PKA

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Proteína quinasa A subunidad catalítica alfa
Identificadores
Símbolos PRKACA (HUGO: 9380); PKACA
Identificadores externos OMIM601639 GeneCardsGen PRKACA
Número EC 2.7.11.11
Locus Cr. 19 p13.1
Estructura/Función proteica
Tamaño 351 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5566 n/a
UniProt P17612 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002730 n/a
Proteína quinasa A subunidad catalítica beta
Identificadores
Símbolo PRKACB (HUGO: 9381);
Identificadores externos OMIM176892 GeneCardsGen PRKACB
Número EC 2.7.11.11
Locus Cr. 1 p36.1
Estructura/Función proteica
Tamaño 351 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5567 n/a
UniProt P22694 n/a
RefSeq (mRNA) NM_001242857 n/a
Proteína quinasa A subunidad catalítica gamma
Identificadores
Símbolo PRKACG (HUGO: 9382);
Identificadores externos OMIM176893 GeneCardsGen PRKACG
Número EC 2.7.11.11
Locus Cr. 9 q13
Estructura/Función proteica
Tamaño 351 (aminoácidos)
Ortología
Especies Humano Ratón
Entrez 5568 n/a
UniProt P22612 n/a
RefSeq (mRNA) NM_002732 n/a

La proteína quinasa A (PKA, del inglés protein kinase A) (EC 2.7.11.11) es parte de una familia de enzimas cuya actividad depende de la concentración de cAMP (adenosín monofosfato cíclico). Por eso, la PKA es también conocida como proteína cinasa dependiente del cAMP y tiene una infinidad de funciones en la célula, incluyendo la regulación del metabolismo del glucógeno, glucosa y lípidos. Esto es importante en la regulación del ciclo celular. Cataliza la reacción de fosforilación de una proteína:

Proteína + ATP \rightleftharpoons Fosfoproteína + ADP

Subunidades e isozimas[editar]

La proteína quinasa A es una holoenzima formada por dos subunidades catalíticas y dos subunidades reguladoras. A bajas concentraciones de cAMP, la holoenzima permanece intacta y las subunidades catalíticas permanecen unidas a las subunidades reguladoras. A altas concentraciones de cAMP, éste se une a las subunidades reguladoras. Al unirse provoca un cambio conformacional en las subunidades reguladoras que sueltan las subunidades catalíticas exponiendo así el sitio activo. La reacción de escisión de la PKA es:

R2C2 + 4 cAMP \rightleftharpoons 2 C + R2cAMP4

En donde R representa la subunidad reguladora y C representa la subunidad catalítica.

Escisión de la proteína kinasa A.

El ser humano también sintetiza otros polipéptidos de unos 75 aminoácidos encargados de inhibir las subunidades catalíticas una vez escindidas. Las diferentes formas sintetizadas por el ser humano de las subunidades relacionadas con la PKA y sus genes se muestran en la siguiente tabla:

Subunidad catalítica Subunidad reguladora Inhibidor
Alfa PRKACA Tipo I alfa PRKAR1A Alfa PKIA
Beta PRKACB Tipo I beta PRKAR1B Beta PKIB
Gamma PRKACG Tipo II alfa PRKAR2A Gamma PKIG
Tipo II beta PRKAR2B

En las fichas de proteína de esta página solamente se muestran las diferentes isozimas de la subunidad catalítica.

Función[editar]

Las subunidades catalíticas transfieren el grupo fosfato terminal del ATP a residuos serina o treonina de sustratos proteicos. Esta fosforilación produce un cambio de la actividad del sustrato. Por ejemplo, cuando se activa, la proteína quinasa A puede viajar al núcleo y fosforilar al CREB (del inglés cAMP response element-binding) que es un factor de transcripción que se une a un motivo llamado CRE (del inglés cAMP response elements). CREB regula la trancripcción de genes como C-Fos, BDNF, tirosina hidroxilasa y neuropéptidos (somatostatina, VGF, CRH, etc).

La siguiente tabla muestra los efectos de la PKA en diferentes tipos de células.

