Diferencia entre revisiones de «Minería genómica»

Minería Genómica
	Rama de la biología computacional
Disciplinas predecesoras	Bioinfomática / Biología computacional Genómica comparativa
Aplicaciones	Búsqueda de productos naturales
Algoritmos
Bases de datos	MIBIG AntiSMASH DB
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En bioinformática, la minería genómica se define como el análisis computacional de datos de secuencias nucleotídicas basado en la comparación y reconocimiento de patrones conservados^[1]. Bajo esta definición, cualquier método computacional que implique la búsqueda y predicción de propiedades fisiológicas o metabólicas se considera parte de la minería genómica. El enfoque específico de la minería genómica, aplicada a los productos naturales (NPs), se centra en la identificación de clústeres de genes biosintéticos (BGCs) de NPs.

En otras palabras, la minería genómica es una estrategia in silico de predicción y de comprensión de la lógica biosintética de los microorganismos, es una búsqueda de caracteristicas metabólicas basada en las secuencias genómicas, sin requerir necesariamente conocimiento bioquimico previo^[2]. La minería genómica ha facilitado la identificación de nuevos candidatos de genes responsables de la síntesis de productos de interés en los genomas de los organismos estudiados^[3].

Historia

El término “minería genómica” hace referencia a la fiebre del oro de California de 1849 (conocida como California gold rush)^[4]^[5], un período histórico en el que un gran número de inmigrantes llegaron a los alrededores de San Francisco, California, en busca de oro en los sedimentos de los ríos^[6]. De manera análoga, en los miles de genomas secuenciados disponibles hoy en día, que podríamos comparar con los sedimentos de los ríos, existe una riqueza en forma de genes para la biosíntesis de productos naturales (NPs), que ofrece la posibilidad de obtener grandes beneficios.

Desde la antigüedad, los NPs han sido usados por el ser humano para su beneficio, principalmente en el tratamiento de enfermedades. Los primeros registros del uso de NPs datan del año 2600 a.C. en Mesopotamia, donde se usaban aceites vegetales para tratar la tos, el resfriado y la inflamación^[7]. De manera similar, egipcios, chinos, griegos, hindús, romanos y árabes obtenían extractos con propiedades medicinales derivadas de la herbolaria de su región mediante técnicas rudimentarias^[8], sin conocimiento detallado de la química detrás de dichas infusiones. Sin embargo, el descubrimiento de la penicilina marcó una gran diferencia en la historia de los NPs, iniciando una revolución científica en la búsqueda de nuevas moléculas con actividad antimicrobiana y, consecuentemente, en la producción de fármacos. A esta época se le conoce como la era dorada de los antibióticos, comprendida entre 1930 y 1970, periodo durante el cual se descubrieron la mayoría de los NPs utilizados hoy en día con fines terapéuticos y agronómicos^[9]^[10] .

La cronología del descubrimiento de diversas clases de antibióticos de origen biológico, refleja este periodo de intensa actividad científica. Desde las últimas dos decadas del siglo XX, los estudios genéticos se centraron cada vez más en el uso de las tecnologías de secuenciación^[11]. La proliferación de proyectos de secuenciación, así como la distribución y almacenamiento de secuencias genómicas de microorganismos en bases de datos, pronto permitió el estudio de estas secuencias para la identificación de las rutas metabólicas del metabolismo especializado y, posteriormente, para la identificación de genes biosintéticos no caracterizados previamente^[12].

Con las secuencias completas de bacterias pertenecientes al filo Actinobacteria, como Streptomyces coelicolor y Streptomyces avermitilis, estudiadas anteriormente por su capacidad para producir antibióticos^[13], los científicos descubrieron el potencial inexplorado en los genomas bacterianos. Este hallazgo fue el punto de partida para la concepción de la minería genómica^[14].

¿Qué son los productos naturales?

Los NPs son moléculas orgánicas de bajo peso molecular que abarcan una amplia y diversa gama de entidades químicas con múltiples funciones biológicas. Estas moléculas pueden ser producidas por bacterias, hongos, plantas y animales. A diferencia de los compuestos esenciales para el metabolismo primario, los NPs son productos del metabolismo especializado, con alta especificidad en cuanto a los organismos que los producen, requieren condiciones fisiológicas restringidas para su producción, lo que sugiere que, aunque no son indispensables para las funciones básicas del organismo, confieren ventajas adaptativas aumentando las posibilidades de supervivencia del organismo productor. Los NPs pueden actuar como quelantes de metales, inhibidores de enzimas, antibióticos, moléculas de señalización, entre otros^[15]^[16].

Los NPs también son conocidos como metabolitos secundarios, un término acuñado por fisiólogos vegetales^[17] y popularizado por J. D. Bu’Lock en 1961, para referirse a los NPs microbianos^[18]. La diversidad y complejidad estructural de los NPs han despertado gran interés y, en ocasiones, desconcertado a los científicos en sus esfuerzos por aislar y caracterizar estas moléculas. Sin embargo, su estudio ha revelado no solo su importancia ecológica y evolutiva, sino también su potencial para aplicaciones biotecnológicas, es así que gracias al desarrollo de nuevas tecnologías, actualmente se conocen más de 126,000 NPs provenientes de diversas fuentes^[19].

Los NPs por tanto, desempeñan roles variados, que pueden analizarse desde dos perspectivas principales:

Función biológica: Se refiere al papel que juega la molécula en el organismo productor. Algunos metabolitos actúan por ejemplo como moléculas de señalización en la comunicación entre comunidades biológicas complejas ^[20] . En esencia, los NPs permiten a los organismos producir y detectar señales químicas que desencadenan respuestas fisiológicas según la naturaleza de la molécula, confiriendo ventajas adaptativas al organismo productor^[21].
Función antropocéntrica: Se centra en la utilidad de los NPs para los seres humanos, incluido su uso en medicina, agricultura y otras áreas, por ejemplo, antibióticos, anticancerígenos, inmunosupresores, insecticidas o herbicidas.

Históricamente, los NPs derivados de bacterias han desempeñado un papel crucial en el desarrollo de compuestos medicinales y agrícolas^[22], con el filo Actinomycetota que se ha convertido en una fuente versátil de antibióticos. Estos microorganismos producen aproximadamente dos tercios de los antibióticos de origen natural, así como una amplia gama de fármacos con propiedades anticancerígenas, antihelmínticas, antifúngicas e inmunosupresoras^[23]^[24].

A pesar de los éxitos iniciales en el descubrimiento de nuevos NPs, los científicos se han enfrentado a un estancamiento en la identificación de compuestos novedosos, con redescubrimientos frecuentes de moléculas conocidas. Sin embargo, la genómica y la bioinformática han revelado un potencial de NPs aún no descubiertos. Aunque la identificación de estos compuestos requiere esfuerzos intensificados^[25]^[26], la minería genómica podría acelerar su exploración.

Clasificación de los productos naturales

En la actualidad, se conocen más de 126,000 NPs que provienen de diversas fuentes, como plantas, bacterias, hongos y algunos animales^[19]. Estas moléculas se han clasificado en 6 grupos principales^[27] (Tabla 1).

Estos grupos se definen según su estructura química, las enzimas involucradas en su síntesis, los precursores utilizados y las modificaciones finales que experimentan. La clasificación nos ayuda a comprender mejor la diversidad de los productos naturales.

