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Ibuprofeno

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Ibuprofeno
Nombre (IUPAC) sistemático
ácido (RS)-2-(4-isobutilfenil)propiónico
Identificadores
Número CAS 15687-27-1
Código ATC M01AE01
PubChem 3672
DrugBank DB01050
ChemSpider 3544
UNII WK2XYI10QM
KEGG D00126
ChEBI 5855
Datos químicos
Fórmula C13H18O2 
Peso mol. 206.29 g/mol
CC(C)Cc1ccc(cc1)C(C)C(=O)O
InChI=1S/C13H18O2/c1-9(2)8-11-4-6-12(7-5-11)10(3)13(14)15/h4-7,9-10H,8H2,1-3H3,(H,14,15)
Key: HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N
Datos físicos
P. de fusión 76 °C (169 °F)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 49–73%
Unión proteica 99%
Metabolismo Hepático (CYP2C9)
Vida media 1.8–2 horas
Excreción Renal
Datos clínicos
Inf. de Licencia FDA:enlace
Cat. embarazo C (AU) Evidencia de riesgo para el feto, aunque el beneficio potencial de su uso en embarazadas puede ser aceptable a pesar del riesgo probable solo en algunas situaciones. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal GSL (UK) OTC (EUA)
Vías de adm. Oral, rectal, tópica, intravenosa
[editar datos en Wikidata]

El ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo (AINE), utilizado frecuentemente como antipirético y para el alivio sintomático del dolor de cabeza (cefalea), dolor dental (odontalgia), dolor muscular o mialgia, molestias de la menstruación (dismenorrea), dolor neurológico de carácter leve y dolor postquirúrgico. También se usa para tratar cuadros inflamatorios, como los que se presentan en artritis, artritis reumatoide (AR) y artritis gotosa. Generalmente la dosis recomendada para adultos es de unos 1200 mg diarios.[1]​ Sin embargo, bajo supervisión médica, la cantidad máxima de ibuprofeno para adultos es de 800 mg por dosis o 3200 mg por día.[2]​ En niños es de 5 a 10 mg por kg en un intervalo de tiempo de 6 a 8 horas, con una dosis díaria máxima de 30 mg/kg.[3]​

Es usado en ocasiones para tratar acné debido a sus propiedades antiinflamatorias[4]​ y ha sido expendido en Japón en forma tópica para acné de adultos.[5]​

Farmacocinética

Se absorbe de forma bastante completa[¿cuántos?] por vía oral. Los alimentos reducen la velocidad de absorción, pero no la cantidad absorbida. Su combinación con L-arginina acelera su velocidad de absorción.[6]​

La absorción por vía rectal es lenta e irregular. Se une intensamente a la albúmina (alrededor del 99%) en concentraciones plasmáticas habituales. En la cirrosis hepática, artritis reumatoide y en ancianos aumenta la fracción libre del fármaco.


Historia

Comprimidos de ibuprofeno de 200 mg.

El ibuprofeno fue desarrollado por la división de investigación de Boots Group durante los 60.[7]​[8]​ Fue descubierto por Stewart Adams junto con John Nicholson, Jeff Bruce Wilson, Andrew RM Dunlop y Colin Burrows y fue patentado en 1961. El fármaco fue lanzado como un tratamiento para la artritis reumatoidea en el Reino Unido en 1969, y en los Estados Unidos en 1974.[9]​ Es famoso el hecho de que el Dr. Adams inicialmente probó este medicamento durante una resaca.[9]​

Forma parte del listado de la Organización Mundial de la Salud de medicamentos indispensables.[10]​

Estereoquímica

El ibuprofeno, al igual que otros derivados de 2-arilpropionato (incluyendo ketoprofeno, flurbiprofeno, naproxeno, etc.), contiene un carbono quiral en la posición α (alfa-) del propionato.

(R)-ibuprofeno
(S)-ibuprofeno

Esto es determinante a la hora de estudiar el metabolismo de este profármaco, que se puede definir como fármacos unidos a un grupo modulador lábil, que requieren ser transformados dentro del organismo por un proceso hidrolítico, químico o enzimático, para que manifiesten su actividad biológica.

