición genética e interacciones con otros fármacos, así que se determina empíricamente.[10] Por eso, se realizan exámenes de sangre con frecuencia para que la dosis se pueda cambiar cuando sea necesario. La prueba más usada es la razón normalizada internacional (INR, por sus siglas en inglés), que mide de una manera estandardizada la actividad de las vías extrínseca y común de coagulación. Cambios en los niveles de 3 de los 4 factores dependientes de la vitamina K (II, VII, y X) se reflejan en la INR. El valor normal es de 1,0, pero durante terapia anticoagulante la INR debe ser mayor. Para los pacientes que toman warfarina, frecuentemente la INR óptima es entre 2,0 y 3,0, pero puede ser entre 3,0 y 4,0 en pacientes con un riesgo mayor de coagulación.[8]

Cuando se empieza terapia con warfarina, el efecto antitrombótico del fármaco no se desarrolla completamente hasta unos días después de la primera dosis.[11] Generalmente se administra heparina, un fármaco anticoagulante que tiene un efecto casi inmediato, durante al menos 5 días al comienzo de la terapia, hasta que la INR se estabilice a un nivel adecuado.[12] Anteriormente se usaban dosis altas al iniciar la terapia con warfarina. Sin embargo, esas dosis de carga se asociaban con un riesgo mayor de hemorragia, y paradójicamente, podían causar un estado hipercoagulante por la inhibición de proteínas C y S, promoviendo el desarrollo de necrosis cutánea.[13] [9] El American College of Chest Physicians y el American College of Cardiology recomiendan una dosis inicial entre 5 y 10 mg.[10] [8]

Complicaciones[editar]

Hemorragia[editar]

El tratamiento con warfarina reduce los niveles plasmáticos de factores de coagulación claves en la hemostasis. Por eso, la sangre de los pacientes que toman warfarina no puede coagular tanto como lo normal. La anticoagulación oral se asocia con un riesgo elevado de hemorragia severa, que puede ocurrir externamente o en sitios internos como el cráneo y el tubo digestivo.[14] Este riesgo aumenta con edad, la presencia de otras enfermedades y el tratamiento simultáneo con aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, o drogas antiplaquetarias.[8] La terapia con warfarina debe ser reducida o suspendida hasta que la pérdida de sangre se controle. En casos más serios se puede administrar la vitamina K1, plasma fresco congelado, o soluciones de factores de coagulación para que la sangre coagule.[13]

Necrosis cutánea inducida por warfarina[editar]

La necrosis cutánea inducida por warfarina (NCIW) es una complicación poco común pero seria. Los síntomas empiezan de 3 a 6 días tras la administración inicial de warfarina. Los primeros síntomas son generalmente cambios de sensación.[15] Luego, aparecen petequias, ampollas hemorrágicas, y finalmente, lesiones necróticas. La patogenia de esta condición aún no se conoce con certeza, pero se ha propuesto que la reducción en el nivel de proteína C por la acción de la warfarina contribuye a su desarrollo. Los niveles de proteína C caen rápidamente en la etapa temprana del tratamiento, antes de que el efecto anticoagulante completo se logre. Por eso, la actividad coagulante de la sangre se aumenta, produciendo oclusiones en los vasos sanguíneos de la piel que provoca necrosis.[16] La deficiencia genética de proteína C y otros estados hipercoagulantes hereditarios incrementan la probabilidad de desarrollar NCIW.[16] Para prevenir esta complicación, se recomienda que no se administren dosis de carga altas y que se administre heparina hasta que la warfarina reduzca los niveles de los factores de coagulación adecuadamente.[16] Tratamientos para la necrosis ya severa incluyen la suspensión de la warfarina, la administración de heparina, vitamina K, y plasma fresco congelado, e intervenciones quirúrgicas.[15]

Interacciones dietéticas[editar]

