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Actina

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Archivo:Actin18 new.PNG
Monómero de actina en el contexto de un microfilamento.[1]​

La actina es una proteína globular que forma los microfilamentos, uno de los tres componentes fundamentales del citoesqueleto de las células eucariotas. Se expresa en todas las células de los organismos pluricelulares y especialmente en las fibras musculares ya que está implicada en la contracción muscular, por interacción con la miosina y otros elementos. Puede encontrarse en forma libre, denominada actina G, o polimerizarse en microfilamentos llamados actina F, que son esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contracción de la célula durante la división celular.

La actina une e hidroliza adenosín trifosfato (ATP). En el caso de la contracción muscular, el ATP permite a la cabeza de la miosina extenderse y unirse al filamento de actina. Entonces la miosina se libera tras mover el filamento de actina en un movimiento de relajación o contracción mediante el uso de ADP.

La actina no muscular se encuentra en prácticamente todas las células en un organismo eucariota y, proteínas equivalentes, en procariotas. Es importante para la forma de la célula, movilidad y transporte intracelular. Para llevar a cabo funciones tan diversas, la actina se une con cientos de proteínas diferentes. La miosina es un ejemplo de proteína que une actina. Otro ejemplo es la vilina, que puede entrelazar la actina en haces o bien cortar los filamentos de actina, dependiendo de la concentración de catión calcio en su entorno.

La actina es el mayor constituyente de los microfilamentos. En soluciones de baja fuerza iónica, la actina es un monómero llamada actina G debido a su forma globular. A pH fisiológico la actina G polimeriza y toma la forma fibrosa, actina F.

Cuando una solución de miosina se agrega a una solución de actina se forma el complejo actomiosina con gran incremento de la viscosidad de la solución. Este incremento se revierte con la adición de ATP. El ATP disocia la actomiosina en actina y miosina. Se puede preparar hebras de actomiosina, las cuales, si se sumergen en una solución que contiene ATP, K+ y Mg2+, se contraen. Esto no ocurre si las hebras son hechas sólo de miosina. Estos experimentos fueron hechos por Albert Szent-Györgyi en 1951 y sugerían que la fuerza para la contracción muscular provenía de la interacción miosina, actina, ATP.[2]​

Historia

La actina fue observada experimentalmente por primera vez en 1887 por W.D. Halliburton, quien extrajo una proteína muscular que coagulaba preparaciones de miosina, y que denominó "fermento de la miosina".[3]​ No obstante, Halliburton fue incapaz de efectuar la caracterización de sus descubrimientos, y por ello éste se atribuye a Brúnó F. Straub, entonces un joven bioquímico que trabajaba en el laboratorio de Albert Szent-Györgyi en el Instituto de química médica de la Universidad de Szeged, en Hungría.

En 1942, Straub desarrolló una nueva técnica para la extracción de proteínas musculares que le permitía aislar cantidades sustanciales de actina relativamente pura. Este método es el mismo que esencialmente se utiliza en los laboratorios actualmente. Szent-Gyorgyi había descrito previamente una forma más viscosa de miosina producida por extracciones lentas en músculo como "miosina activada" y puesto que la proteína de Straub producía el efecto activador, la denominó actina. El trabajo de ambos no pudo ser publicado en los países occidentales debido al ambiente bélico de la Segunda Guerra Mundial, saliendo a la luz en 1945 cuando fue publicado como suplemento de Acta Physiologica Scandinavica. [4]​

Straub continuó trabajando en la actina hasta 1950, publicando que podía unirse al ATP [5]​ y que, durante la polimerización de la proteína para formar microfilamentos, se hidrolizaba a ADP + Pi, el cual permanecía unido al microfilamento. Straub sugirió que esta reacción desempeñaba un papel en en la contracción muscular. Esto realmente sólo es cierto en el caso del músculo liso, y no fue verificado experimentalmente hasta 2001.[6]​

La estructura cristalográfica de la actina G fue resuelta en 1990 por Kabsch y colaboradores,[7]​ siendo propuesto un modelo el mismo año para la actina F por Holmes y sus colaboradores.[8]​ Aunque actualmente no existe un modelo de alta resolución de este filamento, el equipo de Sawaya realizó en 2008 una aproximación más exacta basándose en múltiples cristales de dímeros de actina que contactan en diferentes lugares.[9]​


Estructura

Actina G (código PDB: 1j6z). Se representan en el centro activo las moléculas de ADP y el catión divalente.
Actina F; representación de la superficie de una repetición de 13 subunidades basada en el modelo de Ken Homes del filamento de actina.[10]​

La actina es una de las proteínas más abundantes entre los eucariotas; en las fibras musculares representa el 10% en peso de proteína celular total, y oscila entre el 1 y el 5% en otras células animales. Como proteína, posee un peso molecular de 42 kDa.[11]​ Si bien está muy conservada en la filogenia, está codificada por una familia multigénica (familia que, en plantas, alberga más de 60 elementos, entre genes y pseudogenes y, en humanos, más de 30).[12]​ Generalmente, los distintos genes codifican para isoformas de la actina, cada una de las cuales posee una función ligeramente específica: la α-actina se encuentra en estructuras contráctiles; la β-actina, en el borde en expansión de las células que emplean la proyección de estructuras celulares como método de movilidad; la γ-actina, en los filamentos de las fibras de estrés.[13]​