Tabla 1
Clase	Descripción	Ejemplo
Policétidos (PKs)	Los policétidos son moléculas orgánicas que presentan una cadena repetitiva de grupos cetona ( >C=O) y metil ( >CH2). Su biosíntesis se asemeja a la síntesis de ácidos grasos y es fundamental para su diversidad. Estas moléculas versátiles se encuentran en bacterias, hongos, plantas y organismos marinos. Ejemplos relevantes son la eritromicina, un antibiótico utilizado en infecciones respiratorias, y la lovastatina, un fármaco hipolipemiante que reduce el colesterol. En resumen, los policétidos tienen una estructura basada en la repetición de grupos cetona y metileno, con aplicaciones médicas y farmacológicas significativas.	Eritromicina Eritromicina^[28]
Péptidos no-ribosomales (NRPs)	Los NRPs son una familia de productos naturales que se diferencian de los péptidos ribosomales debido a su síntesis no lineal. Su estructura principal se basa en módulos no-ribosomales, que incluyen tres dominios clave: Adenilacion, acarreador de acilos y dominio de condensación. Ejemplos relevantes incluyen a la Daptomicina, un antibiótico ampliamente utilizado en infecciones diversas. Su estructura NRP contribuye a su actividad antimicrobiana. La Ciclosporina es un inmunosupresor utilizado en trasplantes de órganos. Su estructura NRP es crucial para su función. En resumen, los NRPs presentan una estructura modular no lineal y desempeñan un papel importante en la medicina y la biología química .	Daptomicina Daptomicina^[29]
Péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados post-traduccionalmente (RiPPs)	Los péptidos sintetizados ribosomalmente y modificados post-traduccionalmente (RiPPs) son una clase diversa de productos naturales de origen ribosómico. Estos péptidos se producen en los ribosomas y luego experimentan modificaciones enzimáticas después de su síntesis. Históricamente, los RiPPs se estudiaban individualmente, pero en 2013 se establecieron pautas uniformes de nomenclatura para estos productos naturales. Los RiPPs incluyen ejemplos como Microcina J25, un RiPP antibacteriano producido por Escherichia coli, y Nisina, un RiPP con actividad antimicrobiana producido por Lactococcus lactis. Su diversidad y aplicaciones siguen siendo objeto de estudio continuo .	Nisina Nisina Z^[30]
Sacáridos	Los sacáridos producidos en el metabolismo secundario bacteriano son moleculas que se sintetizan por diversos mecanismos y luego experimentan modificaciones enzimáticas posteriores basados en la adición de carbohidratos. Dos ejemplos notables son la kanamicina, un aminoglucósido producido por Streptomyces kanamyceticus, utilizado para tratar infecciones bacterianas, y la estreptomicina, otro aminoglucósido producido por Streptomyces griseus, que fue uno de los primeros antibióticos utilizados para tratar la tuberculosis. Aunque su uso ha disminuido debido a la resistencia bacteriana, sigue siendo importante en algunos casos.	Kanamicina Kanamicina^[31]
Terpenos	Tradicionalmente se han considerado derivados del 2-metil-butadieno, más conocido como isopreno. Aunque se les ha relacionado con el isopreno, en realidad los terpenos no derivan directamente del isopreno, ya que este nunca se ha encontrado como producto natural. El verdadero precursor de los terpenos es el ácido mevalónico, que proviene del acetil coenzima A. Los terpenos se originan por polimerización enzimática de dos o más unidades de isopreno, ensambladas y modificadas de muchas maneras diferentes. La mayoría de los terpenos tienen estructuras multicíclicas, que difieren no solo en grupo funcional, sino también en su esqueleto básico de carbono. Estos compuestos son el principal constituyente de los aceites esenciales de algunas plantas y flores, como el limonero y el naranjo. Cumplen diversas funciones en las plantas, como formar parte de la clorofila, los pigmentos carotenoides, las hormonas giberelina y ácido abscísico, y aumentar la fijación de proteínas a las membranas celulares mediante la isoprenilación. Además, los terpenos se utilizan en medicina tradicional, aromaterapia y como posibles agentes farmacológicos. Dos ejemplos notables de terpenos son el limoneno, presente en la cáscara de los cítricos y utilizado en perfumería y productos de limpieza, y los hopanoides, compuestos pentacíclicos similares a los esteroles, cuya función principal es conferir rigidez a la membrana plasmática en procariontes.	Diplopterol Diplopterol^[32]
Alcaloides	Los alcaloides son una clase de compuestos orgánicos básicos y naturales que contienen al menos un átomo de nitrógeno. Se derivan principalmente de aminoácidos y se caracterizan por su hidrosolubilidad a pH ácido y su solubilidad en solventes orgánicos a pH alcalino. Estos compuestos se encuentran en una variedad de organismos, como plantas, hongos y bacterias. Los alcaloides tienen una amplia gama de actividades farmacológicas, como la Quinina, utilizada contra la malaria, y la Efedrina, un broncodilatador. Además, algunos alcaloides, como el BE-54017 poseen una estructura inusual, ya que presenta un esqueleto indenotryptolina, raramente observado en otros bis-indoles, sin embargo, su aplicación específica no está bien documentada.	BE-54017 BE-54017^[33]

Emergencia de Patógenos Multirresistentes

La resistencia a los antibióticos es un desafío urgente en la medicina moderna, con estimaciones de alrededor de 5 millones de muertes por infecciones debidas a bacterias resistentes a múltiples antibióticos. Se proyecta que esta cifra aumentará a 10 millones por año para 2050 si la velocidad de propagación de la resistencia antimicrobiana continúa superando el desarrollo de nuevos antibióticos^[34]. Los antibióticos, de origen natural o sintético, son fundamentales para prevenir y tratar las infecciones bacterianas. Sin embargo, las bacterias pueden desarrollar resistencia a antibióticos mediante mutaciones, especialmente en respuesta al uso de estos fármacos^[35]^[36]. Cada día, nuevos mecanismos de resistencia aparecen y se propagan por todo el mundo^[37], complicando el tratamiento de infecciones como la neumonía, la tuberculosis, la septicemia, la gonorrea y las enfermedades transmitidas por alimentos. La pérdida de eficacia de los antibióticos conlleva a aumentos en los costos médicos, prolongación de estancias hospitalarias y un incremento en la mortalidad^[38].

En regiones donde los antibióticos se pueden adquirir sin receta médica, el uso excesivo por parte de la población contribuye al aumento de la resistencia^[39]. Si no tomamos medidas urgentes, pronto nos enfrentaremos a una era post-antibióticos, donde infecciones comunes y lesiones menores podrían volver a ser causas de mortalidad^[40]. Seis especies bacterianas, conocidas como patógenos ESKAPE, son particularmente peligrosas y resistentes a los medicamentos, lo que representa una amenaza crítica para la salud, la seguridad alimentaria y el desarrollo a nivel mundial ^[41]^[42].

En los últimos tiempos, la industria biotecnológica ha intensificado la búsqueda de compuestos capaces de combatir patógenos multiresistentes. A pesar de que el descubrimiento de nuevos antibióticos con fines comerciales ha disminuido en las últimas tres décadas, debido a altos costos de desarrollo, limitaciones de patentes como la breve ventana de exclusividad antes de que los productos se vuelvan genéricos y la dificultad para encontrar antibióticos efectivos contra organismos resistentes^[43], la investigación ha progresado. Innovaciones en química combinatoria, exploración de la biodiversidad, biología de sistemas, minería genómica e inteligencia artificial están abriendo caminos prometedores para el desarrollo de nuevos fármacos, brindando esperanza en la lucha contra las infecciones multiresistentes.

Grupos de genes biosintéticos del metabolismo secundario

Un grupo de genes biosintéticos (BGC por la siglas en inglés de biosynthetic gene clusters) se define como un conjunto de genes cuyas funciones están asociadas a la biosíntesis, regulación y transporte de un determinado metabolito^[44]. Además, los BGCs pueden incluir genes responsables de la modificación del producto y de la resistencia a las moléculas resultantes de la ruta biosintética. En bacterias, los genes que conforman un BGC generalmente están organizados de manera contigua en un mismo locus del cromosoma, facilitando su co-regulación^[45].

