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Las células madre muestran un elevado potencial terapéutico, principalmente en patologías hemato-oncológicas, como la leucemia y los linfomas. Se han encontrado pequeños grupos de células madre en tumores, denominadas células madre cancerígenas. Hay evidencias de que estas células promueven el crecimiento de tumores y metástasis.<ref>{{cite journal|url=https://semanticscholar.org/paper/174239fce203d970e5b799ae56b8531b8cd45fcc|title=Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells.|date=1 October 2006|journal=Cancer Research|volume=66|issue=19|pages=9339–44|others=Dirks, PB; Eaves, CJ; Jamieson, CH; Jones, DL; Visvader, J; Weissman, IL; Wahl, GM|doi=10.1158/0008-5472.CAN-06-3126|pmid=16990346|last=Clarke|first=MF|author2=Dick, JE}}</ref>
Las células madre muestran un elevado potencial terapéutico, principalmente en patologías hemato-oncológicas, como la leucemia y los linfomas. Se han encontrado pequeños grupos de células madre en tumores, denominadas células madre cancerígenas. Hay evidencias de que estas células promueven el crecimiento de tumores y metástasis.<ref>{{cite journal|url=https://semanticscholar.org/paper/174239fce203d970e5b799ae56b8531b8cd45fcc|title=Cancer stem cells--perspectives on current status and future directions: AACR Workshop on cancer stem cells.|date=1 October 2006|journal=Cancer Research|volume=66|issue=19|pages=9339–44|others=Dirks, PB; Eaves, CJ; Jamieson, CH; Jones, DL; Visvader, J; Weissman, IL; Wahl, GM|doi=10.1158/0008-5472.CAN-06-3126|pmid=16990346|last=Clarke|first=MF|author2=Dick, JE}}</ref>