La actina se presenta en la célula en dos formas: como monómeros globulares denominados actina G y como polímeros filamentosos denominados actina F (es decir, filamentos compuestos de multitud de monómeros de actina G). La actina F puede denominarse también microfilamento. Cada molécula de actina posee una molécula de adenosín trifosfato (ATP) o adenosín difosfato (ADP), asociada a un ion Mg++. De entre las distintas combinaciones posibles entre las formas de actina y el nucleótido trifosfato, en la célula predominan la actina G-ATP y la actina F-ADP.[14]​[15]​

La actina G posee una apariencia globular al microscopio electrónico de barrido; no obstante, puede apreciarse que está compuesta de dos lóbulos separados por una hendidura mediante cristalografía de rayos X; la estructura conforma el pliegue ATPasa, un centro de catálisis enzimática capaz de unir el ATP y Mg2+ e hidrolizar el primero hasta ADP más fosfato. Este pliegue es un motivo estructural conservado que comparte similitudes con otras proteínas como la hexoquinasa o las proteínas Hsp70. [16]​La actina G sólo es estable cuando posee los dos elementos incluidos en su hendidura.

El polímero de actina, la actina F, posee una estructura filamentosa de aspecto helicoidal cuando se observa mediante microscopía electrónica (mediante tinción negativa con acetato de uranilo). Mediante esta técnica se detecta un diámetro que oscila entre 7 y 9 nm. El modelo actual de organización de actina supone una organización helicoidal muy apretada en la cual cada subunidad está rodeada por otras cuatro.[13]​ Puesto que todas las subunidades de un microfilamento apuntan hacia el mismo extremo, se dice que el polímero presenta polaridad. Por convención se nombra al extemo que posee una subunidad de actina exponiendo su lugar de unión a ATP al medio como «extremo (-)» mientras que en el opuesto, en el cual la hendidura está dirigida a otro monómero adyacente, es el extremo (+).[13]​

Dinámica de ensamblaje

Mecanismo de polimerización de la actina G a actina F; nótese la hidrólisis del ATP.

La polimerización in vitro de actina da lugar a la misma actina F producida in vivo;[17]​ e, in vitro, se produce en una secuencia de tres fases: primero, se da una «fase de nucleación», en la cual la actina G da lugar a pequeños fragmentos inestables de actina F; después, durante la «fase de elongación», crece rápidamente mediante la adición de nuevos monómeros; finalmente, en el «equilibrio estacionario», los monómeros de actina G se intercambian en los extremos del microfilamento sin que varíe la longitud total del polímero. En esta última fase se define la «concentración crítica Cc» como la relación entre las constantes de ensamblaje y desensamblaje (se trata, pues, de una constante de disociación), y representa la concentración de actina G en la cual la dinámica de adición y eliminación de monómeros no produce una modificación en la longitud del microfilamento. En las condiciones usuales in vitro, Cc es de 0,1 μM (lo que significa que a valores mayores se da una polimerización y, a valores menores, una despolimerización).[18]​ Cuando los monómeros de actina G se unen al microfilamento, hidrolizan su ATP a ADP.[13]​

Ahora bien: la agregación de monómeros de actina G al microfilamento sucede a distintas velocidades dependiendo del extremo al que se fusionen: el extremo (+) se alarga entre 5 y 10 veces más rápido que el extremo (-). Este hecho se debe a que cada extremo posee un valor distinto de Cc, lo que plantea varias situaciones posibles:[13]​

  • Para no se produce la elongación del filamento
  • Para la elongación se da en el extremo (+)
  • Para el microfilamento crece en ambos extremos

Disruptores

Archivo:Phalloidin.png
Estructura química de la faloidina.

Existen varias toxinas que interfieren con la dinámica de actinas, tanto en despolimerizándolas (latrunculina y citocalasina D) como estabilizándolas (jasplacolinoda y faloidina):

  • La latrunculina, una toxina producida por poríferos, se une a la actina G impidiendo su unión a los microfilamentos.[19]​
  • La citocalasina D, un alcaloide producido por hongos, se une al extremo (+) de la actina F impidiendo la adición de nuevos monómeros.[20]​ Se han descrito efectos de la citocalasina D, mediados por la disrupción de la dinámica de actinas, en la actividad de p53 (en animales)[21]​ o en respuestas gravitrópicas (en plantas).[22]​
  • La faloidina, una toxina aislada del hongo Amanita phalloides, se une a la interfaz existente entre los monómeros de actina adyacentes del polímero de actina F, lo que previene la despolimerización de aquél.[20]​

Proteínas asociadas

Complejo actina (verde) - profilina (azul)

In vivo, el citoesqueleto de actina requiere no sólo de actina G para su establecimiento, sino de muchas otras proteínas. De hecho, existen elementos que secuestran la actina G, impidiendo su incorporación a los microfilamentos así como proteínas que estimulan su polimerización o que dotan de complejidad a las redes en síntesis:[13]​

  • La timosina β4 es una proteína de 5 kDa capaz de unir a la actina G-ATP según una estequiometría 1:1 impidiendo la incorporación de los monómeros al polímero creciente.[23]​
  • La profilina, una proteína citosólica de 15 KDa, también se une en estequiometría 1:1 a los monómeros de actina G-ATP facilitando el intercambio de nucleótidos ATP por ADP. Además, está implicada en otras funciones celulares, como la unión de repeticiones de Pro en otras proteínas o de lípidos que actúan como segundos mensajeros.[24]​[25]​
La proteína gelsolina.