En un BGC, los genes funcionan de manera coordinada, como una línea de ensamblaje, donde cada enzima codificada desempeña una función específica, tales como la biosíntesis, condensación, deshidrogenación, oxidorreducción, transferencia, epimerización o ciclación. Estas enzimas moldean la estructura final del metabolito particular.

Además, existen otros tipos de elementos que pueden estar presentes en los BGCs:

Genes de regulación: Codifican proteínas que controlan la expresión del BGC, a menudo en respuesta a estímulos ambientales o cambios en el desarrollo celular^[46].
Genes de transporte: Codifican proteínas que llevan el metabolito dentro o fuera de la célula^[47].
Promotores: Regiones no codificantes que actúan como sitios de anclaje para la ARN polimerasa durante la transcripción, determinando la orientación y posición de la transcripción del ARN mensajero^[48].

Los BGCs se clasifican de acuerdo a la función de sus genes y su especificidad por sustratos^[49]. Al comparar diversos clústeres, ciertos genes están siempre presentes en los BGCs de una misma clase, denominados genes específicos de clase, los cuales determinan la estructura base del NP final^[50]. Otros genes, conocidos como genes accesorios, se encuentran adyacentes y contribuyen a la modificación de esta estructura base al agregar grupos funcionales diferentes o cambiar su conformación.

Principales clases de BGCs

Cada clase de BGCs (grupos de genes biosintéticos) se distingue por los tipos de genes esenciales y accesorios que la componen. Estos genes siguen una lógica específica durante su expresión. A continuación, se describe la lógica biosintética de las clases más comunes de BGCs de productos naturales conocidos en la actualidad: PKSs, NRPSs, RIPPs y terpenos.

Policétido sintasas (PKSs)

Los policétidos son moléculas orgánicas complejas cuya estructura fundamental está formada por unidades de acetato y/o propionato. Las enzimas responsables de ensamblar estos componentes se denominan policétido sintasas (PKSs)^[51].

Las policétido sintasas (PKSs) son grandes proteínas enzimáticas con una organización peculiar. Estas enzimas se estructuran en dos niveles; módulos y dominios. Cada enzima PKS puede tener 2 o 3 módulos, y cada módulo consta de al menos 3 dominios esenciales^[52]:

Acil-transferasa (AT): Atrae los sustratos (monómeros) correctos para incorporarlos a la cadena^[53].
Proteína acarreadora de grupos acilo (ACP): Lugar donde ocurre el ensamblaje. Está unida a una molécula de 4-fosfopantetína, que se enlaza covalentemente con los monómeros cargados en la cadena^[54].
β-ceto-acil-sintasa (KS): Cataliza la reacción de condensación tipo thiol-Claisen descarboxilativa entre los sustratos del dominio AT y el precursor unido al dominio ACP^[55].

Estos dominios son esenciales para construir la cadena base del policétido. Sin embargo, la diversidad de policétidos en la naturaleza depende de la presencia de dominios accesorios que modifican esta estructura básica^[56]. Estos dominios opcionales pueden ser de ceto-reducción (KR), deshidratación (DH) o enoil-reducción (ER). Además, al menos una PKS en el clúster debe contener un dominio de terminación (TE) o reducción (Red) que indica el final de la elongación del policétido correspondiente. El número de módulos y el tipo de dominios en las PKSs determinan la estructura final del metabolito.

Tabla 2. Descripción general de los tipos de PKSs
Tipo de PKS	Sustratos precursores	Producto	Organismos
Modular Tipo I (no iterativa)	ACP, varias unidades de extensión	Reducido	Bacterias y protistas^[57]
Iterativa Tipo I	ACP, solo unidades de malonil-CoA	Aromático y Reducido	Principalmente hongos, algunas bacterias^[58]
(Iterativa) Tipo II	ACP, solo unidades de malonil-CoA	Reducido	Exclusivamente bacterias^[59]
(Iterativa) Tipo III	Acyl-CoA, solo unidades de malonil-CoA*	Reducido	Principalmente plantas, algunas bacterias y hongos^[60]
PKS-NRPS híbrido	ACP, malonil-CoA, aminoácidos	Variable	Bacterias (modular) y hongos (itetativa)^[61]

Sintetasas de péptidos no-ribosomales (NRPSs)

Los péptidos no-ribosomales son una de las clases de metabolitos más comunes y relevantes en la naturaleza^[62]. Ejemplos notables incluyen la vancomicina (con propiedades bactericidas)^[63], la enterobactina (un sideróforo)^[64] y la ciclosporina (un inmunosupresor)^[65]. La característica compartida por estas moléculas es que están compuestas por la unión de residuos de aminoácidos o sus derivados. Sin embargo, a diferencia de los péptidos sintetizados por los ribosomas, estos péptidos no siguen esa ruta. En cambio, las sintetasas de péptidos no-ribosomales (NRPSs) son las enzimas responsables de ensamblar estas moléculas. Al igual que las PKSs, las NRPSs son grandes enzimas organizadas en módulos y dominios^[66].

Los dominios de las NRPSs cumplen funciones similares a los de las PKSs.

Los dominios esenciales son:

Adenilación (A): Selecciona y activa los sustratos mediante una reacción ATP-dependiente para producir acil-adenilatos^[67].
Proteína acarreadora de peptidilos (PCP): Permite la unión covalente de los residuos precursores que forman la cadena peptídica, similar al dominio ACP de las PKS^[68].
Condensación: Cataliza la reacción de condensación entre los residuos mediante enlaces amida, o en ocasiones especiales, por enlaces éster^[69].

Los dominios accesorios de las NRPSs pueden ser de varios tipos:

Epimerización (E): Invierten la configuración de los residuos^[70].
Metil-transferasa dependiente de S-adenosil-metionina (MT): Responden a residuos N-metilados^[71].
Ciclación (Cy) y/u oxidación (Ox): Se utilizan al unir residuos de cisteína, serina o treonina ciclados^[72].
Dominio de terminación (TE): Marca el final de la elongación de la cadena^[73].

Al igual que en las PKSs, la cantidad de módulos y el tipo y organización de los dominios determinan la estructura final del péptido^[66].

Péptidos ribosomalmente sintetizados y modificados post-traduccionalmente (RIPPs)

Se trata de moléculas naturales cuya estructura se caracteriza por una cadena peptídica policíclica. En esta estructura, los aminoácidos están unidos mediante enlaces tioéter, formando uniones tipo meso-lantionina (Lan) y (2S, 3S, 6R)-3-metil-lantionina (MeLan)^[74]. Los RIPPs más destacados son los lantipéptidos, que se encuentran en diversas formas de vida y son especialmente relevantes debido a su actividad antibiótica^[75]. Algunos ejemplos conocidos incluyen la nisina (utilizada en la preservación de alimentos)^[76], la actagardina (empleada para tratar infecciones de Clostridium difficile)^[77], la duramicina (usada en el tratamiento de la fibrosis quística)^[78] y las bacteriocinas utilizadas en la agricultura^[79].

La biosíntesis de los lantipéptidos comienza con la transcripción y traducción ribosomal de un gen estructural llamado LanA. A partir de este proceso, se obtiene un péptido precursor lineal. Este precursor se divide en dos partes: el péptido líder y el péptido central^[75].

El péptido líder, que corresponde a la porción N-terminal del precursor, no sufre modificaciones post-traduccionales ni se une al producto final. Sin embargo, desempeña un papel crucial en la correcta ejecución de las modificaciones del péptido central y en su transporte dentro de la célula^[80].
El péptido central, que es la porción C-terminal del precursor, se transforma en el lantipéptido final después de las modificaciones y la eliminación del péptido líder^[80].

