Diclofenaco

Diclofenaco
Nombre (IUPAC) sistemático
ácido 2-(2-(2,6-diclorofenilamino) fenil)acético
Identificadores
Número CAS	15307-86-5
Código ATC	M01AB05
PubChem	3033
DrugBank	APRD00527
Datos químicos
Fórmula	C14H11NCl2O2
Peso mol.	296.148 g/mol
Farmacocinética
Biodisponibilidad	100%
Metabolismo	hepático, no tiene metabolitos activos

El diclofenaco (también conocido como diclofenac) es un medicamento inhibidor relativamente no selectivo de la ciclooxigenasa y miembro de la familia de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) indicado para reducir inflamaciones y como analgésico, pues reduce dolores causados por heridas menores y dolores tan intensos como los de la artritis. También se puede usar para reducir los cólicos menstruales.

Química del fármaco

Diclofenaco es un derivado fenilacético,​ cuyo nombre químico es ácido 2-[2-[(2,6-diclorofenil) amino]fenil]acético y cuya fórmula química es C₁₄H₁₁Cl₂NO₂.

Mecanismo de acción

El tiempo de acción de una dosis (de 6 a 8 horas) es generalmente mucho mayor que el corto lapso indicado en los productos comerciales. Esto puede deberse en parte a una concentración elevada del fármaco en los fluidos sinoviales.

El mecanismo exacto de acción no está totalmente descubierto, pero se cree que el mecanismo primario, responsable de su acción antiinflamatoria y analgésica, es la evitación de la síntesis de prostaglandinas causada por la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX).

La inhibición del COX también disminuye la producción de prostaglandinas en el epitelio del estómago, haciéndolo mucho más vulnerable a la corrosión por los ácidos gástricos. Éste es el principal efecto secundario del diclofenaco.

El diclofenaco posee una preferencia baja a moderada (aproximadamente unas diez veces) a bloquear la isoenzima COX2, y se cree que por eso posee una baja incidencia de efectos negativos gastrointestinales, en comparación con los mostrados por la indometacina y la aspirina.

Existen evidencias de que el diclofenaco inhibe los funciones de la lipooxigenasa, por lo que reduce la formación de leucotrienos (sustancias inflamatorias). También se especula que el diclofenaco inhibe la producción de la enzima fosfolipasa A2 en su mecanismo de acción. Estas acciones adicionales explican su alta efectividad.

Hay marcadas diferencias entre los antiinflamatorios no esteroideos en su inhibición selectiva de los dos subtipos de ciclooxigenasa, COX-1 y COX-2. Muchos medicamentos han sido diseñados para centrarse en la inhibición de COX-2 como una forma de minimizar los efectos gastrointestinales de otros AINES (antiinflamatorios no esteroideos) como la aspirina. En la practica, el uso de algunos inhibidores de COX-2 ha traído como consecuencia numerosos paros cardiacos de pacientes que no resistieron el tratamiento; sin embargo, en otro grupo significativo de pacientes que usaron inhibidores de COX, como el diclofenaco, ha sido perfectamente tolerado.

Indicaciones

El diclofenaco se aplica en el tratamiento de padecimientos músculoesqueléticos, en especial artritis (artritis reumatoide, osteoartritis, espondiloartritis, espondilitis anquilosante), ataques de gota y manejo del dolor causado por cálculos renales y vesiculares. Una indicación adicional es el tratamiento de las migrañas agudas. El diclofenaco se usa regularmente para tratar el dolor leve a moderado posterior a cirugía o tras un proceso traumático, particularmente cuando hay inflamación presente. El fármaco es efectivo contra el dolor menstrual. En supositorios rectales, el diclofenaco puede considerarse el medicamento de primera elección para la analgesia preventiva y la náusea posoperatoria.​

El uso de diclofenaco a largo plazo, al igual que con otros AINES (antiinflamatorios no esteroideos), predispone a la aparición de úlceras pépticas, por lo que muchos pacientes con esta predisposición reciben tratamiento de diclofenaco en combinación con misoprostol, un análogo sintético de las prostaglandinas que protege la mucosa gástrica en un solo producto (Arthrotec®, Artrotec® en países de habla hispana).

