Síndrome X frágil

Síndrome X frágil
Localización del gen FMR1
Especialidad	genética médica pediatría neurología
eMedicine	ped/800

El síndrome X frágil (SXF), también conocido como síndrome de Martin & Bell, es un trastorno que ocasiona retraso mental. Es la primera causa hereditaria de retraso mental y la segunda asociada a factores genéticos luego del síndrome de Down, siendo este último de origen congénito (no necesariamente heredado).

Este trastorno ocasiona una clase de mutación poco habitual: una secuencia reiterada de tres letras del código del ADN, llamada repetición de triplete. Cuanto mayor sea el número de repeticiones, más alta será la probabilidad de que el afectado sufra mayores alteraciones patológicas.

El SXF resulta, en particular, de un defecto en un gen llamado FMR1. El defecto en este gen es una repetición del trinucleótido CGGn (triplete Citosina-Guanina-Guanina), en una parte del mismo que regula su expresión. Cuando este grupo de tres nucleótidos se amplifica (se repite) más de 200 veces, se extingue la expresión del gen o, en otras palabras, se apaga el gen, produciéndose así lo que conocemos como síndrome del X frágil.

Historia

Ya en el siglo XIX, datos epidemiológicos habían constatado un excedente cercano al 25 por ciento en el número pacientes hombres entre la población de retrasados mentales ingresados en instituciones. Esto se debe en gran medida a la incidencia de entidades patológicas ligadas al cromosoma X que causan retraso mental. El síndrome del cromosoma X frágil es el trastorno de este tipo más frecuente, justificando casi el 40 por ciento del total de casos de retraso mental ligado a X.​ Tradicionalmente, sin embargo, el desconocimiento de esta enfermedad ha conducido a la determinación de diagnósticos erróneos. Aún hoy, a pesar de ser una de las enfermedades genéticas más comunes en humanos, el síndrome X frágil no se diagnostica correctamente en un gran porcentaje de casos.

Investigación

Este síndrome fue descrito por primera vez en 1943 por J. Purdon Martin y Julia Bell. Su origen genético no se descubrió hasta el año 1969, cuando se encontró que individuos que mostraban ciertas características mentales y físicas, tenían en su cromosoma X un trozo parcialmente roto. En 1991, los científicos descubrieron el gen FMR1 ¹ (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1, retraso mental de tipo 1 ligado al X (entiéndase, cromosoma X) en su traducción al castellano), que causa el X frágil, impulsando la investigación médica y psicopedagógica. Los aportes más importantes han sido la mejora en el diagnóstico prenatal y la identificación de portadores y afectados mediante un análisis de sangre efectuado con equipamiento especial.

Origen del nombre

El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los pacientes que padecen este transtorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo. X frágil hace alución a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino sólo in vitro. Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que premite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el críterio clásico de diagnóstico del transtorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.

Situación actual

En la última década, el síndrome de X frágil se ha convertido en una de las causas más importantes de discapacidad. Es responsable de aproximadamente el 30% de todas las formas de deterioro cognitivo no senil, y se cree que 1 de cada 259 mujeres, lleva el alelo defectuoso de este gen. También se ha establecido que este síndrome, aún cuando afecta más severamente a los varones (recuérdese que los varones sólo tienen un cromosoma X y, por tanto, no pueden compensar la pérdida de la información con el otro par cromosómico como la mujeres), puede afectar tanto a varones como a mujeres. El SXF impacta negativamente sobre el desarrollo y deriva en dificultades de aprendizaje discapacitantes, incluido retraso mental severo; también se manifiestan problemas de atención, hiperactividad y conductas autistas.

En la actualidad, el síndrome de X frágil es identificado clínicamente por pruebas sanguíneas de ADN. Se trata de un método muy exacto, que puede informar tanto sobre los afectados como sobre los portadores no afectados. No hay ninguna cura para el síndrome X frágil, pero hay tratamientos e intervenciones que han demostrado ser beneficiosos.

Genética

Ubicación del gen FMR1 en el cromosoma X, en la posición 27.3 del brazo largo (q): el locus citogenético es Xq27.3. Este gen ocupa los pares de bases 146.699.054 a 146.738.156 del cromosoma.

