Simvastatina

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Simvastatina
Simvastatin.svg
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Nombre (IUPAC) sistemático
[(1''S'',3''R'',7''S'',8''S'',8a''R'')-​8-​[2-​[(2''R'',4''R'')-​4-​hydroxy-​6-​oxooxan-​2-​ yl] ethyl]-​3,7-​dimethyl-​1,2,3,7,8,8a-​hexahydronaphthalen-​1-​yl] 2,2-​dimethylbutanoate
Identificadores
Número CAS 79902-63-9
Código ATC C10AA01
PubChem 54454
Datos químicos
Fórmula C25H38O5 
Peso mol. 418.56 g/mol
Sinónimos Simvastatín
Farmacocinética
Biodisponibilidad <5%
Unión proteica 95%
Metabolismo Hepático. Importante efecto de primer paso hepático.
Vida media 1.9 H. (tras administración intravenosa)
Excreción Heces (60%) y orina (13%).
Datos clínicos
Cat. embarazo X
Estado legal ?
Vías de adm. Oral.
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La simvastatina es un fármaco de la familia de las estatinas utilizado para disminuir los niveles de colesterol en sangre. Su importancia es grande, dada la trascendencia del colesterol como factor de riesgo cardiovascular.

Historia[editar]

Se obtuvo sintéticamente a partir de un producto de la fermentación del Aspergillus terreus. Junto al resto de fármacos del grupo es una de las manifestaciones más hermosas de la moderna farmacología, pues se buscaron tras definirse exactamente la diana terapéutica donde se deseaba que actuaran. Conocida la misma, se inició la búsqueda de sustancias que cumplieran los requisitos exigidos para el bloqueo del receptor hasta que se lograron encontrar las primeras moléculas, que se fueron perfeccionando hasta conseguir las actuales estatinas.

Descripción[editar]

La simvastatina es un polvo cristalino de color blanco, que es prácticamente insoluble en agua y soluble en cloroformo, metanol y etanol. Es realmente una lactona, y es su metabolito β-hidroxilado (β-hidroxiácido de simvastatina o simvastatina ácida) el que presenta actividad farmacológica.

Farmacocinética[editar]

Vías de administración (formas de uso)[editar]

Oral.

Absorción[editar]

Se absorbe por vía oral, sin verse interferida esta absorción por los alimentos. Tras la administración de una dosis única se alcanza la concentración máxima plasmática a las dos horas.

En pacientes ancianos, los niveles de concentración máxima plasmática están elevados en un 45%, lo cual, si bien no tiene repercusión clínica en dosis habituales, sí que puede tener trascendencia con dosis cercanas a las máximas estudiadas (120 mg en dosis única). La administración de dosis múltiples no produce acumulación del producto, por lo que se recomienda en dósis única.

Distribución[editar]

Tanto la simvastatina como su metabolito β-hidroxiácido se unen intensamente a las proteínas plasmáticas (aproximadamente el 95%). Cruza la barrera hematoencefálica, así como la placentaria, desconociéndose si aparece en la leche de madres lactantes que tomen el fármaco.

Metabolismo y metabolitos[editar]

La simvastatina sufre un intenso efecto de primer paso hepático, por lo que la biodisponibilidad es baja (<5%). Los principales metabolitos activos de la simvastatina presentes en el plasma humano son el β-hidroxiácido de simvastatina y su 6'-hidroxi, 6'-hidroximetil, y 6'-exometileno derivados. La simvastatina es un sustrato de CYP3A4, aunque parece que no actúa como inhibidor del mismo. Así pues, sus niveles plasmáticos pueden verse modificados por otros fármacos sustrato del CYP3A4, mientras que el efecto no va en sentido inverso. Esto es muy interesante a la hora de comprender algunas de sus interacciones.

La administración conjunta con gemfibrozilo aumenta los niveles máximos plasmáticos de simvastatina hasta en un 185%, mientras que la administración conjunta con fenofibrato no produjo modificaciones en los mismos.

Excreción[editar]

El 13% de la dosis se excreta en la orina y el 60% en las heces.

Farmacodinámica[editar]

Vía de la HMG CoA reductasa.

Mecanismo de acción[editar]

El β-hidroxiácido de simvastatina es un inhibidor de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, que es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. En el esquema adjunto puede observarse el nivel de bloqueo de las estatinas así como de otras sustancias en la biosíntesis del colesterol.

La reacción concreta sería Cholesterol-Synthesis-Reaction2.png

En la que una molécula de HMG-CoA se reduce mediante la actuación de la HMG-CoA reductasa y la coenzima NADPH dando como resultado mevalonato y CoA. La inhibición de la enzima se realiza de forma competitiva, parcial y reversible.