Ha surgido un producto con diclofenaco al 3% con base de gel para el tratamiento de la queratosis actínica, la cual es un padecimiento causado por una sobreexposición a la luz solar (Solareze®).​ Así mismo, algunos países han aprobado el uso del gel con diclofenaco para tratar padecimientos musculoesqueléticas.

Existen también presentaciones con licencia venta libre sin receta para emplearse contra dolores leves y fiebre asociada con infecciones comunes.

Muchos países venden al público colirios para tratar la inflamación aguda y crónica, no causada por bacterias, en la parte anterior del ojo (por ejemplo, en estados postquirúrgicos). El nombre de marca es Voltarén Oftálmico.

Usos empíricos

El diclofenaco (Diklason®)se usa a menudo para tratar el dolor crónico asociado con el cáncer, particularmente si hay presencia de inflamación. Es el primer paso del esquema terapéutico de la OMS (Organización Mundial de la Salud) para combatir el dolor crónico.

En mujeres con cáncer de seno y en el dolor asociado con la metástasis ósea se han apreciado buenos resultados (en ocasiones mejores que en los opiáceos).

En caso necesario, el diclofenaco se puede combinar con derivados opiáceos. En Europa existen marcas comerciales con una combinación de diclofenaco y codeína a razón de 50 mg de cada componente (Combarén®) para el tratamiento del dolor del cáncer.

Asimismo, existen combinaciones de diclofenaco con fármacos psicoactivos tales como el cloroprotixeno y la amitriptilina, que —según ciertas investigaciones— pueden resultar útiles en cierto número de pacientes con cáncer.

La fiebre causada por la linfogranulomatosis maligna (linfoma de Hodgkin) puede responder al diclofenaco. El tratamiento puede finalizar al mismo tiempo en que el tratamiento usual con radiación o quimioterapia causen remisión de la fiebre.

El diclofenaco puede evitar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer si se administra diariamente a dosis bajas por varios años. Todas las investigaciones se interrumpieron después de descubrirse que algunos AINES (antiinflamatorios no esteroideos) investigados —como el naproxeno y el rofecoxib— tenían una alta incidencia de muertes por acontecimientos cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares, al compararlos con placebo.

Se ha visto que el diclofenaco eleva la presión sanguínea en pacientes con el síndrome Shy-Drager (hipotensión autónoma) que a veces se presenta en pacientes con diabetes. Actualmente, esto está en investigación, por lo que no se recomienda como tratamiento de rutina.

Se ha observado que el diclofenaco es efectivo contra todas las cepas de la E. coli (Escherichia coli) resistente a múltiples fármacos con una CIM (concentración inhibitoria mínima) de 25 microg/mL.

Por lo tanto, se ha sugerido que el diclofenaco tiene la capacidad de tratar las ITU (infecciones del tracto urinario) no complicadas causadas por la E. coli. (del estudio).

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad reconocida al diclofenaco
• Historia de reacciones alérgicas (broncoespasmo, choque, rinitis, urticaria) seguidas al uso de Aspirina(r) u otros AINEs.
• Tercer trimestre del embarazo
• Ulceración estomacal y/o duodenal activa
• Sangrado gastrointestinal
• Padecimientos inflamatorios intestinales tales como enfermedad de Crohn o colitis ulcerativa
• Insuficiencia cardiaca severa (según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York NYHA III/IV)
• Recientemente la Administración de Drogas y Alimentos (FDA, en inglés) ha advertido no tratar con este fármaco a pacientes convalescientes de cirugía cardíaca.
• Severa insuficiencia hepática (clase C, según la escala Child-Pugh).
• Severa insuficiencia renal (depuración de creatinina < 30 ml/min)
• Hay que tener cuidado en pacientes con porfiria hepática preexistente, ya que el diclofenaco puede disparar los ataques.
• Cuidado especial se debe tener en pacientes con sangrado severo (como hemorragia cerebral).
• Disfunción eréctil