La vitamina K inhibe la acción de la warfarina, así que los pacientes que consumen alimentos ricos en vitamina K a menudo requieren dosis más altas del fármaco.[13] Se sugiere que los pacientes deben mantener una dieta con un contenido estable de vitamina K, para que sus niveles de anticoagulación no cambien radicalmente.[2] El alcohol también afecta el metabolismo de la warfarina.[13]

Interacciones con otros fármacos[editar]

Las interacciones medicamentosas de warfarina son complicadas y numerosas. Otros fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de enzimas hepáticas, afectando el metabolismo de la warfarina. Por ejemplo, fármacos como los barbitúricos, la carbamazepina, y la rifampicina hacen la eliminación de la warfarina más rápida, mientras la amiodarona, la cimetidina, y el metronidazol impiden su eliminación.[9] También otros medicamentos pueden interferir con el metabolismo de la vitamina K u ocupar sitios en las proteínas plasmáticas que se unen a la warfarina, desplazando a esta y aumentando súbitamente la concentración de warfarina en el plasma.

Tratamiento durante el embarazo[editar]

A diferencia de la heparina, la warfarina puede cruzar la placenta y entrar al torrente sanguíneo del feto.[8] Aumenta la tasa de aborto espontáneo en un 24% e interfiere con el desarrollo normal del feto.[17] La warfarina impide la formación de los huesos fetales y causa malformaciones congénitas.[8] Por estos riesgos, no se recomienda que se use la warfarina en el primer trimestre, sino que se la sustituya por la heparina.[17] El tratamiento con warfarina debe interrumpirse en las semanas anteriores al parto anticipado, porque sus efectos anticoagulantes pueden causar hemorragia cerebral en el feto. A veces se administra heparina durante todo el embarazo en vez de warfarina, aunque esta terapia conlleva tasas más altas de trombosis, trombocitopenia, y osteoporosis.[17] La warfarina no se encuentra en la leche maternal.[13]

Farmacología[editar]

Mecanismo de acción[editar]

La warfarina impide la acción de la enzima hepática que reduce el 2,3 epóxido de vitamina K, un paso clave en la formación de ciertos factores de coagulación.[13] La vitamina K reducida es un cofactor esencial en la carboxilación de ciertos residuos glutamatos a γ-carboxiglutamatos (Gla) en la producción de los factores II, VII, IX, X y las proteínas anticoagulantes C y S.[3] Este proceso químico oxida la vitamina, dejándola en la forma de epóxido. Para seguir carboxilándose los glutamatos, se necesita reducir el epóxido a la forma activa. Esta reducción se realiza en dos pasos. Primero, el epóxido se convierte en la quinona de vitamina K (vitamina K1), una reacción catalizada por la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR). Luego, una quinona reductasa reduce la vitamina K1 a la forma hidroquinona, que puede participar en la carboxilación de nuevo.[13] La acción de la warfarina inhibe la primera enzima, previniendo así la formación de la quinona e interrumpiendo el reciclaje necesario de vitamina K. Sin los residuos de γ-carboxiglutamato sintetizados con la ayuda de vitamina K, los factores II, VII, IX, y X no pueden unirse a calcio divalente, un catión necesario para su activación normal.[13] La vitamina K1 contrarresta los efectos de la warfarina, y se puede administrar en casos de sobredosis, sangrado, o riesgo elevado de sangrado peligroso.

Farmacocinética[editar]

La warfarina se absorbe fácilmente por el tubo digestivo, ayudada por su solubilidad alta en lípidos, y tiene una vida media entre 36 y 42 horas.[18] [10] Esta misma hidrofobicidad hace que cruce la barrera placentaria. La mayoría (99%) de la warfarina encontrada en el plasma está unida a albúmina.[9] Se excreta en el bilis y la orina.[13]

Generalmente se administra en una mezcla racémica de dos enantiómeros, con la forma S siendo la más activa.[8] [13] Sin embargo, la forma S se elimina más rápidamente que la R.[13]

Farmacogenética[editar]

Variabilidad en el gen que codifica el citocromo P450 y el que codifica la epóxido reductasa VKOR afecta la respuesta terapéutica.