El descubrimiento del gen FMR1 fue un esfuerzo internacional que involucró a los laboratorios de Stephen Warren en Atlanta, David Nelson en Baylor, y Ben Oostra en Holanda, y fue descrito por Verkerk y sus colaboradores, en 1991. Hay una amplificación de la repetición del trinucleótido, CGGn, el cual se expande considerablemente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la población general tienen de 6 a 50 repeticiones, y los individuos portadores de la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero son generalmente considerados no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a cantidades mayores a 200, el individuo es usualmente afectado por el síndrome de X frágil y el gen FMR1 es metilado de tal modo que la producción de la proteína no ocurre.​​ Es la ausencia, o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1 (FMRP) la que causa el síndrome de X frágil.​

Distribución de exones en el gen FMR1, y posición del triplete (CGG)n (señalado por flecha). La repetición sobreabundante de este trinucleótido, impide la codificación de la proteína FMRP, lo que ocasiona el SXF

Presenta el fenómeno de la La anticipación génica que es es un fenómeno que tiene lugar en determinadas enfermedades genéticas, especialmente en aquellas que son debidas a la expansión de tripletes en la secuencia de DNA (normalmente, en una zona donde el mismo triplete se repite ya varias veces en la secuencia normal, pero aumenta en mayor proporción en los pacientes afectados).

En este tipo de enfermedades el número de tripletes en la secuencia afectada es normal hasta que, en determinadas divisiones celulares (especialmente en la gametogénesis), se ve aumentado. Un ligero aumento en el número de tripletes puede no provocar la enfermedad; sin embargo, con el paso de las generaciones (y las sucesivas gametogénesis) el número va ha aumentando, hasta que se llega a un momento crítico en que se provoca la enfermedad.

Se da el caso que, en este tipo de enfermedades, cuanto mayor es el número de tripletes, mayor es la gravedad de la enfermedad y más temprana la edad a la que aparece. Por eso, conforme van avanzando las generaciones y se aumenta el número de tripletes, la enfermedad se manifiesta antes en el tiempo, provocando ese fenómeno de anticipación génica del que estamos hablando.

Son varias las enfermedades humanas que demuestran claramente anticipación genética: Distrofia miotónica de Steinert (DM), el retraso mental del Síndrome X frágil, la enfermedad de Huntington y la atrofia muscular espinal y bulbal (enfermedad de Kennedy).

También es posible tener el síndrome por una supresión (deleción) del gen FMR1 o por una mutación puntual que produce una FMRP no-funcional.​ Los individuos que son citogenéticamente positivos por el sitio frágil en Xq27.3, pero son negativos por la expansión de CGG (lo cual está asociado con la mutación FRAXA), pueden tener una mutación más distal, incluyendo FRAXE o FRAXF.​ El FMRP es una proteína vinculada al ARN y parece regular la traducción de aproximadamente el 4% de los mensajes neuronales.​ Hay una hipótesis en la que el FMRP es una proteína clave en la regulación de los cambios estructurales neuronales y en la maduración mediante la estimulación ambiental, particularmente en la selección de las conexiones neuronales.​

Fenotipo físico

Características más frecuentes Características físicas típicas del SXF: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas. Características físicas típicas del SXF: cara alargada, frente prominente, mentón pronunciado, grandes orejas Retraso mental Hiperactividad Problemas de atención Aleteo con los brazos Contacto visual escaso Hablar reiterativamente Articulaciones hiper-extensibles Testículos grandes Orejas prominentes Bajo tono muscular​

Las características físicas típicas del síndrome de X frágil incluye cara larga, orejas prominentes y testículos grandes (macroorquidismo). Sin embargo, a menudo los niños pequeños tienen esas características. La cara alargada y el macroorquidismo usualmente no son notables sino hasta la pubertad. Al menos 25-30% de los niños pequeños pueden no tener las características típicas faciales del síndrome de X frágil. Algunas veces estos niños son diagnosticados como afectados de otras enfermedades, tales como autismo, síndrome de Sotos (gigantismo cerebral), síndrome de Prader Willi o síndrome de Pierre Robin (también llamado complejo o secuencia de Pierre Robin). El fenotipo físico de los niños pequeños incluye usualmente hiperextensibilidad de los dedos, piel laxa, pie plano, presentando usualmente retardo en el lenguaje o síntomas de desatención. En todos los niños que presenten retraso mental o autismo de etiología desconocida debe ser descartado el síndrome de X frágil. También deberían ser estudiados los individuos con significativas deficiencias de aprendizaje, con características físicas o conductuales del síndrome de X frágil.

El fenotipo conductual del síndrome de X frágil incluye pobre contacto visual, rechazo al tacto, aleteo, mordisqueo de manos, y timidez o ansiedad social. Aproximadamente del 15 al 30% de los niños con X frágil tienen autismo y aproximadamente el 6% de los varones autistas tienen el síndrome de X frágil. Las niñas con X frágil usualmente presentan timidez, ansiedad social, dificultades con las matemáticas en la escuela, y problemas de atención.

