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===Inhibidores M2 (adamantanos)===
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Los antivirales [[amantadina]] y [[rimantadina]] han sido diseñados para bloquear un [[canal iónico]] (proteína M2) y prevenir así la entrada del virus a las células hospedadoras. Estos fármacos son en ocasiones eficaces frente a Influenzavirus A si se administran precozmente, pero son siempre ineficaces frente al grupo B.<ref name= Stephenson>{{cite journal |last=Stephenson |first=I |coauthors=Nicholson K |title=Chemotherapeutic control of influenza |url=http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/44/1/6 |journal=J Antimicrob Chemother |volume=44 |issue=1 |pages=6–10 |year=1999 |pmid=10459804 |doi=10.1093/jac/44.1.6}}</ref> La resistencia medida a amantadina y rimantadina en cepas americanas aisladas de [[H3N2]] se ha incrementado hasta un 91% en el 2005.<ref>{{cite journal |author=|title=High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents — United States, 2005–06 influenza season |url=http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5502a7.htm |journal=MMWR Morb Mortal Wkly Rep |volume=55 |issue=2 |pages=44–6 |year=2006 |pmid=16424859}}</ref>
Los antivirales [[amantadina]] y [[rimantadina]] han sido diseñados para bloquear un [[canal iónico]] (proteína M2) y prevenir así la entrada del virus a las células hospedadoras. Estos fármacos son en ocasiones eficaces frente a Influenzavirus A si se administran precozmente, pero son siempre ineficaces frente al grupo B.<ref name= Stephenson>{{cite journal |last=Stephenson |first=I |coauthors=Nicholson K |title=Chemotherapeutic control of influenza |url=http://jac.oxfordjournals.org/cgi/content/full/44/1/6 |journal=J Antimicrob Chemother |volume=44 |issue=1 |pages=6–10 |year=1999 |pmid=10459804 |doi=10.1093/jac/44.1.6}}</ref> La resistencia medida a amantadina y rimantadina en cepas americanas aisladas de [[H3N2]] se ha incrementado hasta un 91% en el 2005.<ref>{{cite journal |author=|title=High levels of adamantane resistance among influenza A (H3N2) viruses and interim guidelines for use of antiviral agents — United States, 2005–06 influenza season |url=http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5502a7.htm |journal=MMWR Morb Mortal Wkly Rep |volume=55 |issue=2 |pages=44–6 |year=2006 |pmid=16424859}}</ref>

==Investigación==
[[Image:Influenza virus research.jpg|thumb|210px|right|Científico del [[Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los Estados Unidos|CDC]] trabajando con virus de la gripe bajo fuertes medidas de seguridad biológicas.]]
Las investigaciones sobre el virus de la gripe se están centrando en estudios de [[virología]] molecular, acerca de cómo el virus desencadena los mecanismos patogenéticos de la enfermedad, en la respuesta inmunológica del huésped, en la genómica viral y en la manera en que el virus se propaga provocando oleadas epidémicas. Estos trabajos están ayudando a desarrollar medidas de lucha más eficaces contra el virus; por ejemplo, un mejor conocimiento de la respuesta inmunitaria del organismo ayuda al desarrollo de mejores vacunas, y un conocimiento detallado de cómo el virus penetra en las células diana mejora el diseño de los nuevos fármacos antivirales. Un importante programa básico de investigación es el [[Influenza Genome Sequencing Project]] (Proyecto de Secuenciación del Genoma del virus de la Gripe), que está creando una base de datos de secuencias genéticas del virus; esta base de datos ayudará a clarificar qué factores influyen en la mayor mortalidad o virulencia de una cepa determinada frente a otra, qué genes están involucrados en la mayor o menor inmunogenicidad y cómo el virus evoluciona en el tiempo.<ref> [http://msc.tigr.org/infl_a_virus/index.shtml Influenza A Virus Genome Project] at The Institute of Genomic Research. Accessed 19 Oct 06</ref>

