Anticuerpo monoclonal

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Un anticuerpo monoclonal es un anticuerpo producido por un solo clon de linfocitos B.[1]​ Los anticuerpos monoclonales (en acrónimo mAB, de la frase en inglés con idéntico significado que en español: monoclonal antibody), son anticuerpos idénticos porque son producidos por un solo tipo de célula del sistema inmune, es decir, todos los clones proceden de una sola célula madre.[2]​ Es posible producir anticuerpos monoclonales que se unan específicamente con cualquier molécula con carácter antigénico. Este fenómeno es de gran utilidad en bioquímica, biología molecular y medicina.

Producción de anticuerpos monoclonales[editar]

Si una sustancia extraña (antígeno) se inyecta en el cuerpo de un humano, alguna de las células B de su sistema inmune se transformarán en células plasmáticas y empezarán a producir anticuerpos que se unirán a ese antígeno. Cada célula B produce un solo tipo de anticuerpo, así diferentes linfocitos B producirán anticuerpos estructuralmente diferentes que se unirán a distintas partes del antígeno. Esta mezcla fisiológica natural de anticuerpos es conocida como antisuero policlonal.

Para producir anticuerpos monoclonales, primero se extraen células B del bazo de un animal que ha sido expuesto al antígeno. Estas células B son fusionadas en presencia de PEG (polietilenglicol) con células tumorales de mieloma múltiple (un tipo de cáncer) que pueden crecer indefinidamente en cultivo celular. Esta fusión hace a las membranas celulares más permeables. Estas células fusionadas híbridas, llamadas hibridomas pueden multiplicarse rápida e indefinidamente (ya que son células tumorales después de todo) y pueden producir gran cantidad de anticuerpos. Los hibridomas son suficientemente diluidos y cultivados para obtener un número diferente de determinadas colonias, las cuales producen sólo un tipo de anticuerpo. Los anticuerpos de diferentes colonias son analizados para conocer su capacidad de unirse a un antígeno determinado, por ejemplo con un tipo de test llamado ELISA, y para seleccionarse y aislarse de la manera más efectiva.

El proceso de producción de anticuerpos monoclonales es complejo. Primero se disgrega el bazo del ratón inmunizado, donde se acumulan los linfocitos B que tienen una escasa viabilidad en cultivo, y se fusionan con células de mieloma deficientes en enzimas implicados en la síntesis del nuevo ADN como la timidina quinasa (TK) o la hipoxantina guanina fosforibosil transferasa (HGPRT). Los productos de la fusión celular (hibridomas) son cultivados en medio HAT (de hipoxantina, aminopterina y timidina) donde las células mielómicas son eliminadas. Solamente pueden crecer en el medio de cultivo HAT las células que son producto de la fusión entre un linfocito y una célula de mieloma. Las células híbridas obtenidas tras el proceso de fusión contienen un número elevado de cromosomas (72 del mieloma y 40 del linfocito B) que en las sucesivas divisiones celulares se irán perdiendo hasta oscilar entre los 70 y los 80 cromosomas. Como consecuencia de dicho proceso, algunas células pierden la capacidad de secreción de anticuerpos o bien funciones básicas para la viabilidad celular. Por ello tan pronto como se identifica como positivo un pocillo se somete a un proceso de clonación para evitar el crecimiento de células no productoras que al ser metabólicamente más eficientes acabarían por dominar el cultivo.

Los anticuerpos monoclonales pueden producirse en cultivos celulares o en animales. Cuando las células de un hibridoma se inyectan en cultivos de tejidos como el peritoneo (cavidad peritoneal), produce tumores que sintetizan un fluido rico en anticuerpos, llamado líquido ascítico.

Se conoce la tecnología necesaria para la producción de anticuerpos en ausencia de inmunización del animal. Es la denominada tecnología de los anticuerpos recombinantes. Los avances en la tecnología génica han facilitado en gran medida la manipulación genética, producción, identificación y conjugación de fragmentos de anticuerpos recombinantes, obteniéndose nuevos anticuerpos multivalentes y multiespecíficos.