Los lantipéptidos, a pesar de estar compuestos por los 20 aminoácidos proteinogénicos, logran una gran diversidad gracias a las modificaciones post-traduccionales (PTMs)^[81]. Algunas de las PTMs más comunes incluyen la hetero- o macro-ciclación, deshidratación, acilación, glicosilación, halogenación, prenilación y epimerización^[75]. Estas modificaciones son esenciales para ampliar la variedad de estas moléculas.

Además, los BGCs de RIPPs se dividen en cuatro clases, según el tipo de enzimas de modificación pos-traduccional que contienen^[82].

Terpenos

Los terpenos son compuestos orgánicos que se encuentran principalmente en plantas, hongos y algunas bacterias. Están formados por unidades de isopentenil-difosfato (IPP) y dimetilalil difosfato (DMAPP). Algunos ejemplos importantes de terpenos incluyen el carotenoide Isorenierateno, el antibiotico Pentalenolactona y el antitumoral Taxol.

En las bacterias, los precursores IPP y DMAPP se derivan de la ruta del metil-eritritol fosfato.

La síntesis de terpenos comienza con la formación de una cadena lineal a partir de IPP y DMAPP. Luego, muchos terpenos experimentan ciclaciones, que pueden reorganizar su estructura o incluso eliminar algunos carbonos. Además, el BGC (grupo de genes biosintéticos) de un terpeno puede incluir enzimas de metilación, hidroxilación o glicosilación, lo que modifica su estructura y amplía la diversidad de estas moléculas.

Estrategias para la predicción de grupos de genes biosintéticos

Existen herramientas que facilitan la predicción de las actividades biosintéticas en secuencias genómicas a través de diversos flujos de trabajo computacionales. Los principios generales de los algoritmos de búsqueda de BGC implican el desarrollo de algoritmos de búsquedas de BGC, como la búsqueda por similitud de secuencias mediante alineadores^[83], redes de similitud^[84], aprendizaje profundo^[85] y análisis filogenómicos^[86].

AntiSMASH^[87] es una herramienta de exploración, con un proceso basado en modelos ocultos de Márkov, que identifica grupos de genes dentro de secuencias génicas que codifican metabolitos secundarios de todas las clases químicas conocidas^[87].

BioCat^[83], un método para encontrar grupos de genes biosintéticos que pueden producir un péptido no ribosómico específico cuando ya se conoce la estructura del péptido, en una base de datos de NRPs curada. Con ayuda un método bioinformático llamado PSSM (Matriz de Puntuación Post-Específica) que sirve para representar la conservación de aminoácidos en un alineamiento de secuencias de proteínas y se utiliza comúnmente para predecir la estructura de proteínas, función y alineamiento de secuencias, mejorando la calidad del alineamiento.

Comparación y agrupamiento de BGC por similitud

Existen herramientas bioinformaticas cuyo objetivo es comparar por similitud decenas, centenas o en algunos en el rango de millones^[88] de BGCs con fines de predecir y caracterizar grupos o familias de BGCs y sus capacidad bioquímicas.

Programas como BiG-SLICE^[88]y DeepBGC^[85] pueden agrupar BGCs en GCFs, que son secuencias de BGCs homólogas agrupadas en familias de clústeres de genes que utilizan diferentes formas de agrupamiento.

Las GCFs producen diferentes metabolitos. Estos conjuntos producen biomoléculas que ofrecen ventajas ecológicas y fisiológicas al linaje bacteriano que las produce. La presencia o ausencia de BGCs en un genoma puede asociarse con los nichos ecológicos y microambientes que enfrenta el linaje. Para comparar las capacidades metabólicas de un conjunto diverso de linajes bacterianos, se puede comparar la identidad de los BGCs homólogos, que comparten una arquitectura de dominio similar y producen un metabolito similar.

BiG-SCAPE^[84], una herramienta que compara todos los BGC detectados por antiSMASH para determinar la relación que existe entre ellos y las agrupa mediante redes de similitud. Proporciona un enfoque para analizar y comprender la diversidad de los grupos de genes biosintéticos. BiG-SCAPE busca dominios Pfam en las sequencias de proteínas de cada BGC. Las redes de similitud de secuencias de clústeres de genes biosintéticos (BGC) pueden analizarse rápidamente e interactivamente con Big-Scape .Big-Scape se ha utilizado para analizar conjuntos de datos de BGC de gran tamaño^[84].

BiG-SLiCE y BiG-FAM^[89] son herramientas diseñadas para comparar la diversidad metabólica de linajes bacterianos codificados en Conjuntos de Genes Biosintéticos (BGCs). BiG-SLICE es una herramienta eficiente para comparar la diversidad metabólica de varios linajes bacterianos, incluso al tratar con conjuntos de datos grandes^[88].

La evolución como generadora de inovación química

La evolución ha llevado a la generación de nuevas rutas metabólicas, y por tanto a nuevos NPs con diferentes estructuras químicas y actividades biológicas^[90]. Al estudiar las relaciones evolutivas entre los grupos de genes biosintéticos (BGCs) y analizar su diversidad genética y estructural, podemos explorar la posibilidad de descubrir NPs con nuevas propiedades. Comprender estas relaciones evolutivas es especialmente valioso, ya que nos permite inferir la existencia de BGCs aún no identificados (clusters crípticos). Esto, a su vez, contribuye al diseño y entrenamiento de mejores herramientas de bioinformática, ya que las herramientas clásicas utilizadas para predecir genes biosintéticos a menudo fallan al intentar descubrir química nueva en los sistemas biosintéticos^[91].

Descifrando el rompecabezas evolutivo del metabolismo especializado

Para comprender la evolución del metabolismo de los NPs es importante reconocer que los términos "metabolismo primario" y "metabolismo secundario” pueden generar confusión. Esto se debe a la falta de bases teóricas sólidas y universales para dividir el metabolismo en estas categorías específicas^[92]. Uno de las motivos, subyace en la naturaleza misma de la evolución, ya que los procesos evolutivos que actúan en todas las rutas metabólicas, tienen un efecto diferencial debido a la interacción entre las diversas fuerzas evolutivas en cada uno de los organismos.

Se han propuesto varios modelos para explicar la diversificación del metabolismo moderno. Por ejemplo, Horowitz propuso un escenario de retroevolución para el anabolismo en 1945^[93]. Cordon amplió estos conceptos para el catabolismo en 1990^[94]. Además, Ycas y Jensen sugirieron que las actividades catalíticas promiscuas proporcionaban una ventaja selectiva y eran reclutadas para realizar nuevas funciones^[95]^[96]. Esto condujo a un mosaico de enzimas homólogas dispersas en las vías metabólicas, conocido como la hipótesis del mosaico^[97]^[98].

Otra hipótesis interesante es la hipótesis de la concha de Morowitz^[99]. Según esta idea, la complejidad metabólica actual evolucionó a través del reclutamiento de elementos presentes en etapas anteriores del metabolismo. Se construyeron capas de complejidad metabólica, siendo las más recientes las que contienen funciones enzimáticas más diversas y de reciente evolución. Las capas internas, en cambio, albergan reacciones metabólicas ancestrales y universales. El metabolismo de los NPs representa la última capa de complejidad metabólica y ha surgido recientemente del repertorio de enzimas presentes en el metabolismo central^[100].