Las rabietas son comunes en la niñez temprana. Los comportamientos explosivos o de agresión pueden ser un problema en la adolescencia para aproximadamente un 30%. Los cambios neuroanatómicos en el cerebro de individuos con el síndrome de X frágil incluyen un agrandamiento del núcleo caudado, del hipocampo, y ventrículos laterales. El vermis cerebeloso es más pequeño de lo normal. El tamaño del cerebelo está correlacionado con el nivel cognitivo, incluyendo la función ejecutiva.​ Ciertos diagnósticos psiquiátricos, incluyendo el Síndrome de Asperger, trastornos evitativos de la niñez, trastorno esquizoide de la personalidad y mutismo selectivo, también deben ser considerados para pruebas de ADN.

Clínica

Diagrama de herencia ligada al cromosoma X dominante (madre afectada). La transmisión genética del SXF, en particular, sigue estos patrones mendelianos pero se torna más compleja, debido a la inferencia de otros factores, como su penetrancia incompleta, reducida en mujeres

Hay un amplio espectro de compromiso en pacientes X frágil. Las mujeres con mutación completa son usualmente de mejor funcionamiento que los varones con mutación completa.

Aproximadamente el 70% de las mujeres con la mutación completa tienen un déficit cognitivo en el límite o en el rango de retraso mental,​ mientras que aproximadamente el 85% de los varones con la mutación completa son retrasados mentales.​ Los varones que tienen un funcionamiento mejor e incluso no patológico usualmente tienen una variación molecular, un mosaico (algunas células poseen premutación y otras mutación completa) o una falta de metilación de una mutación completa.

Algunas veces un individuo con una variante del patrón molecular puede ser citogenéticamente negativo en el estudio cromosómico, pero positivo para en el de ADN. Es importante comprobar todos los miembros de una familia que sufran riesgo de ser portadores o levemente afectados por el síndrome de X frágil en el árbol familiar después de que el caso índice (afectado) haya sido diagnosticado. Es en los familiares donde se pueden encontrar estas variantes de los patrones moleculares.

La variación del compromiso en mujeres con mutación completa se relaciona con el rango de activación o el porcentaje de células que tienen el X normal como X activo. Aproximadamente el 30-50% de las niñas con mutación completa tienen un cociente intelectual (IQ) en el rango normal, pero tienen problemas de aprendizaje, particularmente déficit de funciones ejecutivas, trastornos de la atención, labilidad emocional, dificultades con las matemáticas en el colegio, así como déficits en el lenguaje. La timidez y ansiedad social pueden además ser un problema significativo para niñas con mutación completa, requiriendo tratamiento específico.

Tratamiento

El tratamiento de niños con SXF involucra en general a múltiples profesionales, incluyendo maestras de educación especial, logopedas, pedagogas, terapeutas ocupacionales, psicólogos, consejeros genéticos y médicos. El asesoramiento genético enfocado a las familias implicadas es esencial.

El espectro de compromiso, así como quién requeriría el testeo de ADN, suelen ser asuntos analizados en detalle entre el médico y la familia.​ Todos los niños afectados por el SXF requieren terapia del habla y lenguaje y terapia ocupacional, pudiendo brindarse éstas a través de la escuela. Los varones en particular tienen problemas significativos de integración sensorial. Técnicas conductuales para promover un estado de calma, junto con terapias de coordinación motora fina y gruesa, son llevadas a cabo por el terapeuta ocupacional.​ Para tratar problemas de comportamiento severo, el trabajo de una pedagoga y psicóloga pueden enseñar a la familia técnicas de reforzamiento y estructura del comportamiento positivo.

El uso de medicación psicotrópica es una herramienta muy útil para muchos niños con SXF. En la niñez temprana, las prioridades son: mejorar la atención y concentración, y disminuir las rabietas y la agresividad (si está presente). Entre los afectados por este síndrome, y particularmente en niños de edad preescolar, las medicaciones estimulantes (como el metilfenidato) se asocian, a menudo, con un incremento de la irritabilidad. La clonidina, que tiene una acción calmante, ayuda a controlar síntomas de hiperactividad y agresión en casi el 70% de estos niños. Por lo general se indica, en el curso de la farmacoterapia, un cuidadoso seguimiento con electrocardiogramas (ECG) periódicos. En niños en edad escolar, de 5 años y mayores, los estimulantes son eficaces en aproximadamente el 60% de los casos, incluyendo metilfenidato, dextroanfetamina, y Adderall. En lo que respecta a los agentes anticonvulsivantes, como carbamazepina o ácido valproico, son de elección ante cuadros de significativa inestabilidad emocional o agresión, que no mejoran con estimulantes o clonidina.​ Cuando en el SXF están presentes ansiedad, desasosiego o agresividad, también se utilizan Inhibidores de la Recaptación de Serotonina (IRS), como fluoxetina, sertralina, fluvoxamina o citalopram. Antipsicóticos atípicos (risperidona u olanzapina) pueden mostrarse eficaces para tratar la agresividad o el humor inestable.