=== Ovocitos ===
El [[Oocito|ovocito]] es la célula femenina implicada en la reproducción.<ref>{{cite journal|title=Gene expression profiling of human oocytes following in vivo or in vitro maturation.|date=May 2008|journal=Human Reproduction|volume=23|issue=5|pages=1138–44|others=Song, B; Magli, MC; Gianaroli, L; Lacham-Kaplan, O; Findlay, JK; Jenkin, G; Trounson, AO|doi=10.1093/humrep/den085|pmid=18346995|last=Jones|first=GM|author2=Cram, DS}}</ref> Existe una estrecha relación entre el ovocito y las [[células foliculares]] circundantes que es crucial para el desarrollo de ambos.<ref>{{cite journal|title=Bidirectional communication between oocytes and follicle cells: ensuring oocyte developmental competence.|date=Apr 2010|journal=Canadian Journal of Physiology and Pharmacology|volume=88|issue=4|pages=399–413|doi=10.1139/y10-009|pmc=3025001|pmid=20555408|last=Kidder|first=GM|author2=Vanderhyden, BC}}</ref> El [[Factor de diferenciación del crecimiento-9|GDF9]] y el [[Proteína morfogenética ósea 15|BMP15]] producidos por el ovocito se unen a los receptores [[BMPR2]] en las células foliculares activando los [[Factor de crecimiento transformante beta|SMAD 2/3]], asegurando el desarrollo folicular.<ref>{{cite journal|title=Growth differentiation factor 9:bone morphogenetic protein 15 heterodimers are potent regulators of ovarian functions|date=4 February 2013|journal=Proceedings of the National Academy of Sciences|volume=110|issue=8|pages=E776–E785|others=Wigglesworth, K.; Rangarajan, A.; Kattamuri, C.; Peterson, R. T.; Eppig, J. J.; Thompson, T. B.; Matzuk, M. M.|doi=10.1073/pnas.1218020110|pmc=3581982|pmid=23382188|last=Peng|first=J.|author2=Li, Q.}}</ref> De forma concomitante, el crecimiento del ovocito se inicia por la unión de [[Factor de células madre 16|KITL]] a su receptor KIT en el ovocito, lo que lleva a la activación de la vía [[Ruta PI3K/AKT/mTOR|PI3K/Akt]], permitiendo la supervivencia y el desarrollo del ovocito.<ref>{{cite journal|title=Protein tyrosine kinase signaling during oocyte maturation and fertilization|date=Oct–Nov 2011|journal=Molecular Reproduction and Development|volume=78|issue=10–11|pages=831–45|doi=10.1002/mrd.21326|pmc=3186829|pmid=21681843|author3=Kinsey, WH|last=McGinnis|first=LK|author2=Carroll, DJ}}</ref> Durante la [[embriogénesis]], los ovocitos inician la meiosis y se detienen en la profase I. Esta detención se mantiene por los niveles elevados de [[Adenosín monofosfato cíclico|cAMP]] dentro del ovocito.<ref name="Norris">{{cite journal|title=Cyclic GMP from the surrounding somatic cells regulates cyclic AMP and meiosis in the mouse oocyte.|date=Jun 2009|journal=Development|volume=136|issue=11|pages=1869–78|others=Freudzon, M; Mehlmann, LM; Krall, J; Movsesian, MA; Wang, H; Ke, H; Nikolaev, VO; Jaffe, LA|doi=10.1242/dev.035238|pmc=2680110|pmid=19429786|last=Norris|first=RP|author2=Ratzan, WJ}}</ref>Recientemente se ha sugerido que el [[Guanosín monofosfato cíclico|cGMP]] coopera con el cAMP para mantener la detención del [[ciclo celular]].<ref>{{cite journal|title=Disruption of gap junctional communication within the ovarian follicle induces oocyte maturation.|date=May 2006|journal=Endocrinology|volume=147|issue=5|pages=2280–6|doi=10.1210/en.2005-1011|pmid=16439460|author3=Galiani, D|author4=Nevo, N|author5=Dekel, N|last=Sela-Abramovich|first=S|author2=Edry, I}}</ref><ref>{{cite journal|title=Mitogen-activated protein kinase mediates luteinizing hormone-induced breakdown of communication and oocyte maturation in rat ovarian follicles.|date=Mar 2005|journal=Endocrinology|volume=146|issue=3|pages=1236–44|doi=10.1210/en.2004-1006|pmid=15576461|author3=Galiani, D|author4=Dekel, N|last=Sela-Abramovich|first=S|author2=Chorev, E}}</ref> Durante la maduración meiótica, el pico de [[Hormona luteinizante|HL]] que precede a la [[ovulación]] activa la [[vía del MAPK]] que conduce a la interrupción de la [[unión gap]] y la ruptura de la comunicación entre el ovocito y las células foliculares. La [[Fosfodiesterasa 3|PDE3A]] se activa y degrada el cAMP, lo que conduce a la progresión del ciclo celular y a la maduración del ovocito.<ref>{{cite journal|title=Disruption of gap junctional communication within the ovarian follicle induces oocyte maturation.|date=May 2006|journal=Endocrinology|volume=147|issue=5|pages=2280–6|doi=10.1210/en.2005-1011|pmid=16439460|author3=Galiani, D|author4=Nevo, N|author5=Dekel, N|last=Sela-Abramovich|first=S|author2=Edry, I}}</ref><ref>{{cite journal|title=Mitogen-activated protein kinase mediates luteinizing hormone-induced breakdown of communication and oocyte maturation in rat ovarian follicles.|date=Mar 2005|journal=Endocrinology|volume=146|issue=3|pages=1236–44|doi=10.1210/en.2004-1006|pmid=15576461|author3=Galiani, D|author4=Dekel, N|last=Sela-Abramovich|first=S|author2=Chorev, E}}</ref> El pico de HL también conduce a la producción de [[progesterona]] y [[prostaglandinas]] que inducen la expresión de [[ADAMTS13|ADAMTS1]] y otras proteasas, así como sus inhibidores. Esto conducirá a la degradación de la pared folicular, pero limitando el daño y asegurando que la ruptura ocurra en el lugar apropiado, liberando el ovocito en las [[Trompa uterina|trompas de Falopio]]<ref>{{cite journal|title=Control of ovulation in mice by progesterone receptor-regulated gene networks.|date=Dec 2009|journal=Molecular Human Reproduction|volume=15|issue=12|pages=821–8|doi=10.1093/molehr/gap082|pmc=2776476|pmid=19815644|author3=Bagchi, MK|last=Kim|first=J|author2=Bagchi, IC}}</ref><ref>{{cite journal|title=The periovulatory period in cattle: progesterone, prostaglandins, oxytocin and ADAMTS proteases.|date=Jan 2009|journal=Animal Reproduction|volume=6|issue=1|pages=60–71|pmc=2853051|pmid=20390049|author3=Bridges, PJ|author4=Yang, CS|last=Fortune|first=JE|author2=Willis, EL}}</ref> La activación de los ovocitos depende de la fecundación por el esperma<ref>{{Cite book|last=Geldziler|first=BD|author2=Marcello, MR|title=The genetics and cell biology of fertilization|year=2011|volume=106|pages=343–75|pmid=22118284|doi=10.1016/B978-0-12-544172-8.00013-X|pmc=3275088|last3=Shakes|first3=D. C.|last4=Singson|first4=A|series=Methods in Cell Biology|isbn=9780125441728}}</ref>. Se inicia con la atracción de los espermatozoides inducida por las prostaglandinas producidas por el ovocito, lo que creará un gradiente que influirá en la dirección y la velocidad de los espermatozoides.<ref>{{cite journal|title=Sperm and oocyte communication mechanisms controlling C. elegans fertility.|date=May 2010|journal=Developmental Dynamics|volume=239|issue=5|pages=1265–81|doi=10.1002/dvdy.22202|pmc=2963114|pmid=20034089|author3=Miller, MA|last=Han|first=SM|author2=Cottee, PA}}</ref> Tras la fusión con el ovocito, la [[fosfolipasa C]] de los espermatozoides se libera en el ovocito, lo que provoca un aumento de los niveles de Ca2+ que activará el [[Calcio calmodulina quinasa II|CaMKII]], que degradará el [[Factor promotor de la maduración|FPM]], lo que conducirá a la reanudación de la meiosis.<ref>{{cite journal|title=Calcium signaling in mammalian egg activation and embryo development: the influence of subcellular localization.|date=Nov 2012|journal=Molecular Reproduction and Development|volume=79|issue=11|pages=742–56|doi=10.1002/mrd.22078|pmc=3502661|pmid=22888043|last=Miao|first=YL|author2=Williams, CJ}}</ref><ref>{{cite journal|title=Phospholipase C-ζ-induced Ca<sup>2+</sup> oscillations cause coincident cytoplasmic movements in human oocytes that failed to fertilize after intracytoplasmic sperm injection.|date=Mar 2012|journal=Fertility and Sterility|volume=97|issue=3|pages=742–7|others=Campbell, K; Elgmati, K; Nomikos, M; Zernicka-Goetz, M; Amso, N; Lai, FA; Thomas, A; Graham, C|doi=10.1016/j.fertnstert.2011.12.013|pmc=3334266|pmid=22217962|last=Swann|first=K|author2=Windsor, S}}</ref> El aumento de los niveles de Ca2+ inducirá la [[exocitosis]] de los [[Gránulo cortical|gránulos corticales]] que degradan los [[ZP3]], utilizados por los espermatozoides para penetrar en el ovocito, bloqueando la [[polispermia]]. <ref>{{cite journal|title=Possible mechanism of polyspermy block in human oocytes observed by time-lapse cinematography.|date=Sep 2012|journal=Journal of Assisted Reproduction and Genetics|volume=29|issue=9|pages=951–6|others=Yumoto, K; Kai, Y; Sargant, HC; Mizoguchi, C; Ueda, M; Tsuchie, Y; Imajo, A; Iba, Y; Nishikori, K|doi=10.1007/s10815-012-9815-x|pmc=3463667|pmid=22695746|last=Mio|first=Y|author2=Iwata, K}}</ref> La desregulación de estas vías conducirá a varias enfermedades como el síndrome de fallo de maduración de ovocitos, que provoca [[infertilidad]] <ref>{{cite journal|title=Oocyte maturation failure: a syndrome of bad eggs.|date=Dec 2010|journal=Fertility and Sterility|volume=94|issue=7|pages=2507–13|doi=10.1016/j.fertnstert.2010.02.037|pmc=2946974|pmid=20378111|author3=Segars, J|last=Beall|first=S|author2=Brenner, C}}</ref>]. El aumento de nuestro conocimiento molecular de los mecanismos de desarrollo de los ovocitos podría mejorar el resultado de los [[Reproducción asistida|procedimientos de reproducción asistida]], facilitando la concepción.