A partir de ahí y mediante experimentación de por medio, se consolidó la tesis de que los productos naturales provienen de un metabolismo secundario, y por tanto especializado. Es por eso que los productos naturales también sean conocidos como metabolitos secundarios o más apropiadamente, metabolitos especializados^[91]. En una ruta biosintética especializada, como la de los antibióticos por ejemplo, todas las enzimas que realizan conversiones químicas tienen un ancestro en el metabolismo central, que es la química fundamental compartida por todos los seres vivos. Estas rutas biosintéticas especializadas, evolutivamente más recientes que las rutas del metabolismo central, ilustran cómo las plantas y los microorganismos han desarrollado mecanismos químicos adaptativos para interactuar y adaptarse a su entorno; los aromas y colores en las plantas o algunas adaptaciones bioquímicas en los microorganismos, son ejemplo de ello^[101].

Aunque a menudo se asume que la duplicación de genes es el mecanismo principal para la expansión de la complejidad metabólica^[102]^[103], la adquisición horizontal de genes que realizan la misma función enzimática (xenólogos) también puede lograr el mismo efecto. Estudios recientes han demostrado que en los procariotas, la transferencia horizontal de genes es el principal mecanismo de expansión de las familias de proteínas y de la innovación adaptativa^[104]^[105].

Adicionalmente, existen otras formas de expandir y diversificar el metabolismo. La redundancia funcional en el metabolismo puede lograrse tambien mediante la adquisición de genes que codifican enzimas análogas (ortólogos funcionales), lo que se conoce como redundancia no homóloga^[106]. Por ejemplo, las deshidroquinato deshidratasas de tipo I y II catalizan la misma conversión de sustratos y productos, pero utilizan diferentes estrategias químicas y tienen estructuras proteicas distintas^[107].

Por otro lado, no debemos pasar por alto la abundancia de atajos metabólicos y rutas alternativas en la evolución de nuevas funciones enzimáticas^[108]. La presencia de vías alternativas y redundantes también libera presiones de selección. Estas vías pueden producir productos metabólicos idénticos o equivalentes y amortiguar el impacto de mutaciones a manera de salvavidas evolutivo y al mismo tiempo generar variantes enzimaticas promiscuas que sirvan de trampolines de diversificación^[109].

Mineria genómica con perspectiva evolutiva (Evolutionary genome mining)

Existen algoritmos^[86]^[84]para la busqueda de nueva quimica mediante relaciones evolutivas entre las secuencias genicas que conforman un BGC, así como también la busqueda de variacion en vecindades genomicas de genes clave en la biosintesis.

EvoMining^[86] busca expansiones en las familias génicas que pueden haber evolucionado desde el metabolismo conservado hacia un metabolismo especializado. Construye árboles filogenéticos basados en copias de proteínas en una base de datos genómica, diferenciando entre el metabolismo conservado, los conjuntos de genes biosintéticos de NP descubiertos y las copias de proteínas predichas por antiSMASH.

CORASON^[84] es un software bioinformático utilizado para analizar conjuntos de genes biosintéticos (BGC) y sus relaciones evolutivas. Prioriza genes de productos naturales identificando otros loci genómicos con homólogos dentro de un BGC de interés. CORASON calcula una filogenia de múltiples loci basada en sus nucleótidos conservados, lo que permite mapear las relaciones evolutivas entre BGCs y familias de genes.

Bases de datos de minería del genoma

Las bases de datos de minería de genoma son colecciones de información genética sobre diversos organismos, incluidos humanos y plantas, que almacenan metadatos sobre genes y secuencias genéticas.

MIBiG^[110] es una base de datos que facilita el depósito y la recuperación de datos consistentes y sistemáticos de grupos de genes biosintéticos. Proporciona un estándar comunitario para anotaciones y metadatos sobre grupos de genes biosintéticos y sus productos moleculares, permitiendo a las generaciones futuras investigar la biosíntesis, la química y la ecología de metabolitos bioactivos secundarios socialmente relevantes, guiados por evidencia experimental y componentes de metadatos.

La base de datos de AntiSMASH^[111] proporciona una colección actualizada de datos anotados de BGC, lo que permite un análisis sencillo entre genomas y proporciona consultas complejas sobre conjuntos de secuencias.

El Atlas de Productos Naturales es una base de datos que se puede usar para buscar NPs conocidos en función de sus estructuras químicas^[112]

Uso de Inteligencia artificial en la Minería Genómica

En los últimos años, el uso de la inteligencia artificial (IA) en la minería genómica ha ganado terreno. Las técnicas de IA, como el aprendizaje automático y el aprendizaje profundo, se aplican cada vez más para analizar grandes cantidades de datos genómicos y predecir la presencia de moléculas pertenecientes a nuevas clases químicas.

Una ventaja clave de la IA en la minería del genoma es su capacidad para procesar y analizar eficientemente grandes conjuntos de datos, lo que permite a los investigadores descubrir patrones y relaciones ocultas dentro de las secuencias genómicas. Al aprovechar los algoritmos de IA, los científicos pueden identificar genes responsables de la síntesis de moléculas bioactivas, predecir sus estructuras químicas e incluso diseñar organismos para producir compuestos novedosos. La IA también ayuda a priorizar objetivos potenciales para su validación experimental, acelerando así el proceso de descubrimiento de fármacos. Al reducir el espacio de búsqueda y centrarse en los candidatos más prometedores, es posible agilizar la identificación de nuevos andamios químicos con potencial terapéutico.

La herramienta computacional DeepBGC utiliza el principio del aprendizaje profundo para predecir y clasificar clústeres de genes biosintéticos (BGC) en genomas microbianos^[85].

PRISM es una plataforma que predice las estructuras químicas de antibióticos codificados en los genomas microbianos, incluyendo los de uso clínico, utilizando métodos de aprendizaje automático para predecir la actividad bioquímica, ayudando en el descubrimiento de nuevos antibióticos^[113].