Síntesis

La síntesis de este compuesto es un popular caso estudiado en química verde (química sostenible). La síntesis original del ibuprofeno consistió en seis pasos, se inició con la acilación del isobutilbenceno mediante Friedel-Crafts. La reacción con cloroacetato de etilo (condensación de Darzens) dio el α,β-epoxiéster, que fue descarboxilado e hidrolizado hacia el aldehído. La reacción con hidroxilamina dio la oxima, que fue convertida al nitrilo, a continuación se hidrolizó al ácido deseado:[11]​

Una síntesis mejorada por BHC requirió de solo tres pasos. Esta síntesis mejorada ganó el premio "Presidential Green Chemistry Challenge Greener Synthetic Pathways" en 1997.[12]​ Después de una acilación similar a la de la síntesis anterior, la hidrogenación con el níquel Raney dio el alcohol, que por carbonilación catalizada por paladio da la molécula final:

Solubilidad

El ibuprofeno es prácticamente insoluble en agua, se disuelve menos de 1 mg de ibuprofeno en 1 ml de agua (< 1 mg/ml). Es soluble en disolventes orgánicos como etanol o acetona. [13]​

Metabolismo

Se han observado inversiones metabólicas en los estereocentros de fármacos quirales como el ibuprofeno. El diasteroisómero (-)-R es enzimáticamente isomerizado al eutómero (+)-S, pudiendo considerarse como un profármaco de este último. El mecanismo de isomerización implica una conversión inicial del diasteroisómero (-)-R en su tioéster de la CoA, generando un intermedio con un metino en α altamente acídico y que puede ser rápidamente desprotonado y reprotonado, probablemente mediante una reacción enzimática a través del enol, con la consiguiente epimerización. La hidrólisis posterior conduce al eutómero del ibuprofeno. El hecho de que el eutómero no parezca sufrir una epimerización similar puede explicarse atendiendo a la estereoselectividad de la CoA-sintetasa que actúa preferentemente sobre el enantiómero (-)-R. El eutómero (+)-S es excretado como un conjugado de glicina, mientras que el diasteroisómero (-)-R no es un sustrato para la glicina-N-acetiltransferasa. Como se ha indicado, debido a este mecanismo de isomerización, el diasteroisómero (-)-R puede considerarse un profármaco del eutómero (+)-S y contribuye al perfil farmacodinámico global del racemato. Esta forma de metabolizarse no es igual para todos los proféns, debido a que lo determinante es la rapidez de la inversión. en el caso del ibuprofeno es rápida, pero para inversiones leta, hay que considerar el diasteroisómero (-)-R como impureza innecesaria.

Toxicidad en humanos

La sobredosis por ibuprofeno se ha convertido en algo común desde que se puede conseguir sin receta. Hay muchos casos de sobredosis en la historia de la medicina, aunque la cantidad de complicaciones que amenazan la vida por sobredosis de ibuprofeno es baja.[14]​ La respuesta humana en los casos de sobredosis se extiende desde la ausencia de síntomas, al resultado fatal a pesar de tratamientos en cuidados intensivos. La mayoría de los síntomas son un exceso de la acción del ibuprofeno e incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, somnolencia, mareos, dolor de cabeza, zumbido de oídos y nistagmo. Rara vez los síntomas pueden ser más graves, se conocen de algunos como hemorragia gastrointestinal, convulsiones, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hipotensión, bradicardia, taquicardia, fibrilación auricular, coma, insuficiencia hepática, insuficiencia renal aguda, cianosis, depresión respiratoria y paro cardíaco.[15]​ La gravedad de los síntomas varía según la dosis ingerida y el tiempo transcurrido, sin embargo, la tolerancia de cada persona a la dosis también juega un papel importante. Generalmente, los síntomas por sobredosis de ibuprofeno observados son similares a los síntomas causados por sobredosis de otros AINE.

Hay poca correlación entre la severidad de los síntomas y los niveles plasmáticos de ibuprofeno medidos. Los efectos tóxicos son poco probables en dosis inferiores a 100 mg/kg pero pueden ser graves por encima de los 400 mg/kg, (alrededor de 150 comprimidos de 200 mg para un hombre normal).[16]​ Sin embargo, dosis altas no indican que el cuadro clínico vaya a ser letal.[17]​ No es posible determinar una dosis letal precisa, ya que puede variar con la edad, el peso y las enfermedades asociadas al paciente.