La investigación de nuevas vacunas es especialmente importante, ya que las actuales son lentas y caras de producir y deben ser reformuladas cada año. La secuenciación del genoma del virus de la gripe y el uso de la tecnología de [[recombinación genética]] pueden acelerar la aparición de la siguiente generación de cepas vacunales, permitiendo a los científicos colocar nuevos antígenos en cepas de vacunas previamente desarrolladas.<ref>{{cite journal |author=Subbarao K, Katz J |title=Influenza vaccines generated by reverse genetics |journal=Curr Top Microbiol Immunol |volume=283 |issue=|pages=313–42 |year=|pmid=15298174}}</ref> Nuevas tecnologías están siendo también desarrolladas para permitir el crecimiento de virus directamente en cultivos celulares, mejorando las vacunas y disminuyendo los costes.<ref>{{cite journal |author=Bardiya N, Bae J |title=Influenza vaccines: recent advances in production technologies |url=http://www.springerlink.com/content/jdt26gc39v4bwk9q/ |journal=Appl Microbiol Biotechnol |volume=67 |issue=3 |pages=299–305 |year=2005 |pmid=15660212 | doi = 10.1007/s00253-004-1874-1 <!--Retrieved from CrossRef by DOI bot-->}}</ref> La búsqueda de una vacuna universal para el tipo A, dirigida contra la superficie externa de la proteina transmembrana M2 (M2e), está siendo llevada a cabo en la [[Universidad de Gante]] por [[Walter Fiers]], [[Xavier Saelens]] y su equipo<ref>{{cite journal |author=Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Vanlandschoot P, Jou WM, Fiers W |title=A universal influenza A vaccine based on the extracellular domain of the M2 protein |journal=Nat. Med. |volume=5 |issue=10 |pages=1157–63 |year=1999 |month=October |pmid=10502819 |doi=10.1038/13484 |url=}}
</ref><ref>{{cite journal |author=Fiers W, Neirynck S, Deroo T, Saelens X, Jou WM |title=Soluble recombinant influenza vaccines |journal=Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. |volume=356 |issue=1416 |pages=1961–3 |year=2001 |month=December |pmid=11779398 |pmc=1088575 |doi=10.1098/rstb.2001.0980 |url=}}</ref><ref>{{cite journal |author=Fiers W, De Filette M, Birkett A, Neirynck S, Min Jou W |title=A "universal" human influenza A vaccine |journal=Virus Res. |volume=103 |issue=1-2 |pages=173–6 |year=2004 |month=July |pmid=15163506 |doi=10.1016/j.virusres.2004.02.030 |url=}}</ref> y ha concluído con éxito la [[Ensayo clínico#Ensayo Clínico de un producto farmacéutico|Fase I]] para [[Ensayo clínico|ensayos clínicos]].



==Véase también==
==Véase también==

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Plantilla:Infobox enfermedad La gripe (en algunos países de América denominada gripa), y en inglés influenza (del italiano influenza, por la supuesta ‘influencia’ de los astros que la causaría). es una enfermedad infecciosa de aves y mamíferos causada por virus RNA de la familia de los Orthomyxoviridae. En los seres humanos cursa habitualmente como un resfriado con fiebre, debilidad, dolor de garganta, mialgias, cefalea, tos y disconfort generalizado.[1]​ En algunos casos más graves puede complicarse con neumonía, que puede resultar mortal, especialmente en niños pequeños y ancianos. Aunque se confunde habitualmente con el catarro común, la gripe es una enfermedad más grave y es causada por un tipo diferente de virus.[2]​ Puede provocar náuseas y vómitos, más a menudo en niños,[3]​ pero ese tipo de síntomas son más típicos de la gastroenteritis (en ocasiones denominada gripe estomacal).[4]​

Típicamente la gripe se transmite desde individuos infectados a través de gotas en aerosol emitidas con la tos o los estornudos cargadas de virus, y a través de las heces de pájaros infectados. Se encuentran virus en la saliva, la secreción nasal y bronquial, las heces o la sangre. El contacto con alguno de esos fluidos orgánicos o de superficies contaminadas con ellos también puede provocar la infección. Los virus de la gripe pueden conservar su capacidad infectante durante hasta una semana a la temperatura del cuerpo humano y durante mucho más tiempo a menores temperaturas.[5]​[6]​ La mayoría de las cepas de virus de la gripe pueden ser fácilmente inactivados mediante detergentes o desinfectantes.[7]​[8]​[9]​

La gripe se distribuye por todo el mundo en epidemias estacionales, matando a millones de personas en los años de pandemia (epidemia global) y a cientos de miles el resto de los años. Durante el siglo XX se produjeron tres pandemias de gripe debido a la aparición por mutación de nuevas cepas del virus. A menudo estas nuevas cepas han surgido a partir de la extensión de cepas típicas de animales al ser humano en lo que se denomina salto de especie. Una variante mortal del virus de la gripe aviar denominada H5N1 pasa por ser la principal candidata para la siguiente pandemia de gripe en humanos desde que traspasó la barrera de especie matando a algunas personas en Asia en la década de los 90. Afortunadamente esta variante todavía no ha mutado para conseguir su transmisión de persona a persona.[10]​

En los países desarrollados se han establecido programas vacunales anuales frente a la gripe para las personas con mayor riesgo de contraer la enfermedad o de padecer sus complicaciones.[11]​ así como controles estrictos a las aves de corral.[12]​ La vacuna humana más habitual es la trivalente, que contiene proteinas purificadas e inactivadas de las tres cepas más comunes: dos subtipos del virus A de la gripe y uno del virus B.[13]​ Una vacuna elaborada un año puede no ser eficaz al siguiente debido a los frecuentes y rápidos cambios que sufre el virus, y a la dominancia variable de las diferentes cepas. Los fármacos antivirales (especialmente en combinación con inhibidores de la neuraminidasa) pueden usarse para tratar la gripe, aunque su eficacia es limitada.