Enlaces externos

Referencias

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 |ACP, solo unidades de malonil-CoA
 |Aromático y Reducido
+|Principalmente [[Fungi|hongos]], algunas [[Bacteria|bacterias]]<ref>{{Cita publicación|url=https://pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1917664117|título=Unraveling the iterative type I polyketide synthases hidden in Streptomyces|apellidos=Wang|nombre=Bin|apellidos2=Guo|nombre2=Fang|fecha=2020-04-14|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences|volumen=117|número=15|páginas=8449–8454|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.1917664117|pmc=PMC7165468|pmid=32217738|apellidos3=Huang|nombre3=Chunshuai|apellidos4=Zhao|nombre4=Huimin}}</ref>
-|Principalmente [[Fungi|hongos]], algunas [[Bacteria|bacterias]]
 |-
 !'''(Iterativa)  Tipo II'''
 |ACP, solo unidades de malonil-CoA
 |Reducido
+|Exclusivamente [[Bacteria|bacterias]]<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1016/S1074-5521(97)90195-2|título=Iterative type II polyketide synthases, cyclases and ketoreductases exhibit context-dependent behavior in the biosynthesis of linear and angular decapolyketides|apellidos=Meurer|nombre=Guido|apellidos2=Gerlitz|nombre2=Martin|fecha=1997-06|publicación=Chemistry &amp; Biology|volumen=4|número=6|páginas=433–443|fechaacceso=2024-04-14|issn=1074-5521|doi=10.1016/s1074-5521(97)90195-2|apellidos3=Wendt-Pienkowski|nombre3=Evelyn|apellidos4=Vining|nombre4=Leo C.|apellidos5=Rohr|nombre5=Jürgen|apellidos6=Richard Hutchinson|nombre6=C.}}</ref>
-|Exclusivamente [[Bacteria|bacterias]]
 |-
 !'''(Iterativa)  Tipo III'''
 |Acyl-CoA, solo unidades de malonil-CoA*
 |Reducido
+|Principalmente [[Plantae|plantas]], algunas [[Bacteria|bacterias]] y  [[Fungi|hongos]]<ref>{{Cita libro|título=Type III Polyketide Synthases in Microorganisms|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/B9780123942906000173|editorial=Elsevier|fecha=2012|fechaacceso=2024-04-14|isbn=978-0-12-394290-6|páginas=359–377|volumen=515|doi=10.1016/b978-0-12-394290-6.00017-3|idioma=en|nombre=Yohei|apellidos=Katsuyama|nombre2=Yasuo|apellidos2=Ohnishi}}</ref>
-|Principalmente [[Plantae|plantas]], algunas [[Bacteria|bacterias]] y  [[Fungi|hongos]]
 |-
 !'''PKS-NRPS  híbrido'''
 |ACP, malonil-CoA, aminoácidos
 |Variable
+|[[Bacteria|Bacterias]] (modular) y [[Fungi|hongos]] (itetativa)<ref>{{Cita publicación|url=http://xlink.rsc.org/?DOI=c3ra42661k|título=Biosynthesis of natural products by microbial iterative hybrid PKS–NRPS|apellidos=Fisch|nombre=Katja Maria|fecha=2013|publicación=RSC Advances|volumen=3|número=40|páginas=18228|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=2046-2069|doi=10.1039/c3ra42661k}}</ref>
-|[[Bacteria|Bacterias]] (modular) y [[Fungi|hongos]] (itetativa)
 |}
 === Sintetasas de péptidos no-ribosomales (NRPSs) ===
-Los [[Péptido no ribosómico|péptidos no-ribosomales]] son una de las clases de metabolitos más comunes y relevantes en la naturaleza<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1021/mp700137g|título=Nonribosomal Peptide Synthetases Involved in the Production of Medically Relevant Natural Products|publicación=Molecular Pharmaceutics|doi=10.1021/mp700137g}}</ref>. Ejemplos notables incluyen la [[vancomicina]] (con propiedades [[Bactericida|bactericidas]]), la [[enterobactina]] (un [[sideróforo]]) y la [[ciclosporina]] (un [[inmunosupresor]]). La característica compartida por estas moléculas es que están compuestas por la unión de residuos de [[Aminoácido|aminoácidos]] o sus derivados. Sin embargo, a diferencia de los péptidos sintetizados por los [[Ribosoma|ribosomas]], estos [[Péptido|péptidos]] no siguen esa ruta. En cambio, las sintetasas de [[Péptido no ribosómico|péptidos no-ribosomales]] (NRPSs) son las [[Enzima|enzimas]] responsables de ensamblar estas moléculas. Al igual que las PKSs, las NRPSs son grandes [[Enzima|enzimas]] organizadas en módulos y dominios.[[File:NRPS-animation-Mullowney 16-9 0.08.gif|thumb|Biosíntesis de un NPs ficticio llamado "fakeomycin", que es de la clase NRPS con un dominio de ciclación (Cy). Los pasos para la produccion de NRPS estan codificados en grupos de genes biosintéticos|367x367px]]Los dominios de las NRPSs cumplen funciones similares a los de las PKSs.
+Los [[Péptido no ribosómico|péptidos no-ribosomales]] son una de las clases de metabolitos más comunes y relevantes en la naturaleza<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1021/mp700137g|título=Nonribosomal Peptide Synthetases Involved in the Production of Medically Relevant Natural Products|publicación=Molecular Pharmaceutics|doi=10.1021/mp700137g}}</ref>. Ejemplos notables incluyen la [[vancomicina]] (con propiedades [[Bactericida|bactericidas]])<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1086/491709|título=Vancomycin: A History|apellidos=Levine|nombre=Donald P.|fecha=2006-01-01|publicación=Clinical Infectious Diseases|volumen=42|número=Supplement_1|páginas=S5–S12|fechaacceso=2024-04-14|issn=1537-6591|doi=10.1086/491709}}</ref>, la [[enterobactina]] (un [[sideróforo]])<ref>{{Cita publicación|url=https://pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0630018100|título=Enterobactin: An archetype for microbial iron transport|apellidos=Raymond|nombre=Kenneth N.|apellidos2=Dertz|nombre2=Emily A.|fecha=2003-04|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences|volumen=100|número=7|páginas=3584–3588|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.0630018100|pmc=PMC152965|pmid=12655062|apellidos3=Kim|nombre3=Sanggoo S.}}</ref> y la [[ciclosporina]] (un [[inmunosupresor]])<ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1863293/|título=Cyclosporin A: a powerful immunosuppressant.|apellidos=Laupacis|nombre=A.|apellidos2=Keown|nombre2=P. A.|fecha=1982-05-01|publicación=Canadian Medical Association Journal|volumen=126|número=9|páginas=1041–1046|fechaacceso=2024-04-14|issn=0008-4409|pmc=1863293|pmid=7074504|apellidos3=Ulan|nombre3=R. A.|apellidos4=McKenzie|nombre4=N.|apellidos5=Stiller|nombre5=C. R.}}</ref>. La característica compartida por estas moléculas es que están compuestas por la unión de residuos de [[Aminoácido|aminoácidos]] o sus derivados. Sin embargo, a diferencia de los péptidos sintetizados por los [[Ribosoma|ribosomas]], estos [[Péptido|péptidos]] no siguen esa ruta. En cambio, las sintetasas de [[Péptido no ribosómico|péptidos no-ribosomales]] (NRPSs) son las [[Enzima|enzimas]] responsables de ensamblar estas moléculas. Al igual que las PKSs, las NRPSs son grandes [[Enzima|enzimas]] organizadas en módulos y dominios<ref name=":8">{{Cita publicación|url=http://xlink.rsc.org/?DOI=C5NP00035A|título=Insights into the chemical logic and enzymatic machinery of NRPS assembly lines|apellidos=Walsh|nombre=Christopher T.|fecha=2016|publicación=Natural Product Reports|volumen=33|número=2|páginas=127–135|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=0265-0568|doi=10.1039/C5NP00035A}}</ref>.[[File:NRPS-animation-Mullowney 16-9 0.08.gif|thumb|Biosíntesis de un NPs ficticio llamado "fakeomycin", que es de la clase NRPS con un dominio de ciclación (Cy). Los pasos para la produccion de NRPS estan codificados en grupos de genes biosintéticos|367x367px]]Los dominios de las NRPSs cumplen funciones similares a los de las PKSs.
 '''Los dominios esenciales son:'''