Efectos secundarios

• El diclofenaco se encuentra entre los AINES (antiinflamatorios no esteroideos) mejor tolerados. Sin embargo, el 20% de los pacientes en tratamientos a largo plazo experimentan efectos secundarios y, de éstos, un 2% tienen que descontinuar el uso del fármaco debido principalmente a efectos gastrointestinales, sangramiento gastrointestinal oculto y ulceración gástrica —aunque las úlceras ocurren con menor frecuencia que el de otros AINEs.
• Los problemas que más se ven en la práctica son los gastrointestinales. El desarrollo de ulceraciones o sangrado requiere terminación inmediata de la terapia con diclofenaco. Como profilaxis durante los tratamientos largos, la mayoría de los pacientes pueden recibir algún fármaco protector de la úlcera (por ejemplo, 150 mg de ranitidina o de misoprostol al acostarse, 20 mg de omeprazol al acostarse).
• Poco frecuente es la depresión de la médula ósea (leucopenia, agranulocitosis, trombopenia con o sin púrpura, anemia aplásica). En caso de ser detectadas tardíamente, estos padecimientos pueden ser una amenaza contra la vida y ser de carácter irreversible. Todos los pacientes recibirán vigilancia estricta. El diclofenaco es un inhibidor débil y reversible de la agregación trombocítica, evento requerido para una coagulación sanguínea normal.
• No es frecuente que se presenten daño renal o hepático, aunque suelen ser reversibles. Rara vez puede presentarse hepatitis sin ningún síntoma de advertencia, y podría ser fatal. Los pacientes con osteoartritis desarrollan más frecuentemente síntomas de enfermedad hepática que los pacientes con artritis reumatoide. La función renal y hepática deberán vigilarse con regularidad durante los tratamientos de larga duración. Si el diclofenaco se usa en tratamientos cortos de dolor o fiebre, el diclofenaco no ha resultado responsable de un mayor daño hepatotóxico que cualquier otro AINE. Se observan elevaciones de las enzimas aminotransferasas con más frecuencia con el uso del diclofenaco que con otros AINEs.
• Específicamente, se sabe que el diclofenaco provoca falla renal en buitres asiáticos (véase problemas ambientales). Se sabe que algunas especies y algunas personas son sensibles a algunas sustancias adictivas, y se sospecha que no expresan algunos genes faltantes relacionados con enzimas específicas de desintoxicación de dichas sustancias. Dado que los individuos mayores tiene una reducida expresión de todos los niveles de enzimas, el metabolismo de los ancianos podría aproximarse gradualmente al observado en los buitres, lo que los vuelve inesperadamente vulnerables e intolerantes al diclofenaco.
• Los AINEs "están asociados con efectos renales adversos causados por la reducción de la síntesis renal de prostaglandinas"​ en personas o especies animales sensibles, y potencialmente durante el uso por largos periodos en personas no sensibles, la resistencia a los efectos colaterales disminuye con la edad. Desafortunadamente este efecto colateral no puede ser evitado simlemente por el uso de un inhibidor selectivo COX-2 porque, "Ambas isoformas de COX, COX-1 y COX-2, son expresadas en el riñón. Consecuentemente, las mismas precauciones relacionadas al riesgo de daño renal que son observadas para AINEs no selectivos, deberán ser observadas también cuando inhibidores selctivos COX-2 sean administrados."​
• Posterior a la identificación del riesgo incrementado de ataques cardiacos con el Inhibidor COX-2 rofecoxib en el 2004, la atención se ha enfocado en todos los otros miembros del grupo AINEs, incluyendo al diclofenaco. Los resultados de investigación son una mezcla de metaanálisis de artículos y reportes actualizados hasta abril del 2006 que sugieren un rango relativamente incrementado de enfermedad cardiaca de 1,g3, en comparación con los no usuarios.​ El profesor Peter Weissberg, Director Médico de la Fundación Británica del Corazón dijo, "Sin embargo, el riesgo incrementado es pequeño y muchos pacientes con dolor crónico debilitante podrían sentir muy bien que este pequeño riesgo vale la pena a fin de aliviar sus síntomas". Sólo naproxeno ha sido hallado como el único que no incrementa el riesgo de enfermedad cardíaca, pero se sabe que el naproxeno tiene un rango mayor de producción de úlcera gástrica que el diclofenaco.
  Un amplio estudio subsecuente de 74,838 usuarios de AINEs o de los coxibs, publicado en mayo de 2006, no encontró riesgo cardiovascular adicional por el uso de diclofenaco.​