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Una cascada bioquímica, también conocida como cascada de señales o vía de señalización, es una serie de reacciones químicas que se inician por un estímulo (primer mensajero) que actúa sobre un receptor que es transducido al interior de la célula a través de segundos mensajeros (que amplifican la señal inicial) y, en última instancia, a las moléculas efectoras, dando lugar a una respuesta celular al estímulo inicial [1]​. En cada paso de la cascada de señales, intervienen varios factores de control para regular las acciones celulares, respondiendo eficazmente a las señales sobre sus cambiantes entornos internos y externos.[1]​

Hay muchas cascadas bioquímicas importantes en la bioquímica, incluidas las cascadas enzimáticas, como la cascada de coagulación y el sistema del complemento.

Introducción

Cascadas de señales

Las células requieren una maquinaria celular completa y funcional para vivir. Cuando pertenecen a organismos multicelulares complejos, necesitan comunicarse entre sí y trabajar en simbiosis para dar vida al organismo. Estas comunicaciones entre las células desencadenan cascadas de señales intracelulares, denominadas vías de transducción de señales, que regulan funciones celulares específicas. Cada transducción de señales ocurre con un mensajero extracelular primario que se une a una transmembrana o receptor nuclear, iniciando las señales intracelulares. El complejo formado produce o libera segundos mensajeros que integran y adaptan la señal, amplificándola, activando objetivos moleculares, que a su vez activan efectores que conducirán a la respuesta celular deseada[2]​.

Transductores y efectores

ELa transducción de la señal se realiza mediante la activación de receptores específicos y la consiguiente producción/entrega de segundos mensajeros, como el Ca2+ o el cAMP. Estas moléculas operan como transductores de señal, activando cascadas intracelulares y a su vez amplificando la señal inicial.[2]​ Se han identificado dos mecanismos principales de transducción de señal, a través de receptores nucleares o a través de receptores transmembrana. En el primero, el primer mensajero cruza a través de la membrana celular, uniendose y activando los receptores intracelulares localizados en el núcleo o en el citosol, que luego actúan como factores transcripcionales que regulan directamente la expresión génica. Esto es posible debido a la naturaleza lipofílica de esos ligandos, principalmente hormonas. En la transducción de la señal a través de los receptores transmembrana, el primer mensajero se une al dominio extracelular del receptor transmembrana activándolo. Estos receptores pueden tener una actividad catalítica intrínseca o pueden estar acoplados a enzimas efectoras, o también pueden estar asociados a canales iónicos. Por lo tanto, hay cuatro tipos principales de receptores transmembrana: receptores acoplados a la proteína G (GPCRs), receptores de tirosina cinasa (RTKs), receptores de serina/treonina cinasa (RSTKs), y canales iónicos ligados (LGICs).[1]​ [2]​Los segundos mensajeros pueden clasificarse en tres clases:

