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Diferencia entre revisiones de «Metformina»

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== Farmacocinética ==
== Farmacocinética ==
La metformina es un [[fármaco]] antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el [[intestino delgado]].<ref name=scieloco>CUESTA GONZALEZ, Fanny, HOLGUIN MARTINEZ, Gloria, ARCHBOLD JOSEPH, Rosendo et al. Bioequivalence of two metformin formulations. iatreia.rev.fac.med.univ.antioquia. [online]. Julio/Sept. 2005, vol.18, no.3 [consultado 07 Agosto, 2009], p.289-301. Disponible en la World Wide Web: [http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-07932005000300003&lng=en&nrm=iso]. ISSN 0121-0793.</ref> Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos y prácticamente no se une a las [[proteína]]s plasmáticas.<ref name=farmacologiahumana /> Tiene una [[biodisponibilidad]] del 50 al 60% y la Cmax se observa entre 2 y 4 horas después de la administración.<ref name=scieloco /> No es metabolizada en el [[hígado]] o el [[tracto gastrointestinal]], por lo que se excreta inalterada a través del [[riñón]] (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una [[vida media de eliminación]] que fluctúa entre 1.5 y 4.5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.<ref name=farmacologiahumana />
La metformina es un [[fármaco]] antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el [[intestino delgado]].<ref name=scieloco>CUESTA GONZALEZ, Fanny, HOLGUIN MARTINEZ, Gloria, ARCHBOLD JOSEPH, Rosendo et al. Bioequivalence of two metformin formulations. iatreia.rev.fac.med.univ.antioquia. [online]. Julio/Sept. 2005, vol.18, no.3 [consultado 07 Agosto, 2009], p.289-301. Disponible en la World Wide Web: [http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0121-07932005000300003&lng=en&nrm=iso]. ISSN 0121-0793.</ref> Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos y prácticamente no se une a las [[proteína]]s plasmáticas.<ref name=farmacologiahumana /> Tiene una [[biodisponibilidad]] del 50 al 60% y la Cmax se observa entre 2 y 4 horas después de la administración.<ref name=scieloco /> No es metabolizada en el [[hígado]] o el [[tracto gastrointestinal]], por lo que se excreta inalterada a través del [[riñón]] (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una [[vida media de eliminación]] que fluctúa entre 1.5 y 4.5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.<ref name=farmacologiahumana />

== Indicaciones clínicas ==
Las [[biguanida]]s han sido prescritos fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe a la ineficaz acción de la insulina, es decir, el síndrome de resistencia a la insulina.<ref name=katzung>{{cita libro |apellidos= Katzung|nombre= Bertram G.|editorial= [[McGraw-Hill]]|título= Basic & Clinical Pharmacology|edición= 9|fecha= 2007|isbn= 0071451536|páginas= |capítulo= Chapter 41. Pancreatic
Hormones & Antidiabetic Drugs |URLcapítulo= |cita= }}</ref> Dado que la metformina no actúa sobre la insulina y evita el aumento de peso ni provoca hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre la insulina o [[sulfonilurea]]s en el tratamiento de la hiperglicemia en este grupo de pacientes. El grupo de estudio UKPDS (del inglés, ''United Kingdom Prospective Diabetes Study'') informó de que la terapia con metformina disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y microvasculares,<ref name=diabetes /> en contraste con los otros grupos de fármacos, que sólo modifican la morbilidad microvascular.<ref name=katzung /> La metformina también se indica para su uso en combinación con insulina o secretagogos [[tiazolidindiona]]s en diabéticos tipo 2 en los que monoterapia oral resulta insuficiente.<ref>{{cita publicación |apellido= Stafford|nombre= John M |enlaceautor= |coautores= Tom Elasy |año= 2007|mes= agosto|título= Treatment update: thiazolidinediones in combination with metformin for the treatment of type 2 diabetes|publicación= Vasc Health Risk Manag|volumen= 3|número= 4|páginas= 503–510|pmcid= PMC2291335 |url= http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=2291335|fechaacceso=9 de agosto de 2009 |cita= }}</ref> La metformina es útil en la prevención de la diabetes tipo 2, el «Programa de Prevención de Diabetes» llegó a la conclusión de que la metformina es eficaz en la prevención del debút de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana edad, los individuos obesos con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no previene la diabetes en pacientes prediabéticos de mayor edad y en buenas condiciones físicas.<ref name=katzung />