Historia

Variante del virus causante de la gripe de Hong Kong (aumentado unas 100,000 veces)

Los síntomas de la gripe en humanos fueron descritos claramente por Hipócrates hace unos 2.400 años[14]​[15]​ Desde entonces el virus ha causado numerosas pandemias. Los datos históricos sobre la gripe son difíciles de interpretar porque los síntomas pueden ser similares a los de otras enfermedades, como la difteria, la neumonía, el dengue o el tifus. El primer registro inequívoco de una pandemia gripal se produjo en 1850, comenzando en Asia y extendiéndose a Europa a través de África. Las pandemias se sucedieron durante los siglos XVII y XVIII, siendo la de 1830–1833 especialmente virulenta, infectándose aproximadamente una cuarta parte de la población expuesta.[16]​

Pero la pandemia más letal y conocida fue la denominada gripe española (virus A, subtipo H1N1), que duró desde 1918 a 1919. Las estimaciones más antiguas hablan de unos 40 o 50 millones de muertos debido a ella[17]​, mientras que aproximaciones más actuales sitúan la cifra entre 50 y 100 millones de personas muertas por gripe en todo el mundo.[18]​ Esta pandemia ha sido descrita como el mayor holocausto médico de la historia , causando al menos tantos muertos como la peste negra.[16]​ Esta gran mortalidad fue debida a la gran tasa de infectividad (hasta el 50% de la población expuesta) y a la gravedad de los síntomas causados por una tormenta de citoquinas.[17]​ A esto hay que sumar que los primeros síntomas, en 1918, fueron atribuidos a otras enfermedades como dengue, cólera, o fiebres tifoideas. Un observador escribía que "una de las peores complicaciones es la hemorragia de las mucosas, especialmente la nasal, la del estómago o la intestinal. También son frecuentes el sangrado de oídos y las petequias"[18]​ La mayor parte de las muertes ocurrieron por neumonía bacteriana, una infección secundaria provocada por la gripe, pero el virus también mató, directamente, a consecuencia de hemorragias masivas y edema pulmonar.[19]​

La pandemia de la gripe española fue, realmente, mundial, extendiéndose incluso al Ártico y a remotas islas del Océano Pacífico. La gravedad inesperada de la enfermedad mató entre el 2 y el 20% de todos los infectados, (frente a la tasa habitual de mortalidad de la gripe común, que está en torno al 0.1%).[19]​[18]​ Otra característica diferencial de esta pandemia fue que la mortalidad afectó sobre todo a adultos jóvenes, con un 99% de las muertes en personas por debajo de los 65 años, y más de la mitad en adultos entre los 20 y los 40 años.[20]​ La gripe común tiene sus mayores tasas de mortalidad, por el contrario, en los estratos de población más joven (menores de dos años) y entre los mayores de 70. La mortalidad total real de la pandemia de gripe de 1918–1919 no se conoce con certeza pero se estima que en torno al 2.5% al 5% de la población mundial murió por su causa (unos 25 millones de personas sólo en las primeras 25 semanas); valga como comparación que el virus del SIDA ha causado esa misma cantidad de muertes en sus primeros 25 años de existencia.[18]​

Las pandemias posteriores de gripe no han sido tan devastadoras como esta: la gripe asiática (tipo A, subtipo H2N2) o la de 1968 o gripe de Hong Kong (tipo A, subtipo H3N2), pero incluso esas epidemias menores mataron a millones de personas. En las últimas pandemias, la disponibilidad de antibióticos ha servido para controlar las infecciones secundarias y esto ha servido para ayudar a reducir la tasa de mortalidad con respecto a la de la gripe española del 18.[19]​

Pandemias de gripe conocidas[21]​[16]​
Nombre de la pandemia Fecha Muertes Subtipo involucrado Indice de gravedad de la Pandemia
Gripe rusa 1889–1890 1 millón posiblemente H2N2 ?
Gripe española 1918–1920 40 a 100 millones H1N1 5
Gripe asiática 1957–1958 1 a 1.5 millones H2N2 2
Gripe de Hong Kong 1968–1969 0.75 a 1 millones H3N2 2

La causa etiológica de la gripe, la familia de virus Orthomyxoviridae, fue descrita por primera vez en cerdos por Richard Schope en 1931.[22]​ Este descubrimiento fue seguido en breve por el aislamiento del virus en humanos por un grupo de investigación dirigido por Patrick Laidlaw y el Medical Research Council del Reino Unido en 1933.[23]​ Sin embargo, habría que esperar hasta 1935 para que Wendell Stanley estableciera la verdadera naturaleza no celular de los virus.

El primer paso significativo hacia la prevención de la gripe fue el desarrollo en 1944 de una vacuna de virus muertos por Thomas Francis, Jr.. Posteriormente Frank Macfarlane Burnet demostraría que los virus perdían virulencia al ser cultivados en proteína de huevo, abriendo la puerta a las vacunas de virus inactivados, mucho más eficaces.[24]​ La aplicación de esta observación permitió a un grupo de investigadores de la Universidad de Michigan desarrollar la primera vacuna empleada en población, con la colaboración del ejército de los Estados Unidos.[25]​ La decisión del ejército de participar en el desarrollo de esta vacuna se debía a su experiencia con la gripe durante la Primera Guerra Mundial, cuando miles de soldados murieron por el virus en cuestión de pocos meses.[18]​

Aunque se desataron algunos temores con la gripe del cerdo de New Jersey en 1976, en 1977 con un rebrote de la gripe rusa y en Hong Kong y otros países asiáticos en 1997 (con la variante H5N1 de la gripe aviar), no ha habido ninguna pandemia de importancia desde la gripe de Hong Kong de 1968. La inmunidad adquirida con las pandemias previas y las campañas de vacunación parecen haber limitado la extensión del virus y pueden ayudar a prevenir futuras pandemias.[21]​