El bloqueo de la síntesis hepática del colesterol produce una activación de las proteínas reguladoras SREBP (sterol regulatory elements-binding proteins), que activan la transcripción de proteínas y, por tanto, producen una mayor expresión del gen del receptor de LDL y un aumento en la cantidad de receptores funcionales en el hepatocito.[1]

Efectos[editar]

Como consecuencia peters de la inhibición de la HMG-CoA disminuyen los niveles de colesterol total y LDL, sustancias íntimamente relacionadas con la aterosclerosis y el aumento del riesgo cardiovascular. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de estos cambios, el cociente entre colesterol total y colesterol HDL , así como el cociente entre colesterol LDL y colesterol HDL se reducen.[2] Estos efectos, así como su repercusión en la disminución del riesgo cardiovascular en general de las estatinas, han sido ampliamente estudiados mediante ensayos clínicos:

  • Estudio WOSCOPS (West of Scotland Coronary Prevention Study), en 6695 pacientes varones y realizado con la pravastatina.
  • Estudio AFCAPS (Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study), con 6605 pacientes y realizado con lovastatina.
  • Estudio de protección cardíaca (HPS por su acrónimo en inglés de Heart Protection Study), con 20.536 pacientes incluidos.
  • Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), con 4.444 pacientes con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia.[3] ,[4]
  • Lower Dose Simvastatine Comparative Study, con 230 pacientes,
  • Upper Dose Simvastatine Comparative Study, con 1097 pacientes,
  • Multi-Center Combined Hyperlipidemia Study, con 372 pacientes.

Interacciones[editar]

Interacciones farmacodinámicas[editar]

Como ya se comentó anteriormente, tanto los fibratos como la niacina (ácido nicotínico) aumentan el riesgo de miopatía asociado a la simvastatina. Esto es especialmente importante en el caso del gemfibrozilo, el cual además interfiere con el metabolismo hepático a nivel del CYP3A4. Los estudios realizados con fenofibrato hacen pensar que esta asociación estaría libre de tal riesgo, no habiéndose realizado estudios con otros fibratos.[5]

Interacciones farmacocinéticas[editar]

Una gran parte de las interacciones de la simvastatina, como del resto de las estatinas, vendrá determinada por el hecho de ser sustrato de la CYP3A4. Así, en relación con el metabolismo hepático nos podemos encontrar:

Fármacos que interaccionan con la CYP3A4.
Inhibidores.
Inductores.

Potentes

Otros

Uso clínico[editar]

La simvastatina es usada para el control de la hipercolesterolemia y en la prevención de la enfermedad cardiovascular. Su uso parece disminuir la incidencia de enfermedad de Parkinson y de demencia, aunque los estudios en este campo son, todavía, incipientes.[6] ,[7] Igualmente algunos autores tienen en estudio la utilidad de la simvastatina para acortar la duración e intensidad del shock séptico alterando los niveles de la IL-6.[8] También se plantea su posible utilización en pacientes con osteoporosis, situación en la que parece que la simvastatina mejora la formación de nuevo hueso.[9]

Ensayos clínicos[editar]

Son cientos los estudios realizados sobre la simvastatina para corroborar su eficacia tanto en la prevención primaria como secundaria de la enfermedad cardiovascular, o incluso para compararla con otros fármacos hipolipemiantes. Por su potencia estadística o la calidad del diseño, podemos destacar:

  • Estudio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), con 4.444 pacientes con cardiopatía coronaria e hipercolesterolemia. En donde se demuestra la eficacia de la simvastatina disminuyendo los niveles de colesterol LDL y en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular.[3] ,[4]
  • Estudio de protección cardíaca o HPS (Heart Protection Study), con 20.536 pacientes y estudio de la simvastatina a dosis de 40 mg/día en 5963 de ellos, en los que redujo el riesgo de enfermedad coronaria y de acontecimientos cardiovasculares totales tanto en los diabéticos con antecedentes de enfermedad coronaria como en los que no tenían el antecedente.[10]
  • Estudio CHESS (Comparative HDL Efficacy and Safety Study), realizado sobre 917 pacientes, comparando la simvastatina con la atorvastatina a altas dosis. En este estudio parecen hallarse mejores resultados en cuanto al aumento de los niveles de colesterol HDL con la simvastatina que con la atorvastatina, con menos reacciones adversas y un mejor balance económico a favor de la primera.[11]
  • Estudio 3T (Treat-To-Target Study), con 1087 pacientes con enfermedad cardiovascular y dislipemia, tratados con atorvastatina o simvastatina.[12]
  • Estudio SCAT (Simvastatin/Enalapril Coronary Atherosclerosis Trial).
  • Estudio SEARCH (the Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine tests), comparando dosis bajas y altas de simvastatina.
  • Estudio IDEAL (the Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering trial), comparando atorvastatina y simvastatina en 8888 pacientes mayores de 80 años.[13]
  • Estudio SAFARI.[14]

Indicaciones[editar]

  • Hipercolesterolemia.
    • Hipercolesterolemia primaria o dislipidemia mixta.
    • Hipercolesterolemia familiar homozigota.
  • Prevención cardiovascular.
    • Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con enfermedad cardiovascular aterosclerótica manifiesta.
    • Reducción de la morbimortalidad cardiovascular en pacientes con diabetes mellitus, con niveles de colesterol normales o elevados.[15]
    • Tratamiento complementario a la corrección de otros factores de riesgo y otros tratamientos cardioprotectores.