Otras proteínas, cuya función es controlar la longitud de la actina F realizando cortes en ella, dan lugar a nuevos extremos susceptibles de polimerización. Entre ellas destacan la gelsolina y la cofilina. Además, al realizar el corte mediante cambios en la conformación del monómero al que se unen, quedan después recubriendo el nuevo extremo generado, lo que impide el agregado o el intercambio de nuevas subunidades de actina G y, puesto que los extremos (-) quedan sin recubrir, favorecen el despolimerizado de los filamentos.[26]​

Otras proteínas recubren los extremos de la actina F a fin de estabilizarlos, sin capacidad de romperlos. Ejemplos de estas proteínas son CapZ (que une los extremos (+) de forma dependiente de Ca2+/calmodulina)[27]​ o tropomodulina (que une los extremos (-)). La tropomodulina es esencial como estabilizador de la actina F presente en las miofibrillas de los sarcómeros del músculo, estructuras muy estables.[28]​

Estructura atómica de Arp2/3.[29]​ Cada color corresponde a una subunidad: Arp3, naranja; Arp2, azul marino (las subunidades 1 y 2 no se muestran); p40, verde; p34, azul claro; p20, azul oscuro; p21, magenta; p16, amarillo.

El complejo Arp2/3 se encuentra ampliamente difundido por todo el dominio de los eucariotas.[30]​ Compuesto por siete subunidades, algunas de ellas poseen una topología claramente relacionada con su función biológica: dos de sus subunidades, denominadas «ARP2» y «ARP3» , poseen una estructura muy semejante a la de los monómeros de actina. Dicha homología permite a ambas unidades comportarse como agentes nucleantes de la polimerización de los monómeros de actina G (actina libre o no polimerizada) a actina F (aquella que se halla en los microfilamentos), una de las funciones del complejo Arp 2/3. Además, este complejo es necesario para establecer estructuras dendríticas complejas de actina F.[31]​

Citoesqueleto de actina

Micrografía de fluorescencia la actina F (en verde) en fibroblastos de ratón.
Artículo principal: Microfilamento

Los microfilamentos intervienen en el movimiento de todas las células móviles, aun las no musculares, pues los fármacos que desorganizan la actina F (como las citocalasinas) afectan su actividad. Como proteína, la actina es el 10% del total de proteínas de fibroblastos, el 15% en amebas y plaquetas y el 2% en hepatocitos. Esta actina, distinta de la actina alfa exclusiva de fibras musculares, suele ser del tipo beta y gamma; además, su alta tasa de recambio provoca que la mayor parte de ella no forme parte de estructuras permanentes. Los microfilamentos aparecen de dos formas:[32]​

Levaduras

En levaduras, el citoesqueleto de actina es clave durante los procesos de endocitosis, citocinesis, determinación de la polaridad celular y durante la morfogénesis. Estos hechos, además de depender de la actina, implican a 20 ó 30 proteínas asociadas, altamente conservadas evolutivamente, así como multitud de moléculas de señalización; estos elementos permiten, en combinación, un ensamblaje espacial y temporalmente modulado que define la biología celular en respuesta a estímulos internos y externos.[33]​

Plantas

Los estudios de genómica de plantas han revelado la existencia de isovariantes proteicas dentro de la familia de genes de la actina; dentro de Arabidopsis thaliana, dicotiledónea modelo, existen al menos 10 actinas, 9 alfa tubulinas, seis beta tubulinas, seis profilinas y docenas de miosinas. Tal diversidad se explica de acuerdo a la necesidad evolutiva de poseer variantes ligeramente diferentes en su pauta de expresión temporal y espacial; no obstante, la mayoría de ellas se expresan conjuntamente en los tejidos analizados. El entramado de redes de actina se distribuye por todo el citoplasma de las células cultivadas in vitro, con un refuerzo en torno al núcleo que se conecta, mediante radios, a la corteza celular; dicho entramado es altamente dinámico, con un polimerizado y despolimerizado continuo.[34]​

Equivalentes en bacterias

Estructura de MreB, una proteína bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la actina G.