Microbiología

Tipos de virus de la gripe

Orthomyxoviridae, H5N1

El virus de la gripe es un virus ARN de la familia de los Orthomyxoviridae, que comprende a cinco géneros:[26]​

Las cepas o subtipos se designan siguiendo este criterio:

  • Tipo del virus gripal
  • Lugar de origen
  • Número de cepa
  • Año de aislamiento
  • Subtipo según estructura H/N

Por ejemplo: «A/Hong Kong/5/68 (H3N2)»

Influenzavirus A

Este género posee una especie, el virus tipo A. Las aves acuáticas salvajes son los hospedadores naturales de sus muchos subtipos. En ocasiones los virus pueden transmitirse a otras especies lo que puede provocar graves epidemias en la población de aves de corral de consumo humano, o saltar directamente al hombre con la consiguiente pandemia. [27]​ Los virus de tipo A son los patógenos más agresivos de los tres que pueden provocar la enfermedad. En función del anticuerpo dominante pueden ser divididos en varios serotipos diferentes.[28]​ Los serotipos que han sido confirmados en humanos, ordenados por el número conocido de muertes en pandemia son:

Influenzavirus B

Este género comprende a la especie de virus tipo B. Infecta casi en exclusiva a humanos[28]​ y es menos frecuente que el tipo A. Además del hombre, el único animal susceptible de ser infectado por este tipo de virus es la foca.[30]​. Este virus tiene una tasa de mutación de 2 a 3 veces más baja que el tipo A.[31]​ por lo que es genéticamente menos diverso, conociéndose solamente un serotipo del grupo B.[28]​ A consecuencia de esta carencia de variabilidad antigénica un cierto grado de inmunidad frente a este tipo se adquiere normalmente desde la infancia. Sin embargo, presenta el suficiente grado de mutación como para impedir la inmunidad completa y definitiva.[32]​ Esta reducida tasa de cambios antigénicos, en combinación con su limitado rango de hospedadores posibles determina la inexistencia de pandemias de virus tipo B.[33]​

Influenzavirus C

Este género posee una especie: el virus C, que infecta a humanos y a cerdos, y que puede causar cuadros graves y epidemias locales.[34]​ Sin embargo, el tipo C es menos frecuente que los otros dos tipos, y parece ser responsable con cierta frecuencia de cuadros más banales en niños.[35]​[36]​.

Estructura y propiedades

Los Influenzavirus A, B y C poseen una estructura muy parecida.[37]​ Las partículas víricas alcanzan un diámetro de entre 80 y 120 nanómetros con una forma más o menos esférica, aunque en ocasiones pueden verse algunos ejemplares de tipo filamentoso.[38]​ Aunque inusual para un virus su genoma no es un fragmento único de ácido nucleico sino que contiene siete u ocho fragmentos de ARN inverso. El genoma del tipo A codifica 11 proteínas: Hemaglutinina (HA), Neuraminidasa (NA), Nucleoproteína (NP), M1, M2, NS1, NS2(NEP), PA, PB1, PB1-F2 y PB2.[39]​

HA y NA son grandes cadenas glicoproteicas del exterior de la partícula vírica. HA es una lectina mediadora de la fijación del virus a la célula objetivo y de la entrada del material genético en ella, mientras que NA está involucrada en la liberación de la progenie viral desde las células infectadas al exterior, mediante la ruptura de azúcares que ligan a las partículas virales maduras.[40]​ Estas proteínas son objetivos para los fármacos antivirales.[41]​ Además cumplen una función de antígeno al que los anticuerpos pueden fijarse. Los Influenzavirus A están clasificados en subtipos basándose en la respuesta antigénica a HA y NA, dando lugar a la nomenclatura H y N como se mencionó más arriba.[21]​

Infección y replicación

Invasión y replicación del virus de la gripe en una célula hospedadora. Los pasos de este proceso se describen con detalle en el texto.

Los virus de la gripe se fijan mediante hemaglutininas a los azúcares de ácido siálico de la membrana celular de las células epiteliales mucosas; especialmente en las fosas nasales, garganta y pulmones de los mamíferos, y el intestino de las aves. (Paso 1. de la imagen).[42]​ La célula importa el virus mediante endocitosis. En el endosoma así formado, parte de las proteínas de hemaglutinina fusionan la cubierta viral con la membrana vacuolar, liberando las moléculas de ARN vírico, proteínas accesorias y de ARN polimerasa al citoplasma (Paso 2).[43]​ Estas proteínas y el ARN forman un complejo que es transportado al núcleo celular, donde la ARN polimerasa comienza a transcribir copias complementarias positivas del ARN inverso (antisentido). (Pasos 3a y b).[44]​ El ARN vírico puede ser devuelto al citoplasma y transcrito (Paso4), o permanecer en el núcleo. Las proteínas víricas recién creadas son también secretadas mediante el aparato de Golgi hacia la superficie celular (en el caso de la neuraminidasa y la hemaglutinina, Paso 5b) o transportadas de vuelta al núcleo para fijarse al ARNv y formar nuevas partículas víricas (Paso 5a). Otras proteínas víricas tienen múltiples acciones en la célula hospedadora, incluyendo la propia degradación del ARN celular para emplear los nucleótidos resultantes para la síntesis de más ARNv e inhibiendo la transcripción del ARN celular.[45]​