Formas farmacéuticas

El diclofenaco está disponible en formulaciones resistentes a los ácidos gástricos (25 y 50 mg), rápidos comprimidos efevescentes (50 mg), formas de liberación lenta y controlada (75, 100 or 150 mg), supositorios (50 and 100 mg), y en fórmulas inyectables (50 y 75 mg).

En algunos países el diclofenaco es un medicamento de venta libre (OTC: over the counter o ‘encima del mostrador’):

• Voltarén Dolo (12,5 mg diclofenaco como una sal de potasio) en Suiza y Alemania, y
• preparados con 25 mg de diclofenaco en Nueva Zelanda.

La combinación de diclofenaco con misoprostol es una preparación que disminuye la ulceración gastrointestinal, pero causa diarrea en algunos usuarios. Otra combinación del diclofenaco, esta vez con el omeprazol tuvo efectividad en reducir el riesgo de sangramiento recurrente, pero se notaron efectos adversos renales en ciertos pacientes de alto riesgo. El diclofenaco a dosis de 150 mg/día parece reducir el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular. Una preparación oftálmica al 0,1% es recomendada para la prevención de las inflamaciones oftálmicas posoperatorias y puede ser usado después del implante de lente y las operaciones de estrabismo.​

En la mayoría de los países, este medicamento es suministrado en sales de potasio, sin embargo, en el Reino Unido, en México, EE. UU. y España también se puede encontrar como sales de sodio. El diclofenaco también está disponible de manera genérica en muchas formulaciones de otros medicamentos. Sus efectos secundarios son aprovechados para aliviar dolores menores y fiebres asociadas con infecciones comunes. En algunos países de Europa el diclofenac se encuentra disponible en preparaciones para administración intramuscular y como un enjuague bucal.​

Se ha demostrado que el uso veterinario del diclofenaco en algunos países como la India, ha causado una importante baja en la población de buitres, causando un importante desastre ecológico. Lo anterior es debido a que estos animales desarrollan enfermedades en el riñón por la ingesta de animales muertos tratados con el fármaco.

Problemas ecológicos

Se ha reportado que el uso veterinario de diclofenaco ha llevado a un agudo decrecimiento en la población de buitres en el subcontinente indio, hasta de un 95% en ciertas áreas. El mecanismo de la muerte es probablemente la falla renal, que es un conocido efecto secundario del diclofenaco. Los buitres comen los restos de animales domésticos tratados veterinariamente con diclofenaco, y se envenenan debido al elemento químico acumulado. Durante la reunión de la National Wildlife Board en marzo de 2005, el gobierno de India anunció que espera terminar con el uso de diclofenaco en animales. El candidato para reemplazar al diclofenaco es el Meloxicam, que es más seguro (aunque más caro).

La muerte de decenas de millones de buitres durante la última década ha tenido grandes consecuencias ecológicas a lo largo del subcontinente indio, sentando una amenaza potencial a la salud humana. En muchos lugares, poblaciones de perros salvajes (Canis familiaris) se han beneficiado de la desaparición de buitres Gyps como el principal limpiador de restos animales y domésticos. Asociado con el incremento en el número de perros se encuentra un elevado riesgo humano de contraer hidrofobia.

Swan, 2006

Enlaces externos

• Documento FDA sobre diclofenaco
• Novartis.com/Special/Voltaren.shtml (“30 años del Voltarén”, publicación de Novartis, en el 2004).

• Wikimedia Commons alberga una categoría multimedia sobre Diclofenaco.