Si bien las bacterias no tienen un citoesqueleto comparable en complejidad al de los eucariotas, se han descrito proteínas de alta similitud con los monómeros y polímeros de actina. La proteína MreB de baterias polimeriza en filamentos con una repetición de monómeros similar a la propia de la actina F. Más aún, su estructura cristalina es muy semejante a la actina G (en cuanto a conformación tridimensional), e incluso existen equivalencias entre los protofilamentos de MreB y la actina F. El citoesqueleto bacteriano también posee entre sus componenetes las proteínas FtsZ, semejantes a la tubulina.[35]​

Implicación en otros procesos biológicos

El estudio clásico de la función de la actina la circunscribe al mantenimiento del citoesqueleto y, por ello, a la organización y movimiento de los orgánulos y determinación de la forma celular.[32]​ No obstante, interviene en otros procesos, propios de elementos de organización mayor al celular o sólo aparentes en presencia de elementos bacterianos.

Contracción muscular

La actina, junto con la miosina, intervienen en la contracción y relajación del músculo. El proceso global se dispara mediante una señal externa, típicamente mediante un potencial de acción excitador del músculo que alberga los filamentos de actina y miosina de su interior. El ciclo de contracción-relajación responde a los siguientes pasos:[36]​

  1. Despolarización del sarcolema y transmisión del potencial de ación a través de los túbulos T.
  2. Apertura de canales de Ca2+ del retículo sarcoplásmico.
  3. Aumento de la concentración citosólica de Ca2+ e interacción de sus moléculas con la troponina, proteína cuya conformación queda modificada lo cual altera la estructura de la tropomiosina, otra proteína asociada, lo que permite el establecimiento de los enlaces cruzados miosina-actina (esta última presente como filamentos delgados).
  4. Movimiento de las cabezas de miosina sobre los filamentos delgados, ya de forma independiente como dependiente de ATP. Este último mecanismo, mediado por la actividad ATPasa de las cabezas de miosoina, provoca el movimiento de los filamentos de actina hacia el disco Z.
  5. Captura del Ca2+ por parte del retículo sarcoplásmico, que provoca un cambio conformacional en la tropomisoina que, de nuevo, inhibe la interacción actina-miosina.

Motilidad de patógenos intracelulares

Las bacterias patógenas Listeria monocytogenes, Shigella flexneri, y Rickettsia conorii son capaces de provocar la polimerización de la actina de la célula que infectan a fin de desplazarse por su citosol. En el caso de L. monocytogenes y S. flexneri, esta actividad precisa de las proteínas bacterianas ActA e IcsA, respectivamente, y algunos elementos como el complejo Arp2/3, VASP, vinculina y N-WASP, propios de la célula hospedadora eucariota. Existen ligeras diferencias en el mecanismo molecular de polimerización de la «cola en cometa» dependiendo de la especie bacteriana; este hecho redunda en distintas velocidades de desplazamiento, por ejemplo, con un máximo para Listeria y Shigella.[37]​ Otras especies, como Mycobacterium marinum y Burkholderia pseudomallei, también son capaces de polimerizar localmente la actina celular para facilitar su desplazamiento mediante un mecanismo que pivota sobre el complejo Arp2/3; más aún, el virus vacunal o Vaccinia virus también emplea elementos del citoesqueleto de actina para su diseminación.[38]​

Modulación de la expresión génica

El estado de polimerización de actina influye en la pauta de expresión génica. En el año 1997, se detectó que el despolimerizado mediado por citocalasina D en ensayos empleando células de Schwann provocaba una pauta de expresión peculiar de los genes implicados en la mielinización de este tipo de célula nerviosa.[39]​ La actina F también modifica el transcriptoma en el hongo Candida albicans.[40]​ Además, proteínas semejantes a la actina desempeñan un papel regulador durante la espermatogénesis en ratón[41]​ y, en levaduras, se ha propuesto un papel de proteínas semejantes a actina en la modulación epigenética.[42]​

Patología molecular

En la mayoría de los mamíferos existen seis genes diferentes de actina. Dos de ellos están relacionados con el citoesqueleto (ACTB y ACTG1) mientras que las cuatro restantes lo están con el músculo esquelético (ACTA1) músculo liso (ACTA2) músculo liso entérico (ACTG2) y con el músculo cardiaco (ACTC1). Las mutaciones que afectan a estos genes eran desconocidas hasta 1998, y se ha visto que producen miopatías, variaciones en el tamaño y la función cardiaca y sordera. Así mismo, la actina del citoesqueleto está implicada en el mecanismo de patogenicidad de múltiples agentes infecciosos, incluyendo el VIH. La inmensa mayoría de las mutaciones que afectan a la actina son de tipo puntual y tienen un efecto dominante, salvo al menos seis mutaciones de miopatía nemalínica. Ello es debido a que en muchos casos la variedad mutante del monómero de actina actúa haciendo de "capping", es decir, como terminador de la elongación de la actina F. [43]​

Patologías relacionadas con ACTA1

ACTA1 es el gen que codifica la isoforma alfa de la actina humana presente principalmente en el músculo esquelético, aunque también se expresa en el músculo cardiaco y en la glándula tiroides.[44]​ Su secuencia consta de siete exones, que producen cinco transcritos conocidos.[45]​ A fecha de 2006, el ENMC (European Neuromuscular Centre) había publicado 116 mutaciones relacionadas con patologías, conocidas como actinopatías. La mayor parte de ellas consisten en sustituciones puntuales de aminoácidos, que en muchos casos pueden ser asociadas con el fenotipo que determina la severidad y el curso de la afección.[43]​[45]​

Bastones nemalínicos gigantes producidos mediante la transfección con una secuencia de ACTA1 portadora de una mutación responsable de la miopatía nemalínica.