Estas tecnologías han permitido desarrollar estrategias de screening de anticuerpos monoclonales fuera del cuerpo humano. Para ello es necesario disponer, en primer lugar de enormes librerías de genes de anticuerpos, habitualmente mediante amplificación PCR de cADN de linfocitos, o, alternativamente, mediante síntesis in vitro de genes usando cebadores aleatorizados (randomized wobble). El método de 'screening' de estas librerías debe tener una eficiencia comparable a la del sistema inmune, lo que se puede conseguir exponiendo en la superficie de microorganismos los anticuerpos producidos. Ejemplos de los microorganismos empleados son los fagos filamentosos como M13 o bacterias. Esta presentación en superficie permite establecer un enlace físico entre la función de unión al antígeno y el gen del anticuerpo, de forma que la afinidad al antígeno permite aislar el microorganismo portador del gen del anticuerpo de interés entre millones de otros. Una vez aislado el clon específico se amplifica para la producción del anticuerpo de interés por ejemplo en E. coli.[3]

Descubrimiento de los anticuerpos monoclonales[editar]

Los investigadores Niels K. Jerne, Georges Köhler y Cesar Milstein, describieron la técnica que permitía el cultivo de hibridomas o células híbridas de linfocitos B con células plasmáticas tumorales de mieloma múltiple. Con esta fusión de dos células, una programada para producir un anticuerpo específico pero que no se multiplica indefinidamente (linfocito) y otra inmortal con gran capacidad de crecimiento pero que no produce inmunoglobulina (célula de mieloma), se combina la información genética necesaria para la síntesis del anticuerpo deseado y una capacidad de síntesis proteica, permitiendo su multiplicación indefinida tanto in vitro como in vivo. Por esta aportación a la ciencia Jerne, Kölher y Milstein recibieron el premio Nobel de Medicina en 1984.

En el año 2010, los anticuerpos monoclonales cumplieron 30 años desde su invención dejando de ser una curiosidad biológica para ser una forma de tratamiento y diagnóstico muy importante en diversas enfermedades. Existen más de 17 anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA, pero el número de anticuerpos monoclonales en fase de ensayo clínico es elevado y representan un 30 por ciento de todos los compuestos en investigación en el 2005. Muy importante para tratamientos de distintas enfermedades como artritis reumatoide, distintos cánceres, enfermedad de Crohn, entre otras.

Diferencia entre anticuerpo monoclonal y anticuerpo policlonal[editar]

              Ac. Policlonal         Ac. Monoclonal
Epítopos que reconocen                 Varios             Único
Especificidad Varía entre animales y sangrías      Alta, no varía
Afinidad Variables entre sangrías      Alta e invariable
Rendimiento Concentración media 1mg/ml.

Volumen variable según especie.

   Bajo en tejidos de cultivo.

   Alto (hasta 20mg/ml) en líquido ascítico.

Costo relativo  Bajo     Alto
Disponibilidad  Agotable    Inagotable
Producción  Fácil, Población heterogénea de anticuerpos    Compleja, Población homogénea de anticuerpos
Tipos de Anticuerpos Monoclonales y su antigenicidad.

Tipos de anticuerpos monoclonales[editar]

Según su origen, podemos distinguir entre 4 tipos de Anticuerpos Monoclonales, los cuales se diferenciar principalmente en su composición y diferente antigenicidad que presentan en el organismo.

  • Murinos:
  1.  Anticuerpos procedentes del ratón.
  2. Eficacia terapéutica disminuida (sistema inmune los identifica como extraños y reacciona para destruirlo.
  3. Pueden presentar posibles efectos secundarios como nefrotoxicidad y reacciones alérgicas.
  • Quiméricos:
  1. Obtenidos mediante la humanización de los AcMo obtenidos del ratón por Ingeniería Genética (regiones variables proceden de ratón que reconocen el antígeno específico y las regiones contantes de los anticuerpos son humanas).
  2.  Evitan el rechazo del Sistema Inmune al ser introducidos en el organismo.
  3.  Producen anticuerpos anti-quiméricos.
  • Humanizados:
  1. El 90% del anticuerpo es de origen humano, por lo que reduce aún más la inmunogenicidad de los anticuerpos.
  2. El 10% restante corresponde a las regiones CDR o hipervariables que son las únicas en este caso que proceden del ratón.
  • Humanos:
  1.  La totalidad del anticuerpo es de origen humano.
  2.  El rechazo del Sistema Inmune es prácticamente inexistente.

Actualmente, existen pocos MoAbs de este último tipo.