La terapia está basada en los síntomas. En casos tempranos es recomendado la descontaminación gástrica. La descontaminación se hace con carbón activado, éste absorbe el medicamento antes de que entre al sistema circulatorio. Actualmente el lavado gástrico apenas se realiza, en cambio, puede ser realizado si la cantidad ingerida es potencialmente mortal dentro de los 60 minutos tras la ingesta. El vómito no es recomendado.[18]​ La mayoría de las ingestiones de ibuprofeno producen efectos leves y el tratamiento para la sobredosis es sencillo. Las medidas básicas para mantener la producción normal de orina deben de ser entabladas y la función renal supervisada. Dado que el ibuprofeno contiene propiedades ácidas y es excretado por la orina, la diuresis forzada alcalina es teóricamente beneficiosa. Sin embargo, como el ibuprofeno se une fuertemente a las proteínas en la sangre, hay una excreción mínima renal del fármaco inalterado. La diuresis forzada alcalina tiene un beneficio limitado.[19]​ El tratamiento sintomático para la hipotensión, la hemorragia gastrointestinal, acidosis, y la toxicidad renal serán indicadas. Ocasionalmente, la supervisión en la UCI (Unidad de Cuidados Intensivos) durante varios días es necesaria. Si el paciente sobrevive a una intoxicación aguda, normalmente no experimentará secuelas.

Detección en fluidos corporales

El ibuprofeno puede ser cuantificado en la sangre, el plasma y el suero para demostrar la presencia del medicamento en una persona que ha experimentado una reacción anafiláctica, confirmar un diagnóstico de intoxicación en pacientes hospitalizados o colaborar en una investigación de una muerte. Hay un nomograma publicado donde se relaciona la concentración de ibuprofeno en el plasma, con el tiempo transcurrido desde la ingestión, y el riesgo de desarrollar toxicidad renal en pacientes con sobredosis.[20]​

Efectos adversos

Efectos más graves

Sobredosis

Los síntomas de sobredosis son, entre otros:

Incidencia ambiental

El organismo es capaz de metabolizar hasta un 90% del ibuprofeno ingerido, pero el restante 10% se excreta a las aguas junto con los otros metabolitos resultantes de la digestión del fármaco. Este hecho puede afectar más de lo que creemos al medio ambiente, debido al fenómeno de bioacumulación y toxicidad del fármaco. Dado que la principal vía por la que el fármaco puede llegar al medio ambiente es por medio de las aguas residuales, un mejor tratamiento de estas aguas incorporando más filtros o tratamientos físico-químicos adecuados podría disminuir la presencia de este fármaco en el entorno. Se ha logrado la eliminación de ibuprofeno de las aguas residuales por ultrasonidos,[23]​ y mediante la degradación fotocatalítica del ibuprofeno mediante dióxido de titanio.[24]​

Características electroquímicas y consecuencias cardíacas

De un análisis superficial de la configuración bioelectroquímica del ibuprofeno se puede decir lo siguiente:

  1. Se observan dos enlaces débiles de un sólo electrón en ambos laterales que presumiblemente produce una ruptura del Ibuprofeno en cuatro submoléculas.
  2. La ruptura produce un cambio de la estructura de enlace electrónica relacionada con el anillo de carbonos central y subestructuras laterales.
  3. Se observa un enlace fuerte en el enlace carbono hidroxilo C-OH.
  4. El enlace de este hidroxilo actúa como un ácido graso con un enlace extraño, más fuerte e infrecuente.
  5. Algunos ácidos grasos son sintetizados en el músculo cardíaco.
  6. El enlace fuerte que une el átomo de carbono lateral con el hidroxilo OH, tiene una configuración de tres electrones. En un ácido graso normal, esta configuración es de dos electrones. Posiblemente ésta sea la causa de sobreesfuerzo cardíaco relacionado con el ibuprofeno.