El ARN inverso formado dará lugar al genoma de futuros virus, ARN polimerasa y otras proteinas virales que se ensamblarán en un nuevo virión con capacidad infectante. Las moléculas de hemaglutinina y neuraminidasa se agrupan formando protuberancias en la membrana celular. El ARN vírico y las proteínas del core salen del núcleo y entran en estas protuberancias de la membrana (Paso6). Las virus maduros se abren al exterior de la célula en una esfera de fosfolípidos de membrana, adquiriendo hemaglutinina y neuraminidasa junto con esta cubierta membranosa. (Paso 7).[46]​ De nuevo, las partículas víricas así formadas se adherirán a nuevas células hospedadoras mediante las hemaglutininas transportadas; los virus maduros se liberan entonces una vez que las neuraminidasas rompen los residuos de ácido siálico de la célula hospedadora.[42]​ After the release of new influenza viruses, the host cell dies.

Debido a la ausencia de enzimas de prueba de lectura de ARN, la ARN polimerasa comete un error en la inserción de un nucleótido más o menos cada diez mil nucleótidos, que es aproximadamente la longitud del ARN del virus de la gripe. Por lo tanto, casi cada nuevo virus creado porta al menos una mutación.[47]​. La separación del genoma en ocho fragmentos separados permite recombinar los cambios si más de una estirpe viral infecta a la misma célula. El recambio rápido resultante en el material genético produce cambios antigénicos y permite al virus infectar nuevas especies hospedadoras y superar rápidamente los mecanismos de defensa inmunitaria.[21]​ Esto tiene trascendencia en la fase de emergencia de las pandemias como se discutirá en la sección de epidemiología.

Epidemiología

Variaciones estacionales

La gripe alcanza sus picos de mayor prevalencia durante el invierno, y debido a que el hemisferio norte y el hemisferio sur atraviesan esta estación en diferentes momentos existen, de hecho, dos temporadas de gripe cada año. Este es el motivo por el que la OMS (asesorada por los Centros Nacionales para la Gripe) hace recomendaciones para dos formulaciones vacunales cada año: una para cada hemisferio.[48]​

No está completamente claro por qué las epidemias de gripe ocurren de esta forma estacional y no de manera más uniforme a lo largo de todo el año. Una posible explicación es que el contacto interpersonal es más estrecho en invierno debido a un mayor tiempo de vida en el interior de domicilios y edificios, y esto facilitaría una transmisión del virus de persona a persona. Otra es que las temperaturas más altas de los meses de verano y la mayor sequedad del aire limitaría la expulsión del moco por deshidratación del mismo, dificultando la transmisión a través del mecanismo de aerosol que se da durante la tos o el estornudo. El virus también puede sobrevivir mucho más tiempo en superficies (pomos de puertas, encimeras...) cuando el ambiente es más frío. Los desplazamientos poblacionales durante las vacaciones de Navidad en el hemisferio Norte también podrían jugar algún papel.[49]​ Un factor que puede contribuir al fenómeno estacional es que la transmisión a través del aerosol mucoso es mayor en ambientes fríos (por debajo de 5 °C) y escasa humedad relativa.[50]​ Sin embargo, los cambios estacionales en las tasas de infección se dan también en regiones tropicales y estos picos de infección pueden verse principalmente durante la temporada de lluvias.[51]​ Los cambios estacionales en las tasas de contacto durante los períodos escolares parecen jugar un rol más importante que en otras enfermedades escolares como el sarampión y la tos ferina. Una combinación de estos pequeños factores estacionales puede verse amplificada por fenómenos de resonancia dinámica con los ciclos endógenos de enfermedades regionales.[52]​

Una hipótesis alternativa que explica la estacionalidad de la infección por gripe es el efecto de las variaciones de vitamina D en la inmunidad al virus.[53]​ Esta hipótesis fue propuesta por primera vez por Robert Edgar Hope-Simpson en 1965.[54]​ Según su teoría la razón de las epidemias de gripe durante el invierno podría estar en relación con las variaciones estacionales de los niveles de vitamina D, que es producida en la piel en mayor medida cuanta myor sea la exposición a luz solar o a luz ultravioleta artificial. Esto explicaría por qué la gripe se propaga especialmente en invierno o durante las estaciones tropicales lluviosas, en las que la gente permanece menos tiempo al aire libre y sus niveles de vitamina D descienden. Incluso algunos estudios han sugerido que la administración de aceite de hígado de bacalao, rica en vitamina D, podría reducir la incidencia de infecciones del aparato respiratorio.[55]​

Pandemias

En el siglo XX se produjeron tres grandes pandemias, todas causadas por virus de la cepa A, que se correspondieron con la aparición de los subtipos:

Las pandemias tienen características comunes:

  • aparición de un nuevo virus gripal de cepa A (en lo que corresponde a los antígenos hemaglutinina, neuraminidasa o ambos)
  • existencia de población mundial sin inmunidad previa
  • alta capacidad infectiva (trasmisión) de la cepa