  • El complejo de citocromo P450 es encargado de metabolizar la warfarina, cambiándola a una forma que puede ser eliminada del cuerpo.[19] Los polimorfismos con mayor importancia clínica se dan en la CYP2C9*2 (Arg144Cys) y la CYP2C9*3 (Ile359Leu), que en conjunto hacen que sea más probable una hemorragia con terapia con warfarina.[20] [21] Estas dos variantes se encuentran en aproximadamente el 30% de la población.[21]
  • La enzima VKOR es el blanco molecular de la warfarina, así que variantes en su estructura pueden responder en maneras distintas al tratamiento. Polimorfismos en el gen que codifica la subunidad 1 de este complejo se han asociado con variaciones en la dosis diaria óptima en pacientes afectados.[22]

Uso como rodenticida[editar]

Etiqueta de advertencia en un tubo de rodenticida depositado en un dique del río Escalda en Steendorp, Bélgica. El tubo contiene bromadiolona, un compuesto de segunda generación ("super-warfarina") anticoagulante.

Las cumarinas (derivados de la 4-hidroxicumarina) se utilizan como rodenticidas para el control de ratones y ratas en áreas residenciales, industriales y agrícolas. La warfarina is inodora e insípida, y resulta efectiva cuando se la presenta mezclada con alimento en cebos tóxicos, porque el roedor retorna al lugar para continuar alimentándose del cebo por un período de tiempo hasta acumular la dosis letal (estimada en 1 mg/kg/día durante alrededor de seis días). También se puede mezclar con talco que se adhiere a la piel del animal hasta ser consumida por este durante el aseo. La DL50 es 50–500 mg/kg. El valor de IDLH (Immediately Dangerous to Life or Health) es 100 mg/m3.[23]

El uso de la warfarina como raticida se encuentra en declinación, porque muchas poblaciones de roedores han desarrollado resistencia a este compuesto. Existe disponibilidad de rodenticidas más potentes, del grupo de las 4-hidroxicumarinas,[24] como la bromadiolona, el coumatetralil,[25] y el brodifacoum,[26] denominados con frecuencia "súper-warfarinas", debido a su mayor potencia, su acción prolongada y su efectividad, incluso en poblaciones de roedores resistentes a la warfarina. A diferencia de la warfarina, que se excreta con rapidez, los nuevos rodenticidas anticoagulantes se acumulan en el hígado y riñones después de su ingestión.[27] Esos rodenticidas también pueden acumularse en aves de presa y en otros animales que eventualmente se alimenten de roedores ya envenenados o de los cebos tóxicos.[28] [29]

Síntesis de la warfarina[editar]

Síntesis de la warfarina.

La síntesis de la warfarina comienza con la condensación de la orto-hidroxiacetofenona (1-2) con carbonato de etilo para dar el b-cetoéster como el intermediario, que se muestra en la forma de enol. El ataque del fenóxido en el grupo éster conduce a la ciclación y la formación de la cumarina. La adición conjugada del anión de ese producto a metil estiril cetona produce la correspondiente reacción de Michael y la warfarina.[30]

Referencias[editar]