Se manifiestan alterando la estructura y la función del músculo esquelético produciendo tres formas de miopatía: miopatía nemalínica tipo 3, miopatía congénita con exceso de microfilamentos (CM) y miopatía congénita con disproporción de tipos de fibra (CFTDM). También se ha detectado mutaciones que producen miopatía con cores (zonas desprovistas de actividad oxidativa). [46]​ Los síntomas más habituales consisten en una morfología facial típica (facies miopática), debilidad muscular y retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso, la gravedad y la edad de aparición es muy variable y se encuentran formas de miopatía solapadas. En la miopatía nemalínica aparecen unas estructuras no patognomónicas en diversas localizaciones de las fibras musculares tipo 1 conocidas como "bastones nemalínicos", con una composición similar a los discos z del sarcómero.[47]​

La patogénesis es muy variada. Muchas mutaciones se dan en la zona de hendidura de la actina, próximas al lugar de unión para nucleótidos, mientras que otras se dan en dominio 2, o bien en las zonas de interacción con las proteínas asociadas, lo que explica la gran variedad de agregados que se forman en estos casos, como cuerpos nemalínicos, intranucleares o cuerpos zebra.[43]​ En la miopatía nemalínica se producen cambios en el plegamiento y en las propiedades de agregación de la actina, y curiosamente también en la expresión de otras proteínas asociadas. En algunas variantes en las que se encuentran cuerpos intranucleares, el cambio en el plegamiento oculta la señal de exportación nuclear, de modo que la agregación de la forma mutante de actina se produce en el núcleo celular.[48]​ En cambio, parece que en las mutaciones de ACTA1 que dan lugar a CFTDM está más afectada la función sarcomérica que la estructura en si.[49]​

Posición de siete mutaciones significativas de las distintas actinopatías relacionadas con ACTA1.

Patologías de actinas de músculo liso

Existen dos isoformas que codifican actinas del músculo liso:

ACTG2 codifica la isoforma más larga de actina, con nueve exones, uno de ellos, el situado en el extremo 5', que no se traduce. [50]​ Se trata de una γ-actina que se expresa en el músculo liso entérico. No se han encontrado mutaciones que se correspondan a patologías en este gen, aunque se ha visto mediante microarrays que es la proteína que, con diferencia, más aumenta su expresión en los casos de resistencia a la quimioterapia con cisplatino.[51]​

ACTA2 codifica una alfa actina localizada en el músculo liso, y también en el músculo liso vascular. Se ha visto que al menos una mutación, la MYH11, podría ser responsable de al menos un 14% de los casos de aneurismas de aorta torácica hereditaria, concretamente el tipo 6, puesto que la variante mutada produce un mal ensamblaje de los filamentos y una reducción de la capacidad de contracción del músculo liso vascular. Se observa en estos individuos degeneración aórtica medial, con áreas de desorganización e hiperplasia, y estenosis de los vasa vasorum de la aorta. [52]​ La alfa actina de músculo liso también es un interesante marcador para evaluar la progresión de la cirrosis hepática.[53]​

Patologías de actinas del músculo cardiaco

ACTC1 Es el gen que codifica la isoforma de la alfa actina presente en el músculo cardiaco. Se secuenció por primera vez por Hamada y colaboradores en 1984, observándose que estaba interrumpido por cinco intrones.[54]​ Fue el primer gen de los seis donde se encontraron alelos implicados en procesos patológicos.[55]​

Sección de corazón de ratón que muestra signos de miocardiopatía dilatada

Se han encontrado varias disfunciones de la función cardiaca asociadas a mutaciones puntuales en este gen, como miocardiopatía dilatada tipo 1R y la miocardiopatía hipertrófica tipo 11. Recientemente se ha visto que algunos defectos atriales septales también podrían estar relacionados.[56]​[57]​

En el caso de la cardiomiopatía dilatada, se han estudiado dos casos en los que ambos se produce una sustitución en aminoácidos muy conservados pertenecientes a los dominios que se unen a los discos Z e intercalados, todo lo cual lleva a la hipótesis de que la dilatación se produce por un defecto de trasmisión de la fuerza contráctil en los miocitos.[55]​

Las alteraciones de ACTC1 son responsables de menos del 5% de las cardiomiopatías hipertróficas.[58]​ También tenemos varias mutaciones puntuales: [59]​

  • Mutación E101K: cambios de carga neta y formación de enlace electrostático débil en la posición de unión de la actomiosina.
  • P166A: Zona de interacción entre monómeros de actina.
  • A333P: Zona de interacción actina-miosina.