Nomenclatura de los anticuerpos monoclonales[editar]

En cuanto a la nomenclatura, los MoAbs se nombran según las diferentes convenciones que se aceptaron en virtud de los nombres de la denominación común internacional (DCI) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) y de la denominación oficial estadounidense (United States adopted names, USAN).

Todos los Anticuerpos Monoclonales acaban con el sufijo -mab precedido de otras partes de la palabra que tienen que ver con diferentes factores que determinan la diana específica del Anticuerpo Monoclonal, su origen, el tipo de fármaco y un prefijo que lo determina la empresa productora.

      PREFIJO

     (comercial)

        DIANA       ORIGEN

      (del AcMo)

        TIPO

    (de fármaco)

Según empresa.
 
Interleucina

(k)  (ki)  (kin)

Ej. Anakinra (R-IL1)

Comp. Humano

         (u)

Ej. Secukinumab

Ac. Monoclonal

       (mab)

Ej. Adalimumab

Dianas del sistema inmune.

(l) (li) (lim)

Ej. Infliximab (TNFα)

 Humanizado

         (zu)

Ej. Natalizumab

Antagonista del receptor

         (ra)

Ej. Anakinra

Diana Tumoral

(t) (tu) (tum)

Ej.Rituximab (Linf.B)

 Quimérico

         (xi)

Ej. Rituximab

Proteína de fusión

         (cept)

Ej. Abatacept

Por ejemplo:

RI-TU-XI-MAB: será un Anticuerpo Monoclonal (-MAB), quimérico (-XI-), y que actúa frente a una diana tumoral (-TU-), en este caso frente a Linfocitos B-CD20 en los linfomas.

Mecanismo de acción[editar]

Los anticuerpos monoclonales (AcMo) ejercen sus actividades de manera muy diversa dependiendo de las dianas que se encuentren afectadas. En su acción también van a tener vital importancia los diferentes tipos de anticuerpos existentes, anteriormente explicados.

Mecanismos de acción generales de los Anticuerpos Monoclonales.

En función de su actuación o mecanismo de acción estos pueden ser clasificados en tres diferentes tipos:

  • Inmunomoduladores: la célula diana está inhibida de forma natural.
  • Inmunodepresores: como el Rituximab, que produce la eliminación de los linfocitos B.
  • Bloqueantes: actúan sobre linfocitos Treg.

Todos estos además pueden realizar numerosas acciones como son:

  1. Bloqueo de la interacción entre el receptor y el ligando.
  2. Activación del complemento por lisis celular.
  3. Lisis celular mediada por Anticuerpos.
  4. Activación de células T y de mecanismos efectores.
  5. Inducción de Apoptosis.
  6. Inhibición de traducción de señal o de la activación de los receptores.

Generación de anticuerpos monoclonales[editar]

Generación de MoAbs

La técnica utilizada para la generación de los Anticuerpos Monoclonales fue ideada por C. Milstein y G. Kohler en 1975 y por la cual consiguieron el Premio Nobel de Medicina y Fisiología.

Tecnologías de Producción[editar]

La producción de los anticuerpos monoclonales se centra en la síntesis de una línea celular estable que secreta un determinado tipo de isotipo de inmunoglobulina que actúa contra un antígeno específico.

Síntesis del Hibridoma[editar]

Para poder obtener anticuerpos monoclonales contra un antígeno se deben sintetizar los hibridomas, una línea celular resultante de la fusión de células B productoras de anticuerpos procedente de un animal, el cual ha sido inmunizado con el antígeno de interés, y una célula tumoral mielomatosa no secretora de anticuerpos, que carece de la enzima hipoxantina-guanina-fosforribosil transferasa lo que aumenta la permeabilidad de la membrana y consecuentemente, reproducirse más rápido.

Las células B, en un cultivo in vitro, mueren a los pocos días. Por ello, se utilizan las células mielomatosas, con el objetivo de inmortalizar a estas células.