  1. Hidrófilos/citosólicos - son solubles en agua y se localizan en el citosol, incluyendo cAMP, cGMP, IP3, Ca2+, cADPR y S1P. Sus principales objetivos son las proteínas cinasas como la PKA y la PKG, que participan en las respuestas mediadas por la fosforilación.[2]​
  2. Hidrófobos/ asociados a la membrana - son insolubles en el agua y asociados a la membrana, estando localizados en los espacios intermembranales, donde pueden unirse a las proteínas efectoras asociadas a la membrana. Ejemplos: PIP3, DAG, ácido fosfatídico, ácido araquidónico y ceramida. Están involucrados en la regulación de las cinasas y fosfatasas, factores asociados a la proteína G y factores transcripcionales.[2]​
  3. Gaseosos - pueden difundirse a través de la membrana celular y el citosol, incluyendo el óxido nítrico y el monóxido de carbono. Ambos pueden activar el cGMP y, además de ser capaces de mediar en actividades independientes, también pueden operar de forma coordinada.[2]​

Respuesta celular

La respuesta celular en las cascadas de transducción de señales implica la alteración de la expresión de los genes efectores o la activación/inhibición de las proteínas objetivo. La regulación de la actividad de las proteínas implica principalmente eventos de fosforilación/defosforilación, que conducen a su activación o inhibición. Es el caso de la gran mayoría de las respuestas como consecuencia de la unión de los mensajeros primarios a los receptores de membrana. Esta respuesta es rápida, ya que implica la regulación de las moléculas que ya están presentes en la célula. Por otra parte, la inducción o represión de la expresión de los genes requiere la unión de factores transcripcionales a las secuencias reguladoras de estos genes. Los factores de transcripción son activados por los mensajeros primarios, en la mayoría de los casos, debido a su función como receptores nucleares de estos mensajeros. Los mensajeros secundarios como el DAG o el Ca2+ también podrían inducir o reprimir la expresión de los genes, a través de los factores transcripcionales. Esta respuesta es más lenta que la primera porque implica más pasos, como la transcripción de genes y luego el efecto de las proteínas recién formadas en un objetivo específico. El objetivo podría ser una proteína u otro gen.[1]​[2]​[3]​

Ejemplos de cascadas bioquímicas

En bioquímica, varias cascadas enzimáticas importantes y cascadas de transducción de señales participan en las vías metabólicas o redes de señalización, en las que suelen intervenir las enzimas para catalizar las reacciones. Por ejemplo, la vía del factor tisular en la cascada de coagulación de la hemostasia secundaria es la vía primaria que conduce a la formación de fibrina y, por consiguiente, al inicio de la coagulación sanguínea. Las vías son una serie de reacciones, en las que un zimógeno (precursor enzimático inactivo) de una proteasa de serina y sus cofactores de glicoproteína se activan para convertirse en componentes activos que luego catalizan la siguiente reacción en la cascada, dando lugar en última instancia a la fibrina reticulada.[4]​

Otro ejemplo, la vía de señalización del erizo sónica, es uno de los reguladores clave del desarrollo embrionario y está presente en todos los bilaterianos.[5]​ Las diferentes partes del embrión tienen diferentes concentraciones de proteínas de señalización de erizos, que dan información a las células para que el embrión se desarrolle adecuada y correctamente en una cabeza o una cola. Cuando la vía funciona mal, puede dar lugar a enfermedades como el carcinoma de células basales.[6]​ Estudios recientes señalan el papel de la señalización del erizo en la regulación de las células madre adultas que participan en el mantenimiento y la regeneración de los tejidos adultos. La vía también está implicada en el desarrollo de algunos cánceres. Los medicamentos que se dirigen específicamente a la señalización del erizo para combatir enfermedades están siendo desarrolladas actualmente por varias compañías farmacéuticas.[7]​ La mayoría de las cascadas bioquímicas son series de eventos, en las que un evento desencadena el siguiente, de manera lineal.Entre las cascadas bioquímicas se encuentran

Por el contrario, las cascadas negativas incluyen eventos que son circulares, o que pueden causar o ser causados por múltiples eventos[8]:

Cascadas bioquímicas específicas de las células

Células epiteliales

La adherecia es un proceso esencial para que se puedan formar las células epiteliales y las células puedan estar en contacto permanente con la matriz extracelular y con otras células. Existen varias vías para lograr esta comunicación y adhesión con el medio ambiente. Pero las principales vías de señalización son las vías de la caderina y la integrina[8]​ La vía de la caderina está presente en las uniones de adherencia o en los desmosomas y es responsable de la adhesión epitelial y la comunicación con las células adyacentes. La cadherina es un receptor transmembrana de glicoproteínas que establece contacto con otra cadherina presente en la superficie de una célula vecina formando un complejo de adhesión.[9]​ Este complejo de adhesión está formado por β-catenina y α-catenina, y el p120CAS es esencial para su estabilización y regulación. Este complejo se une a la actina, lo que conduce a la polimerización. Para la polimerización de la actina a través de la vía de la caderina, las proteínas de la familia de las GTPasas Rho también están involucradas. Este complejo está regulado por la fosforilación, lo que lleva a una regulación a la baja de la adherencia. Varios factores pueden inducir la fosforilación, como el EGF, HGF o v-Src. La vía de la cadherina también tiene una función importante en la supervivencia y la proliferación porque regula la concentración de la catenina citoplasmática β-catenina. Cuando la β-catenina está libre en el citoplasma, normalmente se degrada, sin embargo si la señalización Wnt se activa, la degradación de la β-catenina se inhibe y se traslada al núcleo donde forma un complejo con los factores de transcripción. Esto lleva a la activación de los genes responsables de la proliferación y la supervivencia de las células. Por lo tanto, el complejo caderino-catenina es esencial para la regulación del destino celular.[10]​[11]​ Las integrinas son receptores heterodiméricos de glicoproteínas que reconocen las proteínas presentes en la matriz extracelular, como la fibronectina y la laminina. Para funcionar, las integrinas tienen que formar complejos con las proteínas ILK y Fak. Para la adherencia a la matriz extracelular, la ILK activa las proteínas Rac y Cdc42 y conduce a la polimerización de la actina. La ERK también conduce a la polimerización de la actina mediante la activación de la cPLA2. El reclutamiento de FAK por la integrina lleva a la activación de Akt y esto inhibe los factores pro-apoptóticos como BAD y Bax. Cuando no se produce la adhesión a través de las integrinas, los factores pro-apoptóticos no se inhiben y dan lugar a la apoptosis.[12]​[13]​

Hepatocitos

El hepatocito es una célula diferenciada compleja y multifuncional cuya respuesta celular estará influenciada por la zona del lóbulo hepático, porque las concentraciones de oxígeno y sustancias tóxicas presentes en los sinusoides hepáticos cambian de la zona periportal a la zona centrilobular10. Los hepatocitos de la zona intermedia tienen las características morfológicas y funcionales adecuadas, ya que se encuentran en un ambiente con concentraciones medias de oxígeno y otras sustancias.[14]​ Esta célula especializada es capaz de:[15]​

  1.   A través de cAMP/PKA/TORC (transductores de CREB regulado)/CRE, PIP3 /PKB y PLC /IP3
  2.    Expresión de enzimas para la síntesis, el almacenamiento y la distribución de la glucosa
  1.    A través de JAK /STAT /APRE (elemento de respuesta de fase aguda)
  2.    Expresión de la proteína C-reactiva, inhibidores de la globulina proteasa, complemento, sistemas de coagulación y fibrinolíticos y homeostasis del hierro
  1.    A través de LXR /LXRE (elemento de respuesta de LXR)
  2.    Expresión de ApoE CETP, FAS y LPL
  •    Producción exocrina de sales biliares y otros compuestos.[2]​[19]​[21]​[22]​
  1.    A través de LXR /LXRE
  2.    Expresión de los transportadores CYP7A1 y ABC
  1.    A través de LXR /LXRE
  2.    Expresión de los transportadores ABC
  •    Producción endocrina
  1.    Vía JAK/STAT /GHRE (elemento de respuesta de la hormona de crecimiento)

 Expresión de IGF-1 y IGFBP-3

  1.    Vía THR/THRE (elemento de respuesta de la hormona tiroidea)[2]​[23]​[24]​[25]​

Expresión del angiotensinógeno

  •    Se regeneran por la mitosis de los hepatocitos.[19]​[26]​[27]​[28]​
  1.    A través de STAT y Gab1: RAS/MAPK, PLC/IP3 y PI3K/FAK
  2.    Crecimiento, proliferación, supervivencia, invasión y movilidad de las células

El hepatocito también regula otras funciones para la síntesis constitutiva de las proteínas (albúmina, ALT y AST) que influyen en la síntesis o activación de otras moléculas (síntesis de urea y aminoácidos esenciales), activan la vitamina D, la utilización de la vitamina K, la expresión del transportador de la vitamina A y la conversión de la tiroxina.[14]​[29]​

Neuronas

La señalización purinérgica tiene un papel esencial en las interacciones entre las neuronas y las células de la glía, permitiéndoles detectar los potenciales de acción y modular la actividad neuronal, contribuyendo a la regulación de la homeostasis intra y extracelular. Además del neurotransmisor purinérgico, el ATP actúa como factor trófico en el desarrollo y crecimiento celular, interviniendo en la activación y migración de la microglia, y también en la mielinización axonal por parte de los oligodendrocitos. Existen dos tipos principales de receptores purinérgicos, el P1 que se une a la adenosina y el P2 que se une al ATP o al ADP, presentando diferentes cascadas de señalización[30]​[31]​ La vía de señalización NFE2L2/ARE tiene un papel fundamental en la lucha contra el estrés oxidativo, al que las neuronas son especialmente vulnerables debido a su alto consumo de oxígeno y su alto contenido en lípidos. Esta vía neuroprotectora implica el control de la actividad neuronal por parte de los astrocitos perisinápticos y la liberación de glutamato neuronal, con el establecimiento de sinapsis tripartitas. La activación de Nrf2/ARE conduce a una mayor expresión de las enzimas implicadas en la síntesis y el metabolismo del glutatión, que tienen un papel clave en la respuesta antioxidante[32]​[33]​[34]​[35]​ La vía de señalización LKB1/NUAK1 regula la ramificación del axón terminal en las neuronas corticales, mediante la captura local de mitocondrias inmovilizadas. Además de la NUAK1, la cinasa LKB1 actúa bajo otras enzimas efectoras como SAD-A/B y MARK, regulando así la polarización neuronal y el crecimiento axonal, respectivamente. Estas cascadas de quinasas implican también a Tau y a otras MAP.[36]​[37]​[38]​ Un amplio conocimiento de estas y otras vías neuronales podría proporcionar nuevas dianas terapéuticas potenciales para varias enfermedades crónicas neurodegenerativas como el Alzheimer, el Parkinson y la enfermedad de Huntington, y también para la esclerosis lateral amiotrófica.[30]​[31]​[32]​