La patogénesis parece obedecer a un mecanismo compensatorio: Las proteínas mutantes actuarían como "toxico" con un efecto dominante, disminuyendo la capacidad de contracción con un rendimiento mecánico anormal, de modo que la hipertrofia, que suele ser tardía, sería consecuencia de una respuesta normal del músculo cardiaco al estrés.[60]​

Recientemente se han encontrado mutación de ACTC1 implicadas en otros dos procesos patológicos: la miocardiopatía restrictiva idiopática infantil,[61]​ y el miocardio ventricular izquierdo no compacto.[62]​

Patologías de actinas citoplasmáticas

ACTB es un locus muy complejo. Existen multitud de pseudogenes repartidos en todo el genoma, y su secuencia contiene seis exones que puede dar lugar hasta 21 transcritos diferentes por splicing alternativo, conocidos como actinas beta. En congruencia con esta complejidad, también sus productos tienen localizaciones y forman parte de procesos muy distintos (citoesqueleto, complejo NuA4 histona-aciltransferasa, núcleo celular) y por lo mismo también se le ha asocidado al mecanismo de gran cantidad de procesos patológicos (Carcinomas, distonía juvenil, mecanismos de infecciones, malformaciones en el sistema nervioso e invasividad de neoplasmas, entre otras).[63]​ Curiosamente se ha encontrado una nueva forma de actina, la actina kappa, que parece sustituir a la actina beta en procesos tumorales.[64]​

Imagen de microscopía confocal en el que se revela mediante anticuerpos específicos la red cortical de actina. Al igual que en la distonía juvenil, se observa una disrupción de las estructuras del citoesqueleto, en este caso producida mediante citocalasina D.

Hasta el momento se han podido detectar tres procesos patológicos que se deben a una alteración directa de la secuencia de gen:

  • Se ha encontrado una mutación puntual con caracter dominante que produce disfunción de los neutrófilos e infecciones recurrentes. Parece ser que la mutación modifica el dominio de unión con la profilina y otras proteínas reguladoras. La afinidad por la profilina en este alelo está muy reducida.[67]​

ACTG1 es el locus que codifica la proteína de la gamma actina citosólica responsable de la formación de microfilamentos del citoesqueleto. Contiene 6 exones, dando lugar a 22 mRNAs distintos, lo cual produce 4 isoformas completas, posiblemente expresadas de una forma dependiente de tejido. También tiene dos promotores alternativos.[68]​ Se ha visto que las secuencias traducidas de este locus y el de la beta actina son más semejantes de lo esperado, sugiriendo una secuencia ancestral común que sufrió duplicación y conversión génica. [69]​

Desde el punto de vista patológico, ha sido asociado a procesos como la amiloidosis, la retinitis pigmentosa, mecanismos de infección, enfermedades renales y diversas pérdidas auditivas congénitas.[68]​

Relacionadas con mutaciones puntuales autosómico-dominantes en la secuencia, encontramos diversas formas de pérdidas de audición, en especial la sensorineural tipo 20. Parece que afectan de forma específica a los estereocilios de las células ciliadas del Órgano de Corti. La beta actina es la proteína más abundante en los tejidos humanos, pero no así en las células ciliadas, lo que explicaría la localización de la patología. Por otra parte, parece que la mayor parte de estas mutaciones afectan a zonas de unión con otras proteínas, en especial la actomiosina, pero el mecanismo completo no ha sido suficientemente explicado[43]​

Por otra parte, aunque no se tiene constancia de ningún caso, se sabe que la gamma actina también se expresa en el músculo esquelético, y aunque en cantidades muy pequeñas, los modelos animales han mostrado que su ausencia podría dar lugar a miopatías. [70]​