== Efectos Secundarios ==
== Efectos Secundarios ==

Revisión del 04:14 9 ago 2009

Metformina
Nombre (IUPAC) sistemático
Diamida N,N-dimetilimidodicarbonimidico
Identificadores
Número CAS 657-24-9
Código ATC A10BA02
PubChem 4091
DrugBank APRD01099
Datos químicos
Fórmula C4H11N5 
Peso mol. 129.164 gr/mol
165.63 gr/mol (hidrocloruro)
Datos físicos
Densidad 1,41 g/cm³
P. de ebullición 97 °C (207 °F)
Solubilidad en agua 0,285 mg/mL (20 °C)
Farmacocinética
Biodisponibilidad 50 a 60% en ayunas
Unión proteica 50 - 80%, principalmente albúmina
Metabolismo Ninguna
Vida media 6.2 horas
Excreción Excreción renal activa
Datos clínicos
Cat. embarazo C (AU) Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia médica. (EUA)
Estado legal POM (UK) ℞-only (EUA)
Vías de adm. Oral
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La metformina o el preparado comercial hidrocloruro de metformina es un medicamento antidiabético de aplicación oral del tipo biguánido.[1]​ Es comúnmente utilizado en el tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, también conocida como diabetes no insulinodependiente, particularmente en pacientes con sobrepeso, así como en niños[2]​ y personas que presentan una función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y la dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada solo con modificaciones en la dieta.[1]​

A diferencia de muchos otros antidiabéticos, la metformina no produce hipoglicemia si se usa a solas. La metformina también ha reducido los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la sangre y puede ayudar a perder peso.[3]​ Para el año 2009, la metformina es uno de dos antiglicemiantes orales que pertencen a la Lista modelo de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud, junto con la glibenclamida,[4]​ y es el único medicamento conocido capaz de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes.[5]​

Historia

Esta clase de medicamento antidiabético tienen su origen histórico en una planta (galega officinalis) conocida desde hace siglos por reducir los efectos de la diabetes. La Metformina fue descrita en la literatura científica en 1957 y se vendió por vez primera en Francia en 1979, aunque no fue aprobada por las autoridades pertinentes en los Estados Unidos hasta 1995.

Mecanismo de Acción

La metformina es un antihiperglicemiante pero no actúa como hipoglicemiante por lo que no produce hipoglicemia.[6]​ El mecanismo exacto por el cual la metformina actúa en el tratamiento de la diabetes es incierto, a pesar de sus ampliamente conocidos beneficios terapéuticos. La metformina no afecta la secreción del páncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina.[6]​ Parece ser que actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis hepática, pero también reduce la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a la vez de incrementar la sensibilidad a la insulina por medio del aumento en la utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos,[6]​ al aumentar la actividad IP3 quinasa del receptor insulínico.[7]​ El diabético promedio con diabetes tipo 2 tiene un ritmo de gluconeogénesis tres veces mayor a lo normal, y aparentemente la metformina reduce ésta situación en más de un tercio.[8]​ La metformina no es metabolizada, sino que se excreta en la orina con un tiempo medio de eliminación de 6.2 horas.

El consumo de este medicamento por parte de las mujeres que sufren trastornos ovulatorios, provoca una pérdida de peso, así como una mejora tanto en la ovulación como en la fertilidad, una disminución en la tasa de abortos y de diabetes gestacional.[9]​ En estas pacientes, la administración de metformina reduce los niveles de la hormona luteinizante, así como su liberación aguda inducida por agonistas de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH),[7]​ probablemente por disminución de la actividad del citocromo P450C17 ovárica y adrenal.

La metformina también mejora el perfil de dislipidemia característico de la mayoría de pacientes diabéticos, reduciendo los valores de triglicéridos, así como el VLDL y LDL y, en ocasiones, ha aumentado la concentración de HDL.[6]​