Véase también

Referencias

  1. ↑ /index.cfm?fuseaction=Search.SearchAction&SearchTerm=Ibuprofen&SearchType=BasicSearch «Ibuprofen». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 
  2. ↑ «Topical NSAIDs: plasma and tissue concentrations». Bandolier. 
  3. ↑ Dosificación de ibuprofeno en niños. Pediamécum (AEP). Consultado el 22/abr/2013
  4. ↑ RC, Wong; Kang S, Heezen JL, Voorhees JJ, Ellis CN. (Dec de 1984). «Oral ibuprofen and tetracycline for the treatment of acne vulgaris». Journal of the American Academy of Dermatology. 
  5. ↑ «In Japan, an OTC ibuprofen ointment (Fukidia) for alleviating adult acne has been launched», Inpharma 1 (1530), 25 de marzo de 2006: 18 .
  6. ↑ «L-arginina». MedlinePlus. 21 de marzo de 2013. Consultado el 11 de junio de 2013. 
  7. ↑ International Ibuprofen Foundation, http://www.ibuprofen-foundation.com/what-ibuprofen/story.htm
  8. ↑ Adams SS (abril de 1992). «The propionic acids: a personal perspective». J Clin Pharmacol 32 (4): 317-23. PMID 1569234. 
  9. ↑ a b «Dr Stewart Adams: 'I tested ibuprofen on my hangover' - Telegraph». Consultado el 20 de enero de 2008. 
  10. ↑ «WHO Model List of Essential Medicines» (PDF). World Health Organization. marzo de 2005. Consultado el 12 de marzo de 2006. 
  11. ↑ [1]
  12. ↑ «Presidential Green Chemistry Challenge: 1997 Greener Synthetic Pathways Award». U.S. Environmental Protection Agency. Consultado el 18 de agosto de 2009. 
  13. ↑ Motrin (Ibuprofeno) descripción de fármacos - El FDA aprobado para los medicamentos con receta y medicamentos a RxList
  14. ↑ McElwee NE, Veltri JC, Bradford DC, Rollins DE. (1990). «A prospective, population-based study of acute ibuprofen overdose: complications are rare and routine serum levels not warranted.». Ann Emerg Med 19 (6): 657-62. PMID 2188537. doi:10.1016/S0196-0644(05)82471-0. 
  15. ↑ Vale JA, Meredith TJ. (1986). «Acute poisoning due to non-steroidal anti-inflammatory drugs. Clinical features and management.». Med Toxicol 1 (1): 12-31. PMID 3537613. 
  16. ↑ Volans G, Hartley V, McCrea S, Monaghan J. (2003). «Non-opioid analgesic poisoning». Clinical Medicine 3 (2): 119-23. PMID 12737366. doi:10.1007/s10238-003-0014-z. 
  17. ↑ Seifert SA, Bronstein AC, McGuire T (2000). «Massive ibuprofen ingestion with survival». J. Toxicol. Clin. Toxicol. 38 (1): 55-7. PMID 10696926. doi:10.1081/CLT-100100917. 
  18. ↑ American Academy Of Clinical Toxico; European Association Of Poisons Cen (2004). «Position paper: Ipecac syrup». J. Toxicol. Clin. Toxicol. 42 (2): 133-43. PMID 15214617. doi:10.1081/CLT-120037421. 
  19. ↑ Hall AH, Smolinske SC, Conrad FL, et al. (1986). «Ibuprofen overdose: 126 cases». Ann Emerg Med 15 (11): 1308-13. PMID 3777588. doi:10.1016/S0196-0644(86)80617-5. 
  20. ↑ R. Baselt, Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 8th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, 2008, pp. 758-761.
  21. ↑ «Topical NSAIDs: plasma and tissue concentrations», Bandolier .
  22. ↑ a b Ibuprofeno en Medline Plus
  23. ↑ F. Méndez-Arriaga, R.A. Torres-Palma, C. Pétrier, S. Esplugas, J. Gimenez, C. Pulgarin. Ultrasonic treatment of water contaminated with ibuprofen. Water Research 42 (16): 4243-4248, 2008.
  24. ↑ Marcela Papamija, Víctor Sarriab (enero - junio de 2010). «Degradación fotocatalítica del ibuprofeno empleando dióxido de titanio». Revista de ingeniería. Universidad de los Andes (Bogotá D.C., Colombia.): 47-53. 

Enlaces externos


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