-* ''Adenilación (A):'' Selecciona y activa los sustratos mediante una reacción [[Adenosín trifosfato|ATP]]-dependiente para producir acil-adenilatos.
+* ''Adenilación (A):'' Selecciona y activa los sustratos mediante una reacción [[Adenosín trifosfato|ATP]]-dependiente para producir acil-adenilatos<ref>{{Cita publicación|url=https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbic.201800750|título=Adenylation Domains in Nonribosomal Peptide Engineering|apellidos=Stanišić|nombre=Aleksa|apellidos2=Kries|nombre2=Hajo|fecha=2019-06-03|publicación=ChemBioChem|volumen=20|número=11|páginas=1347–1356|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=1439-4227|doi=10.1002/cbic.201800750}}</ref>.
-* ''Proteína acarreadora de peptidilos (PCP):'' Permite la [[Enlace covalente|unión covalente]] de los residuos precursores que forman la cadena peptídica, similar al dominio ACP de las PKS.
+* ''Proteína acarreadora de peptidilos (PCP):'' Permite la [[Enlace covalente|unión covalente]] de los residuos precursores que forman la cadena peptídica, similar al dominio ACP de las PKS<ref>{{Cita publicación|url=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1074552112000063|título=Structural and Functional Investigation of the Intermolecular Interaction between NRPS Adenylation and Carrier Protein Domains|apellidos=Sundlov|nombre=Jesse A.|apellidos2=Shi|nombre2=Ce|fecha=2012-02|publicación=Chemistry & Biology|volumen=19|número=2|páginas=188–198|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|doi=10.1016/j.chembiol.2011.11.013|pmc=PMC3292774|pmid=22365602|apellidos3=Wilson|nombre3=Daniel J.|apellidos4=Aldrich|nombre4=Courtney C.|apellidos5=Gulick|nombre5=Andrew M.}}</ref>.
-* ''Condensación:'' Cataliza la reacción de condensación entre los residuos mediante enlaces amida, o en ocasiones especiales, por enlaces éster.
+* ''Condensación:'' Cataliza la reacción de condensación entre los residuos mediante enlaces amida, o en ocasiones especiales, por enlaces éster<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1186/1471-2148-7-78|título=Phylogenetic analysis of condensation domains in NRPS sheds light on their functional evolution|apellidos=Rausch|nombre=Christian|apellidos2=Hoof|nombre2=Ilka|fecha=2007-05-16|publicación=BMC Evolutionary Biology|volumen=7|número=1|páginas=78|fechaacceso=2024-04-14|issn=1471-2148|doi=10.1186/1471-2148-7-78|pmc=PMC1894796|pmid=17506888|apellidos3=Weber|nombre3=Tilmann|apellidos4=Wohlleben|nombre4=Wolfgang|apellidos5=Huson|nombre5=Daniel H.}}</ref>.
 '''Los dominios accesorios de las NRPSs pueden ser de varios tipos:'''
+* ''[[Epímero|Epimerización]] (E):'' Invierten la configuración de los residuos<ref>{{Cita publicación|url=https://chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cbic.201800439|título=Mechanistic Probes for the Epimerization Domain of Nonribosomal Peptide Synthetases|apellidos=Kim|nombre=Woojoo E.|apellidos2=Patel|nombre2=Ashay|fecha=2019-01-18|publicación=ChemBioChem|volumen=20|número=2|páginas=147–152|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=1439-4227|doi=10.1002/cbic.201800439|pmc=PMC6632073|pmid=30194895|apellidos3=Hur|nombre3=Gene H.|apellidos4=Tufar|nombre4=Peter|apellidos5=Wuo|nombre5=Michael G.|apellidos6=McCammon|nombre6=J. Andrew|apellidos7=Burkart|nombre7=Michael D.}}</ref>.
-* ''[[Epímero|Epimerización]] (E):'' Invierten la configuración de los residuos.
+* ''Metil-transferasa dependiente de S-adenosil-metionina (MT):'' Responden a residuos N-metilados<ref>{{Cita publicación|url=https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschembio.8b00364|título=NRPS Protein MarQ Catalyzes Flexible Adenylation and Specific S -Methylation|apellidos=Huang|nombre=Tingting|apellidos2=Duan|nombre2=Yingyi|fecha=2018-09-21|publicación=ACS Chemical Biology|volumen=13|número=9|páginas=2387–2391|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=1554-8929|doi=10.1021/acschembio.8b00364|apellidos3=Zou|nombre3=Yi|apellidos4=Deng|nombre4=Zixin|apellidos5=Lin|nombre5=Shuangjun}}</ref>.
-* ''Metil-transferasa dependiente de S-adenosil-metionina (MT):'' Responden a residuos N-metilados.
+* ''[[Reacción de ciclación|Ciclación]] (Cy) y/u oxidación (Ox):'' Se utilizan al unir residuos de [[cisteína]], [[serina]] o [[treonina]] ciclados<ref>{{Cita publicación|url=https://pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1608615113|título=Structural elements of an NRPS cyclization domain and its intermodule docking domain|apellidos=Dowling|nombre=Daniel P.|apellidos2=Kung|nombre2=Yan|fecha=2016-11|publicación=Proceedings of the National Academy of Sciences|volumen=113|número=44|páginas=12432–12437|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=0027-8424|doi=10.1073/pnas.1608615113|pmc=PMC5098645|pmid=27791103|apellidos3=Croft|nombre3=Anna K.|apellidos4=Taghizadeh|nombre4=Koli|apellidos5=Kelly|nombre5=Wendy L.|apellidos6=Walsh|nombre6=Christopher T.|apellidos7=Drennan|nombre7=Catherine L.}}</ref>.
-* ''[[Reacción de ciclación|Ciclación]] (Cy) y/u oxidación (Ox):'' Se utilizan al unir residuos de [[cisteína]], [[serina]] o [[treonina]] ciclados.
+* ''Dominio de terminación (TE):'' Marca el final de la elongación de la cadena<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1016/S1074-5521(01)00068-0|título=Exploring the impact of different thioesterase domains for the design of hybrid peptide synthetases|apellidos=Schwarzer|nombre=Dirk|apellidos2=Mootz|nombre2=Henning D|fecha=2001-10|publicación=Chemistry &amp; Biology|volumen=8|número=10|páginas=997–1010|fechaacceso=2024-04-14|issn=1074-5521|doi=10.1016/s1074-5521(01)00068-0|apellidos3=Marahiel|nombre3=Mohamed A}}</ref>.
-* ''Dominio de terminación (TE):'' Marca el final de la elongación de la cadena.
-Al igual que en las PKSs, la cantidad de módulos y el tipo y organización de los dominios determinan la estructura final del péptido.
+Al igual que en las PKSs, la cantidad de módulos y el tipo y organización de los dominios determinan la estructura final del péptido<ref name=":8" />.
 === Péptidos ribosomalmente sintetizados y modificados post-traduccionalmente (RIPPs) ===
-Se trata de moléculas naturales cuya estructura se caracteriza por una cadena peptídica policíclica. En esta estructura, los aminoácidos están unidos mediante enlaces tioéter, formando uniones tipo meso-lantionina (Lan) y (2S, 3S, 6R)-3-metil-lantionina (MeLan). Los RIPPs más destacados son los lantipéptidos, que se encuentran en diversas formas de vida y son especialmente relevantes debido a su actividad antibiótica. Algunos ejemplos conocidos incluyen la [[nisina]] (utilizada en la preservación de alimentos), la actagardina (empleada para tratar infecciones de [[Clostridioides difficile|Clostridium difficile]]), la duramicina (usada en el tratamiento de la [[fibrosis quística]]) y las [[Bacteriocina|bacteriocinas]] utilizadas en la [[agricultura]].