Tipo de célula Órgano/sistema Estimuladores
ligandos → Gsα-GPCRs(*)
o inhibidores de la fosfodiesterasa(**)
Inhibidores
ligandos → Giα-GPCRs(***)
o estimuladores de la fosfodiesterasa
Efectos
Adipocito
Miocito (músculo esquelético) Sistema muscular
  • Epinefrina → Receptor β-adrenérgico
Miocito (músculo cardiaco) Sistema muscular
Hepatocito Hígado
  • Epinefrina → Receptor β-adrenérgico
  • Glucagón → Receptor del glucagón
  • Produce glucosa
    • Estimula la glucogenólisis
      • Fosforila la glucógeno fosforilasa (activándola)
      • Fosforila la acetil-CoA carboxilasa (inhibiéndola)
    • Inhibe la glucogénesis
      • Fosforila la glucógeno sintasa (inhibiéndola)
    • Estimula la gluconeogénesis
    • Inhibe la glicólisis
      • Fosforila la fosfofructoquinasa-2 fosfatasa (activándola)
Neuronas del núcleo accumbens Sistema nervioso Dopamina → Receptor de la dopamina Activa el sistema de recompensa
Células principales del riñón Riñón
  • Exocitosis de la acuaporina 2 a la membrana apical
  • Síntesis de la acuaporina 2
  • Fosforilación de la acuaporina 2 (estimulándola)
Miocito (músculo liso) Sistema muscular Vasodilatación
Celula del miembro grueso ascendente Riñón Vasopresina → Receptor de la arginina vasopresina Estimular el cotransportador Na-K-2Cl (quizás solamente con efectos menores)
Célula del túbulo cortical colector Riñón Vasopresina → Receptor de la arginina vasopresina Estimula el canal de sodio epitelial (quizás solamente con efectos menores)
Céulula del conducto colector interno medular Riñón Vasopresina → Receptor de la arginina vasopresina
  • Estimula el transportador de la urea 1
  • Exocitosis del transportador de la urea 1
Célula del túbulo proximal Riñón Hormona paratiroides → Receptor de la hormona paratiroides 1 Inhibe el contratransportador sodio-hidrógeno 3 → ↓H+ secreción
Célula yuxtaglomerular Riñón
  • Agonistas adrenérgicos → Receptor β
  • Agonistas → Receptor A2
  • Dopamina → Receptor de la dopamina
  • Glucagón → Receptor del glucagón
Secreción de la renina

(*) Los receptores asociados a la proteína G (GPCRs) son una familia de proteínas integrales de membrana que responden a una variedad de estímulos extracelulares. Cada GPCR se une y es activado por un ligando espécifico. Los ligandos son de diferentes tamaños, desde moléculas pequeñas como catecolaminas, lípidos o neurotransmisores, hasta hormonas proteicas grandes. Cuando un GPCR es activado por su ligando extracelular, se induce un cambio conformacional en el receptor que es transmitido a un complejo proteico G heterotrimérico intracelular. La subunidad Gs alfa (Gsα) del complejo G estimulado intercambia GDP por GTP y es liberada del complejo. En la vía dependiente del cAMP, la subunidad Gs alfa activada se une y activa a una enzima llamada adenilil ciclasa que cataliza la conversión de ATP en cAMP. El incremento de concentración de cAMP, entre otros, produce la activación de la PKA según el mecanismo explicado anteriormente.

(**) La fosfodiesterasa es una enzima que convierte el cAMP en AMP y por tanto tiene el efecto de desactivar la PKA al disminuir la concentración de cAMP.

(***) La proteína Gi es una proteína que inhibe la enzima adenilil ciclasa reduciendo los niveles de cAMP y la actividad de la PKA.

Últimos avances[editar]

Recientemente se ha descubierto la existencia de otra actividad de la PKA identificada en una única población de células estromales del hueso adulto. Estudios in vivo en ratones heterocigotos para el alelo nulo de la PRKAR1A (PRKAR1A -/-), demuestran que el receptor primario del cAMP y el regulador de la actividad de la PKA desarrollan lesiones en el hueso semejantes a la displasia fibrosa. Las células originadas en el área proximal de crecimiento de la placa de los huesos lesionados, expresan marcadores ostogénicos y muestran una alta actividad de PKA, principalmente la tipo II (PKA-II). Perfiles de expresión genética confirman una naturaleza preosteoblástica de estas células, pero también muestran una señal que ha iniciado una transición desde mesenquimal a epitelial y un incremento de la señal de Wnt. Por lo que una subpoblación especifica de células puede ser estimuladas en un hueso adulto por PKA intercambiable y la subunidad catalítica activada. La anormal proliferación de estas células produce lesiones en el esqueleto que tienen similaridades con los tumores en huesos, etc.

Enlaces externos[editar]