Efecto sobre el hígado

La metformina mejora la hiperglicemia sobre todo a través de su represión de la producción hepática de glucosa, es decir, la gluconeogénesis hepática.[10]​ La metformina activa la proteincinasa activada por AMP (AMPK, por sus siglas en inglés), una enzima hepática que desempeña un papel importante en la señalización de la vía de la insulina, el manejo energético del cuerpo entero y el metabolismo de la glucosa y las grasas.[11]​ La activación de la AMPK es necesaria para el efecto inhibitorio de la metformina sobre la producción de glucosa por las células hepáticas.[12]​ Una investigación publicada en 2008 dilucidó con más claridad el mecanismo de acción de la metformina, demostrando que la activación de AMPK es necesaria para un aumento en la expresión del factor de transcripción «SHP», que a su vez inhibe la expresión de los genes gluconeogénicos hepáticos PEPCK y GLC-6-Pase.[13]​ La metformina se utiliza frecuentemente en investigaciones como agonista de la AMPK. El mecanismo por el cual las biguanidas incrementan la actividad de AMPK sigue siendo incierto, sin embargo, las investigaciones sugieren que la metformina aumenta la cantidad de AMP citosólico, en oposición a variaciones en el AMP total o de la relación AMP total/ATP.[14]​

Farmacocinética

La metformina es un fármaco antihiperglicemiante útil en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2. La metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado.[15]​ Después de su absorción gastrointestinal, se distribuye rápidamente a los tejidos corporales periféricos y prácticamente no se une a las proteínas plasmáticas.[6]​ Tiene una biodisponibilidad del 50 al 60% y la Cmax se observa entre 2 y 4 horas después de la administración.[15]​ No es metabolizada en el hígado o el tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación que fluctúa entre 1.5 y 4.5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.[6]​

Indicaciones clínicas

Las biguanidas han sido prescritos fundamentalmente en pacientes cuya hiperglicemia se debe a la ineficaz acción de la insulina, es decir, el síndrome de resistencia a la insulina.[16]​ Dado que la metformina no actúa sobre la insulina y evita el aumento de peso ni provoca hipoglucemia, ofrece evidentes ventajas sobre la insulina o sulfonilureas en el tratamiento de la hiperglicemia en este grupo de pacientes. El grupo de estudio UKPDS (del inglés, United Kingdom Prospective Diabetes Study) informó de que la terapia con metformina disminuye el riesgo de trastornos macrovasculares y microvasculares,[17]​ en contraste con los otros grupos de fármacos, que sólo modifican la morbilidad microvascular.[16]​ La metformina también se indica para su uso en combinación con insulina o secretagogos tiazolidindionas en diabéticos tipo 2 en los que monoterapia oral resulta insuficiente.[18]​ La metformina es útil en la prevención de la diabetes tipo 2, el «Programa de Prevención de Diabetes» llegó a la conclusión de que la metformina es eficaz en la prevención del debút de la diabetes tipo 2 en pacientes de mediana edad, los individuos obesos con intolerancia a la glucosa e hiperglucemia en ayunas. Curiosamente, la metformina no previene la diabetes en pacientes prediabéticos de mayor edad y en buenas condiciones físicas.[16]​

Efectos Secundarios

Radiografía de tórax que muestra una silueta cardíaca aumentada de tamaño en una paciente de 28 años con insuficiencia cardíaca, una de las contraindicaciones para la administración de la metformina, junto con la insuficiencia renal.[17]​

Aunque se trata de un medicamento seguro y probado que rara vez se asocia a efectos secundarios graves,[2]​ al uso de la metformina se le conocen varios posibles efectos secundarios nocivos.

Gastrointestinales

En primera instancia la metformina puede provocar problemas gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, dolor estomacal, anorexia y vómitos;[6]​ la ingesta de la metformina junto con la comida posiblemente reduce tales problemas. Un porcentaje pequeño de personas experimentan una alteración del sentido del gusto que toma la forma de un molesto sabor metálico. De todos los medicamentos antidiabéticos la metformina es la que ha reportado el mayor número de molestias gastrointestinales.[19]​ En un ensayo clínico de 286 sujetos, 53,2% de los 141 que recibieron metformina de liberación inmediata (en contraste con el placebo) reportaron diarrea, frente al 11,7% para el placebo, y el 25,5% informó de náuseas / vómitos, frente al 8,3% para los de placebo.[20]​

Puede causar molestias gastrointestinales que resultan graves para los pacientes, especialmente cuando se inicia la administración de la metformina, o cuando se aumenta la dosis. El malestar puede ser evitado en un principio por dosis bajas (1 a 1,7 gramos al día) y aumentar la dosis gradualmente. Las molestias gastrointestinales, después de un uso constante y prolongado de la metformina, resultan mucho menos frecuentes.