Síntomas y diagnóstico

En los seres humanos los efectos de la gripe son más graves y duraderos que los del resfriado común. La recuperación completa se logra en una o dos semanas. En ocasiones incluso puede ser mortal, especialmente en pacientes debilitados, ancianos o enfermos crónicos.[21]​ La gripe, a su vez, puede agravar patologías crónicas previas: pacientes con enfisema, bronquitis crónica o asma pueden presentar episodios de disnea durante la fase aguda de la gripe e incluso puede agravarse una patología coronaria previa o descompensarse un cuadro de insuficiencia cardíaca.[56]​ El tabaco es otro factor de riesgo que se asocia con cuadros más graves y un incremento de la mortalidad por gripe.[57]​

Síntomas

Los síntomas de la gripe pueden comenzar de manera brusca uno o dos días tras la infección. Los primeros síntomas suelen ser estornudos o sensación de resfriado, aunque la fiebre también suele debutar en las primeras fases del cuadro con temperaturas de hasta 39 °C . En muchos casos el malestar provoca el encamamiento del paciente durante varios días, con mialgias generalizadas de mayor intensidad en espalda y piernas. Entre los síntomas más habituales pueden encontrarse:

Puede ser difícil diferenciar entre el catarro común y un cuadro gripal en sus primeras fases,[2]​ pero normalmente los síntomas de la gripe son más intensos y duraderos que sus equivalentes en el cuadro catarral. Investigaciones sobe los síntomas y signos de la gripe han demostrado que los mejores indicadores para excluir el diagnóstico de gripe son:[59]​

Indicadores para el diagnóstico de gripe[59]​
Hallazgo: Sensibilidad Especificidad
Fiebre 86% 25%
Tos 98% 23%
Congestión nasal 70–90% 20–40%

Notas de la tabla:

  • La sensibilidad es la probabilidad de clasificar correctamente a un individuo enfermo. Por ejemplo, el 86% de los pacientes con gripe presentaban fiebre.
  • La especificidad es la probabilidad de definir de forma correcta a un individuo sano. En otras palabras, la mayoría (el 75%) de la gente con fiebre no tenía gripe.
  • Todos estos hallazgos, especialmente la fiebre, fueron menos sensibles y específicos en personas por encima de los 60 años.

Dado que los fármacos antivirales son más eficaces en los primeros estadíos de la enfermedad es importante el diagnóstico precoz de la gripe. La evaluación combinada de los diferentes síntomas listados más arriba puede mejorar la eficacia del primer diagnóstico.[60]​ No obstante incluso evaluando la aparición combinada de síntomas se producen errores en el diagnóstico, por lo que en ocasiones se recurre al teorema de Bayes como herramienta estadística para afinar el diagnóstico, aunque hay que tener en cuenta que su aplicabilidad varía con la prevalencia de la gripe en el momento de su aplicación: es decir, durante una epidemia de gripe o en pleno invierno es más probable que determinada combinación de síntomas apunten a una gripe que, por ejemplo, en pleno verano y sin casos de gripe en la comunidad.[61]​ Usando los datos de los CDC (Centros para el Control de Enfermedades-Centers for Disease Control-), la siguiente tabla muestra como la probabilidad de gripe varía con su prevalencia:

Combinaciones de síntomas para el diagnóstico de la gripe[59]​
Combinaciones de síntomas y signos Sensibilidad Especificidad Como se reportó en el estudio[59]​
y previstos durante las epidemias locales de gripe
(prevalencia=66%)		 Previstos durante la temporada de gripe
(prevalencia=25%)		 Previstos fuera de temporada de gripe
(prevalencia=2%)
VPP (Valor Predictivo Positivo) VPN (Valor Predictivo Negativo) VPP VPN VPP VPN
Fiebre y tos 64% 67% 79% 49% 39% 15% 4% 1%
Fiebre, tos y dolor de garganta 56 71 79 45 39 17 4 2
Fiebre, tos y congestión nasal 59 74 81 48 43 16 4 1

Dos estudios de análisis de decisiones[62]​[63]​ han sugerido que durante epidemias locales de gripe, la prevalencia estaría en torno al 70%,[63]​ y por lo tanto los pacientes con alguna de las combinaciones de síntomas mencionadas más arriba deberían ser tratados con inhibidores de la neuraminidasa sin necesidad de la aplicación del test. Incluso en ausencia de una epidemia local, el tratamiento estaría justificado en la población anciana durante la temporada "alta" de gripe ya que la prevalencia estaría por encima del 15%.[63]​

La mayoría de las personas que contraen la gripe se recuperan en una o dos semanas, pero algunas desarrollan complicaciones graves como neumonía. Según la OMS: "Cada invierno, diez millones de personas contraen la gripe. La mayoría solo enferman y se ausentan del trabajo durante una semana, pero la población aciana presenta un mayor riesgo de complicaciones mortales. Sabemos que la cantidad de fallecimientos anuales es de unos cientos de miles de individuos, pero incluso en los países desarrollados las cifras son inciertas porque las autoridades médicas no suelen verificar quién muere realmente a consecuencia de la gripe y no de otros cuadros parecidos."[64]​ Incluso la población sana puede verse afectada y a cualquier edad pueden producirse complicaciones graves. El grupo de población de personas por encima de los 50 años, los niños pequeños y la población de cualquier edad con patología crónica tienen mayor riesgo de padecer esas complicaciones, como neumonía, bronquitis, sinusitis u otitis.[65]​