Referencias

  1. ↑ PDB - David S. Goodsell
  2. ↑ Szent--györgyi, A. (1951), «Contractile muscle proteins», Discussions of the Faraday Society 11: 199-204, doi:10.1039/df9511100199 .
  3. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  4. ↑ Szent-Gyorgyi, A. (1945) Studies on muscle. Acta Physiol Scandinav 9 (suplemento. 25)
  5. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  6. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  7. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  8. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  9. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  10. ↑ Holmes, K.C.; Popp, D.; Gebhard, W.; Kabsch, W. (1990), «Atomic model of the actin filament» (w), Nature 347 (6288): 44-49, doi:10.1038/347044a0 .
  11. ↑ Zamir, E.; Geiger, B. (2001), «Components of cell-matrix adhesions», Journal of Cell Science 114 (20): 3577-3579 .
  12. ↑ Ponte, P.; Gunning, P.; Blau, H.; Kedes, L. (1983), «Human actin genes are single copy for alpha-skeletal and alpha-cardiac actin but multicopy for beta- …», Molecular and Cellular Biology 3 (10): 1783-1791 .
  13. ↑ a b c d e f Lodish et al. (2005). «Biología celular y molecular». Buenos Aires: Médica Panamericana. ISBN 950-06-1974-3. 
  14. ↑ Graceffa, Philip; Dominguez, Roberto (2003), «Crystal Structure of Monomeric Actin in the ATP State: STRUCTURAL BASIS OF NUCLEOTIDE-DEPENDENT ACTIN DYNAMICS», Journal of Biological Chemistry 278 (36): 34172-34180, PMID 12813032, doi:10.1074/jbc.M303689200 .
  15. ↑ Reisler, E. (1993), «Actin molecular structure and function», Curr Opin Cell Biol 5 (1): 41-7, doi:10.1016/S0955-0674(05)80006-7 .
  16. ↑ «NCBI Conserved Domains: ATP binding site» (en inglés). Consultado el 26 de diciembre de 2008. 
  17. ↑ Kawamura, M.; Maruyama, K. (1970), «Electron Microscopic Particle Length of F-Actin Polymerized in Vitro», Journal of Biochemistry 67 (3): 437 .
  18. ↑ Kirschner, M.W. (1980), «Implications of treadmilling for the stability and polarity of actin and tubulin polymers in vivo» (w), The Journal of Cell Biology 86 (1): 330-334, PMID 6893454, doi:10.1083/jcb.86.1.330 .
  19. ↑ Morton, W.M.; Ayscough, K.R.; McLaughlin, P.J. (2000), «Latrunculin alters the actin-monomer subunit interface to prevent polymerization», Nature Cell Biology 2 (6): 376-378, doi:10.1038/35014075 .
  20. ↑ a b Cooper, J.A. (1987), «Effects of cytochalasin and phalloidin on actin», The Journal of Cell Biology 105 (4): 1473-1478, doi:10.1083/jcb.105.4.1473 .
  21. ↑ Rubtsova, S.N.; Kondratov, R.V.; Kopnin, P.B.; Chumakov, P.M.; Kopnin, B.P.; Vasiliev, J.M. (1998), «Disruption of actin microfilaments by cytochalasin D leads to activation of p53», FEBS Letters 430 (3): 353-357, doi:10.1016/S0014-5793(98)00692-9 .
  22. ↑ Staves, M.P.; Wayne, R.; Leopold, A.C. (1997), «Cytochalasin D does not inhibit gravitropism in roots», American Journal of Botany 84 (11): 1530-1530, doi:10.2307/2446614 .
  23. ↑ Goldschmidt-clermont, P.J.; Furman, M.I.; Wachsstock, D.; Safer, D.; Nachmias, V.T.; Pollard, T.D. (1992), «The control of actin nucleotide exchange by thymosin beta 4 and profilin. A potential regulatory …», Molecular Biology of the Cell 3 (9): 1015-1024 .
  24. ↑ Witke, W., Podtelejnikov, A., Di Nardo, A., Sutherland, J., Gurniak, C., Dotti, C., and M. Mann (1998) In Mouse Brain Profilin I and Profilin II Associate With Regulators of the Endocytic Pathway and Actin Assembly. The EMBO Journal 17(4): 967-976 Entrez PubMed 9463375
  25. ↑ Carlsson L, Nyström LE, Sundkvist I, Markey F, Lindberg U. (1977) Actin polymerizability is influenced by profilin, a low molecular weight protein in non-muscle cells. J. Mol. Biol. 115:465-483 Entrez PubMed 563468
  26. ↑ Southwick, Frederick S. (2000), «Gelsolin and ADF/cofilin enhance the actin dynamics of motile cells», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 97 (13): 6936, PMID 10860951, doi:10.1073/pnas.97.13.6936 .
  27. ↑ Caldwell, J.E.; Heiss, S.G.; Mermall, V.; Cooper, J.A. (1989), «Effects of CapZ, an actin-capping protein of muscle, on the polymerization of actin» (w), Biochemistry 28 (21): 8506-8514, doi:10.1021/bi00447a036 .
  28. ↑ Weber, A.; Pennise, C.R.; Babcock, G.G.; Fowler, V.M. (1994), «Tropomodulin caps the pointed ends of actin filaments», The Journal of Cell Biology 127 (6): 1627-1635, PMID 7798317, doi:10.1083/jcb.127.6.1627 .
  29. ↑ Robinson RC, Turbedsky K, Kaiser DA, Marchand JB, Higgs HN, Choe S, Pollard TD. (2001) Crystal structure of Arp2/3 complex. Science 294(5547):1679-84.
  30. ↑ Mullins, R. D.; Pollard, T.D. (April 1999). «Structure and function of the Arp2/3 complex». Current Opinion in Structural Biology (Elsevier) 9 (2): 244-249. doi:10.1016/S0959-440X(99)80034-7. Consultado el 3 de octubre de 2007. 
  31. ↑ Laura M Machesky; Kathleen L Gould (Febrero 1999). «The Arp2/3 complex: a multifunctional actin organizer». Current Opinion in Cell Biology 11 (1): 117-121. doi:doi:10.1016/S0955-0674(99)80014-3 |doi= incorrecto (ayuda). 