El uso a largo plazo de metformina se ha asociado con un aumento de los niveles de homocisteína[21]​ y a malabsorción de vitamina B12,[22]​[23]​ especialmente en personas con un aporte bajo de calcio.[17]​ Las dosis más altas y un uso prolongado se asocia con aumento de la incidencia de la deficiencia de vitamina B12, y algunos investigadores recomiendan el cribado o estrategias de prevención de esa deficiencia nutricional.[24]​

Acidosis láctica

Otro posible efecto secundario, más raro pero más grave, es la acidosis láctica, identificable por una sensación de debilidad y malestar general asociada con la acumulación excesiva de ácido láctico en la sangre.[25]​ El riesgo de una acidosis láctica no se aumenta con la administración de metformina en personas que no tenga factores de riesgo conocidos, tales como la insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o insuficiencia hepática.[26]​

Se cree que la razón de la acidosis láctica sea un aumento en la respiración anaeróbica intestinal, normalmente, el hígado podría convertir esta acumulación de lactato en glucosa a través de la gluconeogénesis, pero es esta misma vía que la metformina inhibe.[10]​ Cualquier condición que puede precipitar la acidosis láctica contraindica el uso de metformina.

Todo paciente en tratamiento con metformina deberá suspender el medicamento al menos 48 horas antes de someterse a una operación quirúrgica.[25]​ El fármaco debe ser completamente depurado después de suspender la metformina a las 48 horas que preceden la cirugía. Esta es una medida profiláctica, en un esfuerzo por reducir el riesgo de acidosis láctica que puede ser secundaria a las complicaciones de procedimientos quirúrgicos, tales como hipotensión, infarto de miocardio, o shock séptico.[27]​

Contraindicaciones

La metformina está contraindicada en las personas con cualquier condición de que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica, incluyendo trastornos renales con niveles de creatinina de más de 1.5 mg/dl en hombres y 1.4 mg/dl en mujeres[17]​[28]​[29]​ (aunque este es un límite arbitrario), enfermedad pulmonar y enfermedad hepática. La insuficiencia cardíaca ha sido considerada una contraindicación para el uso de metformina,[28]​ aunque una revisión sistemática en 2007 mostró que la metformina es el único medicamento antidiabético oral que no se asocia con daño en personas con insuficiencia cardíaca.[30]​ La limitación en ancianos mayores de 75 años se fundamenta en la función renal, que se espera tenga una tasa de filtrado glomerular mayor de 60 ml/min.[17]​

Se recomienda que la metformina sea suspendida temporalmente antes de cualquier estudio radiográfico de contraste yodados (como en el caso de la TAC o angiografía con contraste), como colorante de contraste que afectará de manera temporal la función renal, causando de forma indirecta una acidosis láctica por retención de metformina en el cuerpo. Se recomienda que la metformina se reanuda después de dos días, suponiendo que la función renal sea normal.[31]​[32]​ En pacientes con insuficiencia renal aguda la metformina se acumula y aparece una acidosis láctica que puede ser fatal.[28]​

Sobredosis

Una revisión en los Estados Unidos durante 5 años acerca de sobredosis intencionales o accidentales con metformina reportada por centros de control de envenenamientos concluyó que los efectos adversos severos en estos casos no eran frecuentes, aunque los individuos ancianos parecían tener un riesgo mayor, así como pacientes con enfermedades subyacentes graves.[33]​ Aunque la incidencia de casos graves suele ser menor al 1% entre los pacientes con sobredosis, la mortalidad en esos casos graves puede llegar al 50%.[28]​ Se ha reportado en la literatura sobredosis intecionales con hasta 63 g de metformina.[34]​ Las sobredosis accidentales suelen estar relacionados con la administración del fármaco en pacientes con insuficiencia renal. La peor complicación que atenta contra la vida en estos casos de sobredosis es la acidosis láctica, caracteriza por una elevada concentración de lactato sanguíneo (> 45 mg/dl o 5 mmol/l).[28]​

Los principales síntomas de sobredosis son, entre otros: cansancio extremo, debilidad, vómitos y malestar o dolor estomacal, pérdida del apetito, respiración profunda y agitada, falta de aliento, mareos, frecuencia cardiaca anormalmente rápida o lenta, dolor muscular y sensación de frío.[25]​ El tratamiento de una sobredosis con metformina suele ser basado en medidas generales, aunque puede incluirse la administración de bicarbonato para mejorar la acidosis, así como hemodiálisis estandar o hemofiltración contínua con el fin de rapidamente remover el exceso de metformina y corregir la acidosis.[35]​[36]​

Combinación con otros farmacos

Las semillas de Aristolochia clematitis contienen compuestos que causan nefropatía,[37]​ por lo que no se debe combinar la metformina con pastillas para adelgazar que contengan Arisolochia.