Estudios preliminares destacan el potencial terapéutico de nuevos anticonvulsivantes (por ejemplo, la gabapentina) sobre este síndrome, arrojando resultados alentadores. También están poniéndose a prueba diferentes moléculas de acción neurotónica, incluyendo agonistas de los receptores AMPA, y fármacos antagonistas selectivos de los receptores glutamatérgicos.

Con todo, los niños con SXF requieren seguimiento médico cuidadoso, no sólo para ajustar su medicación, sino para desarrollar un programa de tratamiento integral, que incluya terapias y ayuda de educación especial. De acuerdo con la evidencia disponible, son precisamente este tipo de estrategias multidisciplinarias, las que se asocian con mayores índices de respuesta terapéutica favorable.

Bibliografía

En castellano

• "Síndrome X Frágil. Libro de consultas para familias y profesionales." Dir: MªIsabel Tejada (Pta.Asoc.GIRMOGEN). Edita: Real Patronato sobre Discapacidad. Madrid, 2006. NIPO: 214-08-002-0 Copia gratuita en PDF
• " Síndrome X Frágil y discapacidad mental hereditaria". Autores: Yolanda de Diego Otero y col. Edita: Ministerio de Sanidad y consumo. Madrid 1999. NIPO: 351-99-005-2.

En inglés

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• Hagerman RJ, et al. (1994): "High functioning fragile X males: Demonstration of an unmethylated fully expanded FMR1 mutation associated with protein expression". Am J Med Genetics, 51:298-308.
• Verkerk AJ, et al. (1991): "Identification of a gene (FMR1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome". Cell, 65, 905-14.

Lecturas adicionales (actualizaciones)

• Bakker CE, et al. "Understanding fragile X syndrome: insights from animal models". Cytogenet Genome Res. 2003;100(1-4):111-23. Revisión. PMID 14526171
• Koekkoek SK, et al. "Deletion of FMR1 in Purkinje cells enhances parallel fiber LTD, enlarges spines, and attenuates cerebellar eyelid conditioning in Fragile X syndrome". Neuron. 2005 ag 4;47(3):339-52. PMID 16055059

Véase también

• Enfermedad rara
• Genética
• Genoma humano
• Genoma
• Prueba genética
• Síndrome de Down
• Síndrome de Prader-Willi
• Prolapso de la válvula mitral

Enlaces externos

• Federación Española del Síndrome X Frágil
• Foro de la Asociación Síndrome X Frágil de Madrid para orientar, asesorar, promocionar la investigación, colaborar en áreas educativas y centros de personas o profesionales dedicados al estudio del Síndrome X Frágil y sus afectados.
• En MedlinePlus hay más información sobre Síndrome X frágil
• En Medline hay más información sobre Síndrome X frágil (en inglés)
• www.sindromexfragil.com.arAgrupación Síndrome X Frágil de Argentina.
• www.euskalnet.net/axfrav/ Asociación X Frágil del País Vasco.
• vi.vu/es/topics/sindrome-x-fragi Vivu portal médico.

En inglés

• National Genome Research Institute
• FraXA.org The Fragile X Research Foundation.
• FragileX.org The National Fragile X Foundation.
• Stanford.edu Trinucleotide Repeat Disorders Part 9: Non-Polyglutamine Diseases: Descriptions of other diseases that involve codon repeat expansions (Septiembre 18, 2002).
• NIH.gov Fragile Site Mental Retardation 1 Gene; FMR1 (entrada OMIM para el SXF).
• GeneClinics.org "Fragile X Syndrome: FRAXA, FXS, Fragile X Mental Retardation, Marker X Syndrome, Martin-Bell Syndrome". Incluye: Fragile X-Associated Tremor/Ataxia Syndrome (FXTAS), Robert A. Saul, MD, FACMG, Jack C. Tarleton, PhD, FACMG, GeneReview (Septiembre 13, 2004).
• Nature.com - From MRNP Trafficking to Spine Dysmorphogenesis: The Roots of Fragile X Syndrome, Claudia Bagni & William T. Greenough. Nature Reviews Neuroscience, 6, pp 376-387 (2005)