Los síntomas más habituales de la gripe (como la fiebre, la cefalea o la fatiga) tienen su origen en las enormes cantidades de citoquinas y quemoquinas (como el interferón o el factor de necrosis tumoral) producidas y liberadas por las células infectadas por el virus.[2]​[66]​ Pero en contraste con el rhinovirus, causante del catarro común, la gripe causa un cierto grado de daño tisular, por lo que los síntomas no son exclusivamente debidos a la respuesta inflamatoria.[67]​

Tests diagnósticos

La disponibilidad de tests de laboratorio para el diagnóstico de la gripe continúan mejorando. Los CDC de los Estados Unidos publican actualizaciones de los test de laboratorio disponibles.[68]​ De acuerdo con los CDC, el diagnóstico rápido mediante los test de laboratorio disponibles tienen una sensibilidad del 70–75% y una especificidad del 90–95% en comparación con los cultivos del virus. Estos test pueden ser especialmente útiles durante las temporadas de gripe (prevalencia=25%) pero no en ausencia de epidemias locales o en temporada baja (prevalence=10%[63]​).

Prevención

Vacunación

Vacunación de personal militar. Además de los grupos de riesgo es habitual la vacunación anual del personal de servicios sociales básicos como médicos, bomberos o militares.

La vacunación antigripal está ampliamente recomendada para grupos de alto riesgo, como niños y ancianos. Las vacunas frente al virus de la gripe pueden fabricarse siguiendo diferentes procesos: el más habitual es el cultivo de virus en proteínas de huevo de gallina. Tras su purificación el virus es inactivado (mediante el uso de agentes detergentes) para producir una vacuna de virus inactivados. También pueden realizarse cultivos de virus en proteínas de huevo hasta que pierden su virulencia generando así vacunas de virus vivos atenuados.[21]​ La eficacia de estas vacunas es variable. Debido a la alta tasa de mutación del virus una formulación vacunal concreta confiere inmunidad durante no más de unos pocos años. Cada año la OMS realiza una predicción sobre qué cepa del virus es más probable que sea la causante de la siguiente oleada, permitiendo así a la industria farmacéutica el desarrollo de las vacunas más apropiadas contra esas cepas.[48]​ Las vacunas también se pueden desarrollar para proteger las aves de corral de consumo humano de la gripe aviar. Estas vacunas pueden ser eficaces contra múltiples cepas y son usadas junto con el sacrificio selectivo de los animales con mayor riesgo de transmisión de cepas mutadas, como parte de una estrategia de prevención con objeto de evitar o reducir las posibles epidemias y pandemias en humanos.[69]​

Es posible estar vacunado y aún así contraer la gripe. La vacuna se elabora antes de cada temporada de gripe para unas cepas específicas pero puede suceder que se produzca la propagación de alguna cepa no prevista o mutada. Se tarda en torno a seis meses en formular y fabricar masivamente una nueva vacuna; en ocasiones una nueva o imprevista cepa se propaga durante ese período y consigue infectar a mucha gente antes de disponer de los millones de dosis vacunales necesarias (como sucedió en la epidemia de gripe Fujian (H3N2) en la temporada de gripe 2003–2004).[70]​ También es posible infectarse justo antes de la vacunación y enfermar con la cepa supuestamente cubierta por la vacuna, ya que la vacuna tarda unas dos semanas en lograr su máxima efectividad.[65]​

La temporada 2006–2007 fue la primera en la que el CDC recomendó la vacunación anual de los niños menores de 5 años.[71]​ La vacunación puede causar reacciones inmunitarias que se asemejan a una infección real por el virus, o a síntomas generales de infección (muchos síntomas catarrales o gripales son, en realidad, síntomas generales inespecíficos de infección), aunque de una manera leve y transitoria. La complicación más peligrosa es una reacción alérgica a alguno de los componentes de la vacuna (del propio virus o, con más frecuencia de residuos de las proteínas del huevo empleadas para su elaboración); no obstante este tipo de reacciones son extremadamente infrecuentes. [72]​

Control de la infección

Unos adecuados hábitos personales de higiene son razonablemente eficaces también para la prevención de la infección. Las personas que han contraído la gripe son más infectantes durante el segundo y tercer día tras haber contraído la infección y su capacidad infectante se prolonga durante unos diez días.[73]​ Los niños son especialmente infectantes (más que los adultos) y pueden propagar partículas víricas desde antes incluso de la aparición de los síntomas, y hasta dos semanas después.[73]​[74]​

Dado que la gripe se contagia a través de las gotas de saliva emitidas en aerosol con la tos o el estornudo, y a través del contacto con superficies contaminadas, es de especial importancia recomendar a la población que se cubra la cara cuando tosan o estornuden, así como el lavado frecuente de manos.[71]​ La desinfección de superficies está recomendada en las zonas en las que pueda depositarse el virus.[75]​ El alcohol es un eficaz desinfectante frente al virus de la gripe y usado junto con sales cuaternarias de amonio se incrementa notablemente ese potencial desinfectante.[76]​ En los hospitales las sales cuaternarias de amonio y diversos compuestos halogenados, como el hipoclorito de sodio son habitualmente empleados para la desinfección de zonas sanitarias y equipamiento médico que han sido ocupados o usados por pacientes con síntomas de gripe.[76]​ En anteriores pandemias el cierre de colegios, iglesias y teatros enlenteció la propagación del virus pero no parece haber tenido una influencia significativa en la disminución de la tasa de mortalidad.[77]​[78]​