+Se trata de moléculas naturales cuya estructura se caracteriza por una cadena peptídica policíclica. En esta estructura, los aminoácidos están unidos mediante enlaces tioéter, formando uniones tipo meso-lantionina (Lan) y (2S, 3S, 6R)-3-metil-lantionina (MeLan)<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1016/j.trechm.2021.01.003|título=Mechanisms and Evolution of Diversity-Generating RiPP Biosynthesis|apellidos=Le|nombre=Tung|apellidos2=van der Donk|nombre2=Wilfred A.|fecha=2021-04|publicación=Trends in Chemistry|volumen=3|número=4|páginas=266–278|fechaacceso=2024-04-14|issn=2589-5974|doi=10.1016/j.trechm.2021.01.003}}</ref>. Los RIPPs más destacados son los lantipéptidos, que se encuentran en diversas formas de vida y son especialmente relevantes debido a su actividad antibiótica<ref name=":9">{{Cita publicación|url=https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-biochem-060110-113521|título=Discovery, Biosynthesis, and Engineering of Lantipeptides|apellidos=Knerr|nombre=Patrick J.|apellidos2=van der Donk|nombre2=Wilfred A.|fecha=2012-07-07|publicación=Annual Review of Biochemistry|volumen=81|número=1|páginas=479–505|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=0066-4154|doi=10.1146/annurev-biochem-060110-113521}}</ref>. Algunos ejemplos conocidos incluyen la [[nisina]] (utilizada en la preservación de alimentos)<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1111/jam.13033|título=Biomedical applications of nisin|apellidos=Shin|nombre=J.M.|apellidos2=Gwak|nombre2=J.W.|fecha=2016-02-12|publicación=Journal of Applied Microbiology|volumen=120|número=6|páginas=1449–1465|fechaacceso=2024-04-14|issn=1364-5072|doi=10.1111/jam.13033|pmc=PMC4866897|pmid=26678028|apellidos3=Kamarajan|nombre3=P.|apellidos4=Fenno|nombre4=J.C.|apellidos5=Rickard|nombre5=A.H.|apellidos6=Kapila|nombre6=Y.L.}}</ref>, la actagardina (empleada para tratar infecciones de [[Clostridioides difficile|Clostridium difficile]])<ref>{{Cita libro|título=Peptide Antibiotics|url=http://doi.wiley.com/10.1128/9781555815929.ch30|editorial=ASM Press|fecha=2014-04-30|fechaacceso=2024-04-14|isbn=978-1-68367-191-6|páginas=826–879|doi=10.1128/9781555815929.ch30|idioma=en|nombre=A.|apellidos=Bryskier|nombre-editor=André|apellido-editor=Bryskier}}</ref>, la duramicina (usada en el tratamiento de la [[fibrosis quística]])<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0006295291906044|título=Mode of action of the lanthionine-containing peptide antibiotics duramycin, duramycin B and C, and cinnamycin as indirect inhibitors of phospholipase A2|apellidos=Märki|nombre=Fritz|apellidos2=Hänni|nombre2=Elvira|fecha=1991-10-24|publicación=Biochemical Pharmacology|volumen=42|número=10|páginas=2027–2035|fechaacceso=2024-04-14|issn=0006-2952|doi=10.1016/0006-2952(91)90604-4|apellidos3=Fredenhagen|nombre3=Andreas|apellidos4=van Oostrum|nombre4=Jan}}</ref> y las [[Bacteriocina|bacteriocinas]] utilizadas en la [[agricultura]]<ref>{{Cita publicación|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0924857916302709|título=Antimicrobial potential of bacteriocins: in therapy, agriculture and food preservation|apellidos=Ahmad|nombre=Varish|apellidos2=Khan|nombre2=Mohd Sajid|fecha=2017-01-01|publicación=International Journal of Antimicrobial Agents|volumen=49|número=1|páginas=1–11|fechaacceso=2024-04-14|issn=0924-8579|doi=10.1016/j.ijantimicag.2016.08.016|apellidos3=Jamal|nombre3=Qazi Mohammad Sajid|apellidos4=Alzohairy|nombre4=Mohammad A.|apellidos5=Al Karaawi|nombre5=Mohammad A.|apellidos6=Siddiqui|nombre6=Mughees Uddin}}</ref>.
-La biosíntesis de los lantipéptidos comienza con la [[Transcripción genética|transcripción]] y [[Traducción (genética)|traducción]] ribosomal de un [[gen]] estructural llamado LanA. A partir de este proceso, se obtiene un péptido precursor lineal. Este precursor se divide en dos partes: el péptido líder y el péptido central.
+La biosíntesis de los lantipéptidos comienza con la [[Transcripción genética|transcripción]] y [[Traducción (genética)|traducción]] ribosomal de un [[gen]] estructural llamado LanA. A partir de este proceso, se obtiene un péptido precursor lineal. Este precursor se divide en dos partes: el péptido líder y el péptido central<ref name=":9" />.
-* El péptido líder, que corresponde a la porción [[N-terminal]] del [[Precursor químico|precursor]], no sufre modificaciones post-traduccionales ni se une al producto final. Sin embargo, desempeña un papel crucial en la correcta ejecución de las modificaciones del péptido central y en su transporte dentro de la célula.
+* El péptido líder, que corresponde a la porción [[N-terminal]] del [[Precursor químico|precursor]], no sufre modificaciones post-traduccionales ni se une al producto final. Sin embargo, desempeña un papel crucial en la correcta ejecución de las modificaciones del péptido central y en su transporte dentro de la célula<ref name=":10">{{Cita libro|título=Genetics, Biosynthesis, Structure, and Mode of Action of Lantibiotics|url=https://doi.org/10.1007/978-1-4419-7692-5_9|editorial=Springer|fecha=2011|fechaacceso=2024-04-14|isbn=978-1-4419-7692-5|páginas=147–169|doi=10.1007/978-1-4419-7692-5_9|idioma=en|nombre=Anneke|apellidos=Kuipers|nombre2=Rick|apellidos2=Rink|nombre3=Gert N.|apellidos3=Moll|nombre-editor=Djamel|apellido-editor=Drider}}</ref>.
-* El péptido central, que es la porción C-terminal del precursor, se transforma en el lantipéptido final después de las modificaciones y la eliminación del péptido líder.
+* El péptido central, que es la porción C-terminal del precursor, se transforma en el lantipéptido final después de las modificaciones y la eliminación del péptido líder<ref name=":10" />.
-Los lantipéptidos, a pesar de estar compuestos por los 20 aminoácidos proteinogénicos, logran una gran diversidad gracias a las modificaciones post-traduccionales (PTMs). Algunas de las PTMs más comunes incluyen la hetero- o macro-ciclación, deshidratación, acilación, glicosilación, halogenación, prenilación y epimerización. Estas modificaciones son esenciales para ampliar la variedad de estas moléculas.
+Los lantipéptidos, a pesar de estar compuestos por los 20 aminoácidos proteinogénicos, logran una gran diversidad gracias a las modificaciones post-traduccionales (PTMs)<ref>{{Cita publicación|url=https://doi.org/10.1007/BF00399419|título=Post-translational modifications of lantibiotics|apellidos=Kupke|nombre=Thomas|apellidos2=Götz|nombre2=Friedrich|fecha=1996-02-01|publicación=Antonie van Leeuwenhoek|volumen=69|número=2|páginas=139–150|fechaacceso=2024-04-14|idioma=en|issn=1572-9699|doi=10.1007/BF00399419}}</ref>. Algunas de las PTMs más comunes incluyen la hetero- o macro-ciclación, deshidratación, acilación, glicosilación, halogenación, prenilación y epimerización<ref name=":9" />. Estas modificaciones son esenciales para ampliar la variedad de estas moléculas.
+Además, los BGCs de RIPPs se dividen en cuatro clases, según el tipo de enzimas de modificación pos-traduccional que contienen<ref>{{Cita libro|título=Chapter 20 - Properties, classification and applications of lantibiotics from Gram-positive bacteria|url=https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/B9780323991414000163|editorial=Academic Press|fecha=2023-01-01|fechaacceso=2024-04-14|isbn=978-0-323-99141-4|páginas=411–425|serie=Advances in Biotechnology and Bioengineering|doi=10.1016/b978-0-323-99141-4.00016-3|nombre=Abigail|apellidos=Fernandes|nombre2=Pranay|apellidos2=Yadav|nombre3=Omkar|apellidos3=Nalawade|nombre4=Sanket|apellidos4=Joshi|nombre5=Renitta|apellidos5=Jobby|nombre-editor=Sanket|apellido-editor=Joshi}}</ref>.
-Además, los BGCs de RIPPs se dividen en cuatro clases, según el tipo de enzimas de modificación pos-traduccional que contienen.
 === Terpenos ===