                         PROPIEDADES DEL HIBRIDOMA
Sobreviven de manera indefinida en medios de cultivo
Producen los anticuerpos monoclonales contra el antígeno concreto
Es específico para un solo antígeno
Puede utilizarse para identificar antígenos desconocidos en una muestra

Los pasos del proceso de formación del hibridoma en animales murinos se explica detalladamente en el siguiente esquema:

  1. Inmunizar al ratón.
  2. Obtención de Células B inmunizadas del bazo.
  3. Empleo de Células de Mieloma, que dota de la capacidad de división ilimitada.
  4. Hibridación de las células B con el mieloma.
  5. Selección y maduración de hibridomas.
  6. Propagación Clonal.
  7. Obtención de Anticuerpos Monoclonales
Producción e información sobre los Anticuerpos Monoclonales Quiméricos.

Anticuerpos monoclonales quiméricos y humanizados (producción)[editar]

Desde la introducción de los primeros anticuerpos monoclonales obtenidos por la técnica del hibridoma, se observó que se producían fuertes respuestas de rechazo por ser de origen animal (ratón), especialmente en terapias que requieran tratamientos prolongados, ya que el sistema inmune los identifica como cuerpos extraños y reacciona para destruirlos, por lo que su eficacia terapéutica se ve claramente disminuida. Para subsanar este problema, se inició el uso de técnicas de recombinación de DNA y biología molecular.

Además pueden presentar posibles efectos secundarios como nefrotoxicidad, reacciones anafilácticas, etc. Por ello, el objetivo final es obtener unos anticuerpos que tengan la máxima proporción de origen humano, reduciendo al mínimo cualquier tipo de reacción que se pueda generar. En conclusión, obtener anticuerpos monoclonales humanos.

Producción y características de los MoAbs Humanizados.

Se han desarrollado diferentes técnicas para ofrecer soluciones a la inicial imposibilidad de obtener anticuerpos monoclonales enteramente humanos, entre las que destacan la transformación de linfocitos B humanos en cultivo mediante el virus de Epstein-Barr, la utilización de ratones con inmunodeficiencia severa combinada, el uso de ratones transgénicos, o técnicas de ADN recombinante. Todas estas técnicas han presentado distintos inconvenientes que han imposibilitado el desarrollo final de los anticuerpos monoclonales humanos.

Por ello, en la generación de MoAbs para su uso clínico en humanos, un proceso fundamental es el de humanizar los anticuerpos, que se centrará en mantener la especificidad de unión de estos anticuerpos, pero reduciendo su antigenicidad. Este proceso de humanización va a constar de dos fases: obtención de Anticuerpos Quiméricos y Humanizados.

  1. Obtención de anticuerpos quiméricos: mediante tecnologías de DNA Recombinante, que se centran en combinar genes que codifican para la región constante de Igs humanos mediante vectores con genes que codifican para la región variable de los ratones. Se logra conseguir anticuerpos con una porción humana que se corresponde con la Porción Constante (Fc) y la porción variable es animal.
  2. Obtención de anticuerpos humanizados: mediante ingeniería de proteínas. La técnica se basa en transferir las CDR (región determinante de la complementariedad) de las Inmunoglobulinas del ratón a las regiones variables que sean tanto de la cadena pesada, como de la cadena ligera de las Inmunoglobulinas humanas. Finalmente se acaban obteniendo anticuerpos humanos que tienen solamente las regiones hipervariables (CDR) procedentes del ratón.
Mejoras de las funciones efectoras de los MoAbs

Tecnologías de mejora de los anticuerpos monoclonales[editar]

Los anticuerpos monoclonales, cuando son combinados con otras moléculas, aumentan considerablemente su efectividad en su uso para terapia. Estas moléculas (péptidos y proteínas terapéuticas) presentan problemas al ser introducidas en el organismo, debido a su toxicidad y su degradación. Su unión a los Ac Monoclonales optimiza su efecto.

Esta mejora de los anticuerpos se produce principalmente a dos niveles:

  • Mejora de las funciones efectoras: mediante inmunotoxinas, conjugado con enzimas, anticuerpos biespecíficos e inmunocitoquinas principalmente.
  • Mejora de la afinidad: utilizando la glicoingeniería y bibliotecas sintéticas.
  • Mejora de la eficacia terapéutica

Aplicaciones de los anticuerpos monoclonales[editar]

Una vez que se han producido anticuerpos monoclonales que se unen a determinadas sustancias, estos pueden ser usados para detectar la presencia y cantidad de esta sustancia, gracias a la prueba de Western blot, que detecta una sustancia en una solución o con una prueba de inmunofluorescencia, que detecta una sustancia en una célula entera. Los anticuerpos monoclonales también son usados para purificar una sustancia con técnicas llamadas inmunoprecipitación y cromatografía.