Células de sangre

Las células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos y plaquetas) son producidas por la hematopoyesis. Los eritrocitos tienen como función principal la entrega de O2 a los tejidos, y esta transferencia se produce por difusión y está determinada por la tensión de O2 (PO2). Los eritrocitos son capaces de sentir la necesidad de O2 de los tejidos y de causar un cambio en el calibre vascular, a través de la vía de liberación de ATP, que requiere un aumento del cAMP, y están regulados por la fosfodiesterasa (PDE). Esta vía se puede desencadenar a través de dos mecanismos: el estímulo fisiológico (como la reducción de la tensión de O2) y la activación del receptor de prostaciclina (IPR). Esta vía incluye las proteínas G heterotriméricas, la adenilciclasa (AC), la proteína cinasa A (PKA), el regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y un conducto final que transporta el ATP al lumen vascular (pannexina 1 o canal aniónico dependiente del voltaje (VDAC)). El ATP liberado actúa sobre los receptores purinérgicos de las células endoteliales, desencadenando la síntesis y la liberación de varios vasodilatadores, como el óxido nítrico (NO) y la prostaciclina (PGI2).[39]​[40]​El modelo actual de cascada de adhesión leucocitaria incluye muchos pasos mencionados en el cuadro 1.[42] La adhesión mediada porp integrina de los leucocitos a las células endoteliales está relacionada con los cambios morfológicos tanto en los leucocitos como en las células endoteliales, que en conjunto apoyan la migración leucocitaria a través de las paredes venulares. Las pequeña GTPasa Ras y Rho están involucradas en las principales vías de señalización leucocitaria que subyacen a la adhesión dependiente de la integrina estimulada por la quimiocina, y tienen importantes funciones en la regulación de la forma, la adherencia y la motilidad de las células.[41]​

Los pasos de la cascada de adhesión leucocitaria y las moléculas clave involucradas en cada paso

Cuando se produce una lesión vascular, las plaquetas se activan por el colágeno localmente expuesto (receptor VI de la glicoproteína (GP)), la trombina generada localmente (receptores PAR1 y PAR4), el tromboxano A2 derivado de las plaquetas (TxA2) (receptor TP) y el ADP (receptores P2Y1 y P2Y12) que se libera de las células dañadas o se secreta de los gránulos densos de las plaquetas. El factor von Willebrand (VWF) sirve como una molécula accesoria esencial. En términos generales, la activación plaquetaria iniciada por el agonista lleva a una cascada de señales que conducen a un aumento de la concentración de calcio citosólico. En consecuencia, se activa la integrina αIIbβ3 y la unión al fibrinógeno permite la agregación de las plaquetas entre sí. El aumento del calcio citosólico también lleva a un cambio de forma y a la síntesis de TxA2, lo que lleva a la amplificación de la señal.

Linfocitos

El objetivo principal de las cascadas bioquímicas en los linfocitos es la secreción de moléculas que puedan suprimir las células alteradas o eliminar los agentes patógenos, a través de la proliferación, diferenciación y activación de estas células. Por lo tanto, los receptores antigénicos desempeñan un papel central en la transducción de señales en los linfocitos, porque cuando los antígenos interactúan con ellos se produce una cascada de eventos de señales. Estos receptores, que reconocen el antígeno soluble (células B) o vinculados a una molécula en las células presentadoras de antígeno (células T), no tienen largas colas citoplasmáticas, por lo que se anclan a las proteínas de señalización, que contienen una larga cola citoplasmática con un motivo que puede ser fosforilado (ITAM - motivo de activación basado en la tirosina del inmunorreceptor) y que da lugar a diferentes vías de señal. El receptor de antígeno y la proteína de señal forman un complejo estable, llamado BCR o TCR, en las células B o T, respectivamente. La familia Src es esencial para la transducción de señales en estas células, porque es responsable de la fosforilación de los ITAM. Por lo tanto, Lyn y Lck, en los linfocitos B y T, respectivamente, fosforilan motivos de activación del inmunorreceptor basado en la tirosina después del reconocimiento del antígeno y el cambio conformacional del receptor, lo que lleva a la unión de las cinasas Syk/Zap-70 al ITAM y su activación. La cinasa Syk es específica de los linfocitos B y la Zap-70 está presente en las células T. Después de la activación de estas enzimas, algunas proteínas adaptadoras son fosforiladas, como BLNK (células B) y LAT (células T). Estas proteínas después de la fosforilación se activan y permiten la unión de otras enzimas que continúan la cascada bioquímica.[2][44][45][46] Un ejemplo de una proteína que se une a las proteínas adaptadoras y se activa es la PLC que es muy importante en las vías de señal de los linfocitos. La PLC es responsable de la activación de la PKC, a través del DAG y el Ca2+, lo que lleva a la fosforilación de la molécula CARD11, y a la formación del complejo CBM.