La metformina se puede combinar con rosiglitazona y gliburida cuando el fármaco junto a la dieta y ejercicio no proporcionen un control glucémico adecuado.[25]​ La combinación con rosiglitazona en los Estados Unidos por la fábrica de GlaxoSmithKline fue suspendida por aproximadamente un año por violación de buenas prácticas de manufactura.[38]​ La indicación de ambas drogas continúa siendo recetada en forma combinada o en tomas separadas.

En los Estados Unidos, la metformina también está disponible en combinación con pioglitazona, la sulfonilurea glipizida, con la glibenclamida, con la sitagliptina, una inhibidora de la dipeptidil peptidasa-4, y con la repaglinida, una meglitinida. Las formulaciones genéricas disponibles incluyen la combinación metformina/glipizida y metformina/glibenclamida. Una formulación genérica de metformina/rosiglitazona ha recibido aprobación tentativa por la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) estadounidense, y se espera que lleguen al mercado a principios de 2012.[39]​

Interacciones

La glucosamina puede hacer descender la efectividad de la metformina y otros fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes.[40]​ La hierba china para adelgazar llamada Aristolochia suele ser nefrotóxico y a menudo se encuentra contaminado con fármacos hipoglucemiantes, incluyendo la misma metformina o el análogo fenformina, por lo tanto la combinación con hipoglucemiantes no es recomendada.[41]​

Se debe consultar con un especialista calificado si se va a tomar la metformina en combinación con ciertos medicamentos como los antibióticos de la familia de aminoglucósidos, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para el tratamiento de la hipertensión arterial, antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo el ibuprofeno, diuréticos, medicamentos de quimioterapia contra el cáncer o medicamentos para tratar el virus de la inmunodeficiencia humana.[25]​

El antagonista de los receptores H2 cimetidina causa un incremento en la concentración plasmática de metformina, mediante la reducción de la depuración de la metformina por los riñones.[42]​ Tanto la metformina como la cimetidina se eliminan del cuerpo por secreción tubular, y ambos, en particular la forma catiónica (carga positiva) de la cimetidina, pueden competir por el mismo mecanismo de transporte tubular.[43]​ Un pequeño estudio doble ciego, randomizado encontró que el antibiótico cefalexina también aumenta las concentraciones de metformina por un mecanismo similar. [44]​ Teóricamente, otros medicamentos de naturaleza catiónica pueden producir el mismo efecto.[43]​

Marcas comerciales

La metformina se puede encontrar en el mercado mundial tanto como diferentes formulaciones genéricas, como en distribción bajo los nombres farmacéuticos: Glafornil, Efficib o Janumet y en otros países:

  • Venezuela: Glucofage, Glafornil, Glucaminol, Diaformina
  • Colombia: Dimefor, Biguax, Diglufor
  • México: Fortamet, Glucophage, Riomet
  • España: Diabex, Diaformin, Fortamet, Glucophage, Glumetza, Meglucon, Riomet
  • Estados Unidos: Glucophage, Glucophage XR, Glumetza, Fortamet, Riomet

La metformina viene en presentaciones de 500, 850 y 1000 mg y se administra la dosis máxima de 1 gr.

Véase también

Referencias

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  2. ↑ a b Mark A. Sperling, ed. (2005). Sperling, M.A., Clínicas Pediátricas de Norteamérica 2005, no 6: Diabetes mellitus en la infancia. Elsevier, España. p. 1691. ISBN 8445816535. 
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  4. ↑ (Marzo 2007) [Lista modelo de medicamentos esenciales de la OMS http://www.who.int/medicines/publications/08_SPANISH_FINAL_EML15.pdf] — PDF (440 KB), 15tva edición, Organización Mundial de la Salud, pág 21. Último acceso 6 de agosto de 2009.
  5. ↑ Metformina como reductor del riesgo de cardiovascular:
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    • «Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group». Lancet 352 (9131): 854-65. 1998. PMID 9742977. doi:10.1016/S0140-6736(98)07037-8. 
    • Rappaport J, Fonseca V, 2005 Case-Based Study: From Prediabetes to Complications—Opportunities for Prevention. PLoS Med 2(2): e40. doi:10.1371/journal.pmed.0020040. Último acceso 6 de agosto de 2009.
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