  32. ↑ a b Paniagua, R.; Nistal, M.; Sesma, P.; Álvarez-Uría, M.; Fraile, B.; Anadón, R. y José Sáez, F. (2002). «Citología e histología vegetal y animal». McGraw-Hill Interamericana de España, S.A.U. ISBN 84-486-0436-9. 
  33. ↑ Moseley, James B.; Goode, Bruce L. (2006), «The Yeast Actin Cytoskeleton: from Cellular Function to Biochemical Mechanism», Microbiology and Molecular Biology Reviews 70 (3): 605-645, PMID 16959963, doi:10.1128/MMBR.00013-06 .
  34. ↑ Meagher, R.B.; McKinney, E.C.; Kandasamy, M.K. (1999), «Isovariant Dynamics Expand and Buffer the Responses of Complex Systems the Diverse Plant Actin Gene …», The Plant Cell Online 11 (6): 995-1006 .
  35. ↑ Van Den Ent, F.; Amos, L.A.; Löwe, J. (2001), «Prokaryotic origin of the actin cytoskeleton» (w), Nature 413: 39-44, doi:10.1038/35092500 .
  36. ↑ Randall, D.; Burggren, W. et French, K. (1998). Eckert Fisiología animal (4ª edición). ISBN 84-486-0200-5. 
  37. ↑ Gouin, E. (1999), Journal of Cell Science (w) 112 (11): 1697-1708 http://jcs.biologists.org/cgi/reprint/112/11/1697.pdf |url= sin título (ayuda) .
  38. ↑ Gouin, E.; Welch, M.D.; Cossart, P. (2005), «Actin-based motility of intracellular pathogens», Current Opinion in Microbiology 8 (1): 35-45 .
  39. ↑ Fernandez-valle, C.; Gorman, D.; Gomez, A.M.; Bunge, M.B. (1997), «… a Role in Both Changes in Cell Shape and Gene-Expression Associated with Schwann Cell Myelination», Journal of Neuroscience 17 (1): 241-250 .
  40. ↑ Wolyniak, Michael J.; Sundstrom, Paula (2007), «Role of Actin Cytoskeletal Dynamics in Activation of the Cyclic AMP Pathway and HWP1 Gene Expression in Candida albicans», Eukaryotic Cell 6 (10): 1824-1840, PMID 17715368, doi:10.1128/EC.00188-07 .
  41. ↑ Tanaka, Hiromitsu; Iguchi, Naoko; Egydio De Carvalho, Carlos; Tadokoro, Yuko; Yomogida, Kentaro; Nishimune, Yoshitake (2003), «Novel Actin-Like Proteins T-ACTIN 1 and T-ACTIN 2 Are Differentially Expressed in the Cytoplasm and Nucleus of Mouse Haploid Germ Cells», Biology of Reproduction 69 (2): 475-482, PMID 12672658, doi:10.1095/biolreprod.103.015867 .
  42. ↑ Jiang, Y.W.; Stillman, D.J. (1996), «Epigenetic effects on yeast transcription caused by mutations in an actin-related protein present in …» (w), Genes & Development 10 (5): 604-619, doi:10.1101/gad.10.5.604 .
  43. ↑ a b c d Cristobal G. Dos Remedios, Deepak Chhabra (2008). «Actin-binding Proteins and Disease». Springer. ISBN 0387717471.  Ver en Google books
  44. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  45. ↑ a b «Uniprot ACTA1» (en inglés). Consultado el 26 de diciembre de 2008. 
  46. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  47. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  48. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  49. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  50. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  51. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  52. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  53. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  54. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  55. ↑ a b Plantilla:Ref-artículo
  56. ↑ «OMIM 102540» (en inglés). Consultado el 27 de diciembre de 2008. 
  57. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  58. ↑ [Kabaeva,Z] Comprueba el valor del |enlaceautor= (ayuda) (enero de 2003). «Genetic analysis in hypertrophic cardiomyopathy: missense mutations in the ventricular myosin regulatory light chain gene» (Disertación) (en inglés). Universidad Humboldt de Berlín. Consultado el 27 de diciembre de 2008. 
  59. ↑ Olson TM, Doan TP, Kishimoto NY, Whitby FG, Ackerman MJ, Fananapazir L. Inherited and the novo mutations in the cardiac actin gene cause hypertrophic cardiomyopathy. J Mol Cell Cardiol 2000; 32:1687-1694.
  60. ↑ Raúl Padrón (marzo de 2004). «Cardiomiopatía hipertrófica familiar: Genes, mutaciones y modelos animales. Revisión.». Scielo. Consultado el 27 de diciembre de 2008.  Parámetro desconocido |primero= ignorado (se sugiere |nombre=) (ayuda); |coautores= requiere |autor= (ayuda)
  61. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  62. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  63. ↑ «ACEVieW:Homo sapiens complex locus ACTB, encoding actin, beta.» (en inglés). Consultado el 28 de junio de 2008. 
  64. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  65. ↑ «Pericytoma with t(7;12)». Atlas of Genetics and Cytogenetics in Oncology and Haematology. Consultado el 28 de diciembre de 2008. 
  66. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  67. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  68. ↑ a b «ACEVIEW ACTG1» (en inglés). Consultado el 29 de diciembre de 2008. 
  69. ↑ Plantilla:Ref-artículo
  70. ↑ Plantilla:Ref-artículo

Véase también

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