Efectos adversos[editar]

Para la valoración de las reacciones adversas (RAM) se tendrán en cuenta los criterios de la CIOSM.

Reacciones adversas a Simvastatina[2]
Sistema implicado. Grupo CIOSM. Tipo de reacción.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Raras. Anemia
Trastornos del sistema nervioso. Raras Cefalea, parestesia, mareos, neuropatía periférica.
Trastornos gastrointestinales. Raras Estreñimiento, dolor abdominal, flatulencia, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis, hepatitis, ictericia.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo. Raras Erupción cutánea, prurito, alopecia.
Trastornos musculoesqueléticos. Raras. Miopatía, rabdomiolisis, mialgia, calambres musculares.
Pruebas complementarias. Raras. Aumentos de las transaminasas séricas, aumentos de la fosfatasa alcalina, aumento de los niveles séricos de la creatinquinasa.

Contraindicaciones[editar]

Serán contraindicaciones absolutas:

  • Hipersensibilidad a simvastatina o a cualquiera de los excipientes.
  • Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.
  • Embarazo y lactancia.
  • Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona).

Serán contraindicaciones relativas (se puede tomar pero será necesario un especial control médico):

  • Ancianos (edad > 70 años).
  • Insuficiencia renal.
  • Hipotiroidismo.
  • Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios.
  • Antecedentes de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato.
  • Alcoholismo.
  • Administración concomitante de inhibidores débiles de la CYP3A4.

Presentaciones[editar]

Comprimidos de 10, 20, 40 y 80 mg.

Entre los excipientes habituales para este producto nos podemos encontrar:

Referencias[editar]

  1. Nissen S, Tuzcu M, Schoenhagen P, Brown BG, Ganz P, Vogel RA, et al.. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis. JAMA. 2004;291:1071-80.
  2. a b Agencia española de medicamentos y productos sanitarios. Información de fichas técnicas autorizadas. Enlace consultado el 30 de octubre de 2008.
  3. a b The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994;344:1383-1389
  4. a b Pedersen, T.R., L.Wilhelmsen, O.Faergeman, et al. Follow-up study of patients randomized in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) of cholesterol lowering. Am J Cardiol 2000;86:257-262
  5. Brown WV.Review of clinical studies of fenofibrate in combination with currently approved lipid-lowering drugs. Cardiology. 1989;76 Suppl 1:45-51; discussion 52-4. Review.
  6. Simons M, Schwarzler F, Lutjohann D, von Bergmann K, Beyreuther K, Dichgans J, Wormstall H, Hartmann T, Schulz JB. Treatment with simvastatin in normocholesterolemic patients with Alzheimer's disease: A 26-week randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Ann Neurol. 2002 Sep;52(3):346-50.
  7. Jick H, Zornberg GL, Jick SS, Seshadri S, Drachman DA. Statins and the risk of dementia. Lancet. 2000 Nov 11;356(9242):1627-31.
  8. Michael Donnino and Michael Cocchi, Beth Israel Deaconess Medical Center. Boston, Massachusetts Study of Statin Therapy in the Treatment of Sepsis Estudio randomizado doble ciego iniciado en febrero del 2008. Información disponible en [1]
  9. Mohammed H. Moghadasian, Jiri J. Frohlich, Statins and bonesCan.Med.As.Jour. • MAR. 20, 2001; 164 (6) Disponible en [2]
  10. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361: 2.005-16.
  11. Ballantyne CM, Blazing MA, et al. Effect on high-density lipoprotein cholesterol of maximum dose simvastatin and atorvastatin in patients with hypercholesterolemia: results of the Comparative HDL Efficacy and Safety Study (CHESS). Am Heart J 2003; 146:862-9.
  12. Olsson AG, Eriksson M, et al. A 52-week, multicenter, randomized, parallel-group, double-blind, double-dummy study to assess the efficacy of atorvastatin and simvastatin in reaching low-density lipoprotein cholesterol and triglyceride targets: the treat-to-target (3T)study. Clin Ther 2003;25:119-38
  13. Pedersen,TR.; Faergeman, O. et al. for the IDEAL study group. High-Dose Atorvastatin vs Usual-Dose Simvastatin for Secondary Prevention After Myocardial Infarction. JAMA. 2005;294:2437-2445.
  14. Grundy SM, Vega GL, et al. Effectiveness and tolerability of simvastatin plus fenofibrate for combined hyperlipidemia (the SAFARI trial). Am J Cardiol 2005;95:462–8. (erratum in: Am J Cardiol 2006;96:427–8).
  15. Miller M, Dobs A, Yuan Z, Battisti WP, Borisute H, Palmisano J. Effectiveness of simvastatin therapy in raising HDL-C in patients with type 2 diabetes and low HDL-C. Curr Med Res Opin. 2004 Jul;20(7):1087-94.

Enlaces externos[editar]

Véase también[editar]