Este complejo activa la cinasa Iκκ, que fosforila I-κB, y luego permite la translocación de NF-κB al núcleo y la transcripción de los genes que codifican las citoquinas, por ejemplo. Otros factores de transcripción como el NFAT y el complejo AP1 también son importantes para la transcripción de las citoquinas.[42]​[43]​[44]​[45]​ La diferenciación de las células B a las células plasmáticas es también un ejemplo de un mecanismo de señal en los linfocitos, inducido por un receptor de citoquinas. En este caso, algunas interleucinas se unen a un receptor específico, lo que lleva a la activación de la vía MAPK/ERK. En consecuencia, la proteína BLIMP1 se transduce e inhibe la PAX5, permitiendo la transcripción de los genes de inmunoglobulina y la activación de XBP1 (importante para la formación del aparato secretorio y la mejora de la síntesis de proteínas).[46]​[47]​[48]​ Además, los coreceptores (CD28/CD19) juegan un papel importante porque pueden mejorar la unión antígeno/receptor e iniciar eventos paralelos en cascada, como la activación de la cinasa PI3. El PIP3 es entonces responsable de la activación de varias proteínas, como la proteína Vav (lleva a la activación de la vía JNK, lo que consecuentemente lleva a la activación de c-Jun) y Btk (puede también activar el PLC).[42]​[49]​

Huesos

Vía de señalización Wnt

La vía de señalización Wnt puede dividirse en canónica y no canónica. La señalización canónica implica la unión de la Wnt al Frizzled y al co-receptor LRP5, lo que lleva a la fosforilación de GSK3 y a la inhibición de la degradación de la catenina β, lo que resulta en su acumulación y translocación al núcleo, donde actúa como factor de transcripción. La señalización Wnt no canónica puede dividirse en la vía de la polaridad celular plana (PCP) y la vía Wnt/calcio. Se caracteriza por la unión de la Wnt al Frizzled y la activación de las proteínas G y por un aumento de los niveles intracelulares de calcio a través de mecanismos que implican la PKC 50.[50]​ La vía de señalización Wnt desempeña un papel significativo en la osteoblastogénesis y la formación ósea, induciendo la diferenciación de las células pluripotentes mesenquimales en los osteoblastos e inhibiendo la vía RANKL/RANK y la osteoclastogénesis.[51]​

La vía de señalización de RANKL/RANK

RANKL es miembro de la superfamilia de ligandos TNF. A través de la unión al receptor de RANK activa varias moléculas, como NF-kappa B, MAPK, NFAT y PI3K52. La vía de señalización de RANKL/RANK regula la osteoclastogénesis, así como la supervivencia y activación de los osteoclastos.[52]​[53]​

La vía de señalización de la adenosina

La adenosina es muy relevante en el metabolismo óseo, ya que juega un papel en la formación y activación tanto de los osteoclastos como de los osteoblastos. La adenosina actúa uniéndose a los receptores purinérgicos e influyendo en la actividad de la adenilciclasa y en la formación de cAMP y PKA 54.[54]​ La adenosina puede tener efectos opuestos en el metabolismo óseo, porque mientras que ciertos receptores purinérgicos estimulan la actividad de la adenilciclasa, otros tienen el efecto contrario.[55]​[56]​En determinadas circunstancias la adenosina estimula la destrucción ósea y en otras situaciones promueve la formación de hueso, dependiendo del receptor purinérgico que se esté activando.

Células madre

La capacidad de auto-renovación y diferenciación son propiedades excepcionales de las células madre. Estas células pueden clasificarse por su capacidad de diferenciación, que disminuye progresivamente con el desarrollo, en totipotentes, pluripotentes, multipotentes y unipotentes.[57]​

El proceso de auto-renovación está altamente regulado por el control del ciclo celular y la transcripción genética. Existen algunas vías de señalización, como el LIF/JAK/STAT3 (Factor inhibitorio de la leucemia/Janus quinasa/transductor de señales y activador de la transcripción 3) y BMP/SMADs/Id (Proteínas morfogenéticas óseas/Células madre contra el decan-tapléjico/ Inhibidor de la diferenciación), mediadas por factores de transcripción, reguladores epigenéticos y otros componentes, y son responsables de la expresión de genes de autorrenovación y de la inhibición de la expresión de genes de diferenciación, respectivamente.[58]​