Los anticuerpos monoclonales muestran una serie de ventajas sobre los anticuerpos policlonales como:

  1. Mayor homogeneidad.
  2. Reproductibilidad de sus efectos, como consecuencia de su homogeneidad.
  3. Mayor capacidad potencial de seleccionar los mejores anticuerpos en afinidad, tipo de reconocimiento.

Los anticuerpos monoclonales se utilizan en muchos campos como:

  • La investigación biomédica, como la identificación y clonación de genes, la identificación y aislamiento de proteínas, la activación de enzimas, conocimiento de la estructura molecular y morfogénesis.
  • Biosensores: Los anticuerpos monoclonales acoplados a transductores electrónicos pueden detectar tanto moléculas orgánicas como inorgánicas como la contaminación de metales pesados en alimentos y agua, detección de gases tóxicos, etc. Un biosensor es un instrumento analítico formado por un material biológico inmovilizado como una enzima, anticuerpo, célula entera, orgánulo o combinaciones de los mismos, en íntimo contacto con un sistema transductor adecuado que convierta la señal bioquímica en una señal eléctrica cuantificable.
  • Tratamiento: Las aplicaciones terapéuticas constituyen el campo más importante de los anticuerpos monoclonales, ya que son capaces de destruir células, incluidas las tumorales, mediante distintos mecanismos. Se emplean en el tratamiento de diversas enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el cáncer o para evitar el rechazo tras un trasplante. Existen varios anticuerpos monoclonales aprobados para su uso en determinadas enfermedades.[3]
  • Terapia dirigida contra el cáncer: Las terapias dirigidas contra el cáncer son fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer al interferir en moléculas específicas ("blancos moleculares") que participan en el crecimiento, el avance y la diseminación del cáncer. Las terapias dirigidas contra el cáncer se llaman algunas veces "fármacos dirigidos molecularmente", "terapias dirigidas molecularmente", "medicinas de precisión", o términos semejantes.

Ejemplos:

Rituximab (Rituxan) CD20 La proteína CD20 presente en los linfocitos B tiene una gran importancia en el desarrollo de la enfermedad siendo un marcador tumoral, en este caso es atacada por el anticuerpo disminuyendo claramente su actividad.
Alemtuzumab (Campath) CD52 La proteína CD52, conocida también como “cluster of differentation”, se encuentra en linfocitos B y T, monocitos y plaquetas, pero no en células hematopoyéticas de ahí su gran importancia e interés.

Anticuerpos monoclonales aprobados para uso terapéutico[editar]

Cada vez son más los anticuerpos monoclonales que tienen utilidad terapéutica en muchas enfermedades como el cáncer, el rechazo de trasplantes de órganos, enfermedades autoinmunes, alérgias y revertir el efecto de dabigatrán, un anticoagulante, como es el caso del idarucizumab.[4]

Anticuerpo monoclonal Antígeno Mecanismo de acción Indicaciones
Abciximab Glicoproteína Gpllb/llla Inhibe la agregación plaquetaria Antitrombótico en intervenciones coronarias y angioplásticas
Adalimumab TNF-alfa Inhibe el efecto proinflamatorio de TNF-alfa Enfermedad de Crohn, Artritis reumatoide, Espondilitis anquilopoyética, Psoriasis
Alemtuzumab CD52 ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), CDC Leucemia linfoide crónica B
Basiliximab CD25 Inhibe la activación de linfocitos T mediada por CD25 Prevención del rechazo agudo en trasplante de riñón
Bevacizumab VEGF-A Inhibe el efecto proangiogénico del VEGF-A Cáncer colorrectal
Cetuximab EGFR Bloquea la unión de EGF a su receptor en las células tumorales y su proliferación ADCC, CDC Cáncer colorrectal
Daclizumab CD25 Inbibe la activación de linfocitos T mediada por CD25 Prevención del rechazo agudo en trasplante de riñón
Denosumab RANKL Inhibición de los osteoclastos Osteoporosis en mujeres posmenopausicas con alto riesgo de fracturas
Eculizumab Bloquea el sistema del complemento, uniendose a C5

Hemoglobinuria paroxística nocturna, Síndrome hemolítico urémico Miastenia gravis.