Tratamiento

Los consejos generales para una persona afectada de gripe son reposo, ingesta abundante de líquidos, evitar el consumo de alcohol y tabaco y, si lo precisa, tomar algún fármaco que alivie los síntomas, como el paracetamol, para la fiebre o el dolor. Los niños y adolescentes con síntomas de gripe (especialmente la fiebre) deben abstenerse de tomar aspirina para evitar la aparición del síndrome de Reye, una complicación infrecuente pero grave del hígado que puede aparecer cuando se toma este antiinflamatorio en el contexto de algunas enfermedades víricas (especialmente la infección por Influenzavirus B).[79]​ Dado que la gripe es una infección vírica los antibióticos (fármacos antibacterianos, pero inactivos frente a virus) no mejoran el cuadro, salvo que se prescriban por la aparición de una infección bacteriana secundaria. Por otra parte los fármacoas antivirales tienen una eficacia limitada y los virus pueden desarrollar resistencias a las drogas antivirales más empleadas.

Oseltamivir
Amantadina

Los dos tipos principales de antivirales son los inhibidores de la neuraminidasa y los inhibidores M2. (derivados del adamantano). Los inhibidores de la neuraminidasa son, en general, de primera elección en la infección por el virus de la gripe, aunque los CDC recomendaron el uso de inhibidores M2 durante la temporada de gripe 2005–06. [80]​

Inhibidores de la neuraminidasa

El oseltamivir (de nombre comercial Tamiflu) y el zanamivir (Relenza) son inhibidores de la neuraminidasa que han sido diseñados para detener la propagación del virus en el organismo humano.[81]​ Tienen un rango alto de efectividad tanto frente a Influenzavirus A como B.[82]​ El grupo colaborativo Cochrane para la gripe ha realizado estudios sobre estos fármacos concluyendo que ayudan a reducir los síntomas y las complicaciones derivadas de la infección.[83]​ Las diferentes cepas de virus de la gripe presentan resistencias variables a su acción por lo que es imposible predecir qué grado de resistencia se encontrará en una futura pandemia.[84]​

Inhibidores M2 (adamantanos)

Los antivirales amantadina y rimantadina han sido diseñados para bloquear un canal iónico (proteína M2) y prevenir así la entrada del virus a las células hospedadoras. Estos fármacos son en ocasiones eficaces frente a Influenzavirus A si se administran precozmente, pero son siempre ineficaces frente al grupo B.[82]​ La resistencia medida a amantadina y rimantadina en cepas americanas aisladas de H3N2 se ha incrementado hasta un 91% en el 2005.[85]​

Investigación

Científico del CDC trabajando con virus de la gripe bajo fuertes medidas de seguridad biológicas.

Las investigaciones sobre el virus de la gripe se están centrando en estudios de virología molecular, acerca de cómo el virus desencadena los mecanismos patogenéticos de la enfermedad, en la respuesta inmunológica del huésped, en la genómica viral y en la manera en que el virus se propaga provocando oleadas epidémicas. Estos trabajos están ayudando a desarrollar medidas de lucha más eficaces contra el virus; por ejemplo, un mejor conocimiento de la respuesta inmunitaria del organismo ayuda al desarrollo de mejores vacunas, y un conocimiento detallado de cómo el virus penetra en las células diana mejora el diseño de los nuevos fármacos antivirales. Un importante programa básico de investigación es el Influenza Genome Sequencing Project (Proyecto de Secuenciación del Genoma del virus de la Gripe), que está creando una base de datos de secuencias genéticas del virus; esta base de datos ayudará a clarificar qué factores influyen en la mayor mortalidad o virulencia de una cepa determinada frente a otra, qué genes están involucrados en la mayor o menor inmunogenicidad y cómo el virus evoluciona en el tiempo.[86]​

La investigación de nuevas vacunas es especialmente importante, ya que las actuales son lentas y caras de producir y deben ser reformuladas cada año. La secuenciación del genoma del virus de la gripe y el uso de la tecnología de recombinación genética pueden acelerar la aparición de la siguiente generación de cepas vacunales, permitiendo a los científicos colocar nuevos antígenos en cepas de vacunas previamente desarrolladas.[87]​ Nuevas tecnologías están siendo también desarrolladas para permitir el crecimiento de virus directamente en cultivos celulares, mejorando las vacunas y disminuyendo los costes.[88]​ La búsqueda de una vacuna universal para el tipo A, dirigida contra la superficie externa de la proteina transmembrana M2 (M2e), está siendo llevada a cabo en la Universidad de Gante por Walter Fiers, Xavier Saelens y su equipo[89]​[90]​[91]​ y ha concluído con éxito la Fase I para ensayos clínicos.


Véase también

Referencias

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Enlaces externos

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