A nivel del ciclo celular hay un aumento de la complejidad de los mecanismos en las células madre somáticas. Sin embargo, se observa una disminución del potencial de auto-renovación con la edad. Estos mecanismos están regulados por las vías de señalización p16Ink4a-CDK4/6-Rb y p19Arf-p53-P21Cip1. Las células madre embrionarias tienen una actividad constitutiva de la ciclina E-CDK2, que hiperfosforila e inactiva la Rb. Esto conduce a una corta fase G1 del ciclo celular con una rápida transición G1-S y poca dependencia de las señales mitogénicas o de las ciclinas D para la entrada en la fase S. En las células madre fetales, los mitógenos promueven una transición G1-S relativamente rápida mediante la acción cooperativa de la ciclina D-CDK4/6 y la ciclina E-CDK2 para inactivar las proteínas de la familia Rb. La expresión de p16Ink4a y p19Arf se inhibe por la regulación de la cromatina dependiente de Hmga2. Muchas células madre adultas jóvenes están inactivas la mayor parte del tiempo. En ausencia de señales mitogénicas, la ciclina-CDK y la transición G1-S son suprimidas por los inhibidores del ciclo celular, incluyendo las proteínas de la familia Ink4 y Cip/Kip. Como resultado, el Rb es hipofosforilado e inhibe el E2F, promoviendo la quietud en la fase G0- del ciclo celular. La estimulación del mitógeno moviliza estas células en el ciclo activando la expresión de la ciclina D. En las células madre adultas antiguas, la expresión de microARN let-7 aumenta, reduciendo los niveles de Hmga2 y aumentando los niveles de p16Ink4a y p19Arf. Esto reduce la sensibilidad de las células madre a las señales mitogénicas al inhibir los complejos de ciclina-CDK. Como resultado, o bien las células madre no pueden entrar en el ciclo celular, o bien la división celular se ralentiza en muchos tejidos.[59]​

La regulación extrínseca se realiza mediante señales del nicho, donde se encuentran las células madre, que es capaz de promover el estado de reposo y la activación del ciclo celular en las células madre somáticas.[60]​ La división asimétrica es característica de las células madre somáticas, manteniendo el reservorio de células madre en el tejido y la producción de células especializadas del mismo.[61]​

Las células madre muestran un elevado potencial terapéutico, principalmente en patologías hemato-oncológicas, como la leucemia y los linfomas. Se han encontrado pequeños grupos de células madre en tumores, denominadas células madre cancerígenas. Hay evidencias de que estas células promueven el crecimiento de tumores y metástasis.[62]​

Ovocitos

El ovocito es la célula femenina implicada en la reproducción.[63]​ Existe una estrecha relación entre el ovocito y las células foliculares circundantes que es crucial para el desarrollo de ambos.[64]​ El GDF9 y el BMP15 producidos por el ovocito se unen a los receptores BMPR2 en las células foliculares activando los SMAD 2/3, asegurando el desarrollo folicular.[65]​ De forma concomitante, el crecimiento del ovocito se inicia por la unión de KITL a su receptor KIT en el ovocito, lo que lleva a la activación de la vía PI3K/Akt, permitiendo la supervivencia y el desarrollo del ovocito.[66]​ Durante la embriogénesis, los ovocitos inician la meiosis y se detienen en la profase I. Esta detención se mantiene por los niveles elevados de cAMP dentro del ovocito.[67]​Recientemente se ha sugerido que el cGMP coopera con el cAMP para mantener la detención del ciclo celular.[68]​[69]​ Durante la maduración meiótica, el pico de HL que precede a la ovulación activa la vía del MAPK que conduce a la interrupción de la unión gap y la ruptura de la comunicación entre el ovocito y las células foliculares. La PDE3A se activa y degrada el cAMP, lo que conduce a la progresión del ciclo celular y a la maduración del ovocito.[70]​[71]​ El pico de HL también conduce a la producción de progesterona y prostaglandinas que inducen la expresión de ADAMTS1 y otras proteasas, así como sus inhibidores. Esto conducirá a la degradación de la pared folicular, pero limitando el daño y asegurando que la ruptura ocurra en el lugar apropiado, liberando el ovocito en las trompas de Falopio[72]​[73]​ La activación de los ovocitos depende de la fecundación por el esperma[74]​. Se inicia con la atracción de los espermatozoides inducida por las prostaglandinas producidas por el ovocito, lo que creará un gradiente que influirá en la dirección y la velocidad de los espermatozoides.[75]​ Tras la fusión con el ovocito, la fosfolipasa C de los espermatozoides se libera en el ovocito, lo que provoca un aumento de los niveles de Ca2+ que activará el CaMKII, que degradará el FPM, lo que conducirá a la reanudación de la meiosis.[76]​[77]​ El aumento de los niveles de Ca2+ inducirá la exocitosis de los gránulos corticales que degradan los ZP3, utilizados por los espermatozoides para penetrar en el ovocito, bloqueando la polispermia. [78]​ La desregulación de estas vías conducirá a varias enfermedades como el síndrome de fallo de maduración de ovocitos, que provoca infertilidad [79]​]. El aumento de nuestro conocimiento molecular de los mecanismos de desarrollo de los ovocitos podría mejorar el resultado de los procedimientos de reproducción asistida, facilitando la concepción.


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