Edrecolomab EpCAM, ADCC, CDC Inhibe receptores de factores de crecimiento Cáncer colorrectal
Efalizumab CD11a Inhibe la adhesión de linfocitos T al endotelio y su activación Psoriasis, Retirado del mercado
Pirferidone[5] CTGB Inhibe los niveles del factor de crecimiento de tejido conectivo Fibrosis pulmonar
Gemtuzumab CD33 Efecto citotóxico por daño al ADN y apoptosis Leucemia mieloide aguda
Ibritumomab CD20 Radioterapia, ADCC, CDC, apoptosis Linfoma no Hodgkin
Idarucizumab Dabigatrán Revierte en minutos la anticoagulación producida por dabigatrán Detiene hemorragías
Infliximab TNF-alfa Inhibe el efecto proinflamatorio de TNF-alfa Enfermedad de Crohn, Artritis reumatoide, Espondilitis anquilopoyética, Psoriasis
Ipilimumab CTLA4 Inhibe control de actividad de linfocito T Melanoma metastásico
Muromonab CD3 Inmunosupresor; anergia y apoptosis de linfocitos T tras su activación Tratamiento del rechazo agudo en trasplante
Ofatumumab CD20 Produce apoptosis Leucemia linfática crónica, Linfoma no Hodgkin folicular, , artritis reumatoide y esclerosis múltiple
Omalizumab IgE Disminuye los niveles de IgE en circulación, bloquea la unión a sus receptores Asma de origen alérgico
Palivizumab VSR proteína F Inmunoterapia pasiva Profilaxis enfermedad virus sincitial respiratorio en niños
Ranibizumab VEGF Inhibe el efecto proangiogénico del VEGF Degeneración macular asociada a la edad de tipo exudativo
Rituximab CD20, ADCC, CDC Produce apoptosis Linfoma no Hodgkin, Leucemia linfática crónica
Tositumomab CD20 Radioterapia, ADCC, CDC, muerte dependiente de lisosomas y adhesión homotípica, no apoptótica ni autofágica Linfoma no Hodgkin
Trastuzumab ErbB2/neu Inhibe la proliferación de células tumorales mediada por ErbB2 y ADCC Cáncer de mama metastásico
Ublituximab CD20 Produce apoptosis Linfoma no Hodgkin, Leucemia linfática crónica

Actualmente, hay muchos más anticuerpos monoclonales aprobados por la FDA.[6]

Referencias[editar]

  1. Lipman, N. S.; Jackson, L. R.; Trudel, L. J.; Weis-Garcia, F. (1 de enero de 2005). «Monoclonal Versus Polyclonal Antibodies: Distinguishing Characteristics, Applications, and Information Resources». ILAR Journal (en inglés) 46 (3): 258-268. ISSN 1084-2020. doi:10.1093/ilar.46.3.258. Consultado el 14 de junio de 2018. 
  2. Monoclonal Versus Polyclonal Antibodies: Distinguishing Characteristics, Applications, and Information Resources (en inglés). ILAR Journal. 1 de enero. Consultado el 14 de junio de 2018. 
  3. a b Anticuerpos monoclonales terapéuticos. Informe de vigilancia tecnológica. Genoma España, Fundación General de la Universidad Autónoma de Madrid. Consultado el 13 de junio de 2012.
  4. Pollack, Charles V.; Reilly, Paul A.; Eikelboom, John; Glund, Stephan; Verhamme, Peter; Bernstein, Richard A.; Dubiel, Robert; Huisman, Menno V. et al. (6 de agosto de 2015). «Idarucizumab for Dabigatran Reversal». The New England Journal of Medicine 373 (6): 511-520. ISSN 1533-4406. PMID 26095746. doi:10.1056/NEJMoa1502000. Consultado el 4 de febrero de 2016. 
  5. Rondón, Carlos (3 de agosto de 2012). «Anticuerpo monoclonal FG-3019 para la Fibrosis Pulmonar recibe aprobación como medicamento huérfano por la FDA». Consultado el 3 de agosto de 2012. 
  6. «Monoclonal Antibodies Approved by the EMA and FDA for Therapeutic Use – ACTIP». www.actip.org (en inglés británico). Consultado el 14 de enero de 2018. 

Bibliografía[editar]