  1. a b Golen, David E.; Armen H. Tashjian, Ehrin J. Armstrong (2011). «Chapter 22: Pharmacology of Hemostasis and Thrombosis». Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy (en inglés) (3a edición). Lippincott Williams & Wilkins. pp. 387–389. ISBN 1608312704. 
  2. a b por MedlinePlus (enero de 2010). «Warfarina». Enciclopedia médica en español. Consultado el 18 de mayo de 2012. 
  3. a b Murray, Robert K.; Granner, Daryl K.; Mayes, Peter A.; Rodwell, Victor W. (2003). «Chapter 51: Hemostasis and Thrombosis». Harper's Illustrated Biochemistry (en inglés) (26a edición). Lange. p. 604. ISBN 0071389016. 
  4. Overman, R. S.; Stahmann, M. A.; Huebner, C. F.; Sullivan, W. R.; Spero, L.; Doherty, D. G.; Ikawa, M.; Graf, L. H.; Roseman, S.; Link, K. P. (1944). «Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. III. Anticoagulant activity and structure in the 4-hydroxycoumarin group». Journal of Biological Chemistry 153: 5–24. 
  5. Ikawa, M.; Stahmann, M. A.; Link, K. P. (1944). «4-Hydroxycoumarins. V.Condensation of α,β-unsaturated ketones with 4-hydroxycoumarin». Journal of the American Chemical Society 66: 902–906. doi:10.1021/ja01234a019. 
  6. Scheel, L. D.; Wu, D.; Link, K. P. (18-23 de septiembre de 1949). «4-Hydroxycoumarin anticoagulants». Abstracts of papers. 116th Meeting American Chemical Society. Basado en la disertación doctoral de L. D. Scheel y en la tesis de Master of Science de Dorothy Wu, Universidad de Wisconsin, junio de 1949. p. 7L. 
  7. Justin L. Kaplan, Robert S. Porter, ed. (2011). «Chapter 219: Peripheral Venous and Lymphatic Disorders». The Merck Manual Of Diagnosis and Therapy (en inglés) (19a edición). Merck. ISBN 0-911910-19-0. 
  8. a b c d e f g h i Hirsh, Jack; Fuster, Valentin; Ansell, Jack; Halperin, Jonathan L. (2003). «American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy» (pdf). JACC 41 (9): 1633–52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. Consultado el 20 de mayo de 2012. 
  9. a b c d Horton, Jon D.; Bushwick, Bruce M. (1999). «Warfarin Therapy: Evolving Strategies in Anticoagulation» (html). Am Fam Physician 59 (3): 635–646. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  10. a b c Ansell, Jack; Hirsh, Jack; Poller, Leon; Bussey, Henry; Jacobson, Alan; Hylek, Elaine (2004). «The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists» (html). Chest 126 (3): 204S–233S. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.204S. Consultado el 21 de mayo de 2012. 
  11. Kelley, William L. (1993). «Capítulo 58». Medicina interna (2a edición). Médica Panamericana. pp. 358–360. ISBN 8479031069. 
  12. David A. Warrell, John D. Firth, Timothy M. Cox, ed. (2010). «Section 16.16: Venous thromboembolism». Oxford Textbook of Medicine (en inglés) (5a edición). Oxford UP. ISBN 0-19-920485-3. 
  13. a b c d e f g h i j k Alberto Quintero-González, Jesús (2010). «Cincuenta años de uso clínico de la warfarina» (pdf). Investigación Clínica 51 (2): 269–287. Consultado el 21 de mayo de 2012. 
  14. Pineda Ruiz, Juan Carlos (2009). «Sobreanticoagulación con warfarina» (pdf). Archivos de Medicina 9 (2): 174–182. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  15. a b Kouris, Evangelia; de Kok, Elizabeth; Torres, Zulhay; Ball, Elizabeth; González, Francisco; Lugli, Marisol (2005). «Necrosis cutánea inducida por el uso de warfarina» (pdf). Dermatología Venezolana 43 (3): 24–26. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  16. a b c Chan, Y. C.; Valenti, D.; Mansfield, A. O.; Stansby, G. (2000). «Warfarin induced skin necrosis» (pdf). British Journal of Surgery 87: 266–272. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  17. a b c Pérez Rapalino, Juan A. (2005). «Anticoagulación y embarazo». En Armando Gómez-Ortiz, Enrique Melgarejo-Rojas. Anticoagulación. Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. pp. 19–27. ISBN 9589706568. 
  18. Trejo, Carlos (2004). «Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos» (pdf). Cuad. Cir. 18: 83–90. Consultado el 21 de mayo de 2012. 
  19. Wadelius, M.; Pirmohamed, M. (2007). «Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges» (html). The Pharmacogenomics Journal 7: 99–111. doi:10.1038/sj.tpj.6500417. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  20. Higashi, Mitchell K.; Veenstra, David L.; Kondo, L. Midori; Wittowsky, Ann K.; Srinouanprachanh, Sengkeo L.; Farin, Fred M.; Rettie, Allan E. (2002). «Association Between CYP2C9 Genetic Variants and Anticoagulation-Related Outcomes During Warfarin Therapy» (html). JAMA 287 (13): 1690–1698. doi:10.1001/jama.287.13.1690. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  21. a b Raggio, Víctor; Neira, Pablo; Esperón, Patricia; Lorenzo, Mariana; Stoll, Mario (2005). «Respuesta terapéutica inadecuada a la warfarina en un paciente genéticamente susceptible» (pdf). Rev Med Uruguay 21: 242–246. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  22. Esperón, Patricia; Raggio, Víctor; Lucía Goyeneche, B.C.; Lorenzo, Mariana; Taub, Irene; Stoll, Mario (2008). «Genotipo de los genes VKORC1 y CYP2C9 en la respuesta individual a la warfarina» (pdf). Rev Med Uruguay 24: 266–276. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  23. United States Occupational Safety and Health Administration (16 de agosto de 1996). Centers for Disease Control and Prevention, ed. «Documentation for Immediately Dangerous To Life or Health Concentrations (IDLHs): Warfarin» (en inglés). Consultado el 7 de julio de 2008. 
  24. Rowe, F. P.; Redfern, R. (1968). «Comparative toxicity of the two anti‐coagulants, coumatetralyl and warfarin, to wild house‐mice (Mus musculus L.)». Annals of Applied Biology (en inglés) 62 (3): 355–361. doi:10.1111/j.1744-7348.1968.tb05448.x. 
  25. Endepols, S.; Prescott, C. V.; Klemann, N.; Buckle, A. P. (2007). «Susceptibility to the anticoagulants bromadiolone and coumatetralyl in wild Norway rats (Rattus norvegicus) from the UK and Germany». International Journal of Pest Management 53 (4): 285–290. doi:10.1080/09670870701427045. 
  26. Hooker, S.; Innes, J. (1995). «Ranging behaviour of forest‐dwelling ship rats, Rattus rattus, and effects of poisoning with brodifacoum». New Zealand Journal of Zoology 22 (3): 291–304. doi:10.1080/03014223.1995.9518044. 
  27. Eason, Charles T.; Wickstrom, Mark (2001). «2. Anticoagulant poisons». Vertebrate pesticide toxicology manual (poisons) (en inglés). New Zealand Department of Conservation. pp. 41–74. ISBN 0-478-22035-9. Consultado el 7 de julio de 2008. 
  28. Lovett, Richard A. (14 de noviembre de 2012). Nature, ed. «Killing rats is killing birds». doi:10.1038/nature.2012.11824. Consultado el 19 de mayo de 2015. 
  29. Lambert, O.; Pouliquen, H.; Larhantec, M.; Thorin, C.; L’Hostis, M. (2007). «Exposure of Raptors and Waterbirds to Anticoagulant Rodenticides (Difenacoum, Bromadiolone, Coumatetralyl, Coumafen, Brodifacoum): Epidemiological Survey in Loire Atlantique (France)». Bulletin of Environmental Contamination and Toxicology (en inglés) 79 (1): 91–94. doi:10.1007/s00128-007-9134-6. 
  30. Blicke, F. F.; Swisher, R. D. (1934). «The Interaction of the Acid Chloride of 2-Benzoylbenzoic Acid with Phenols. I. Aryl Esters and Phenylaryloxyphthalides». Journal of the American Chemical Society 56 (4): 902. doi:10.1021/ja01319a042. 

Enlaces externos[editar]