Usuario:Emilio Bosch/borrador Ingeniería de Tejidos Neural

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La ingeniería de tejidos neurales es un subcampo específico de la ingeniería de tejidos. La ingeniería del tejido nervioso se basa principalmente en las estrategias de búsqueda para la eliminación de inflamación y fibrosis consecuentes de la implantación de sustancias ajenas al cuerpo. Usualmente dentro de estas sustancias ajenas se encuentran los injertos y estructuras artificiales capaces de sostener el crecimiento tridimensional de tejidos, llamados andamios, al implantarlas se promueve la neuroregeneración y reparación de daños causados a los nervios por alguna lesión, tanto del sistema nervioso central (SNC) como del sistema nervioso periférico (SNP).

Introducción[editar]

El sistema nervioso se divide en dos subsecciones: el SNC y el SNP. El sistema nervioso central consiste del cerebro y la médula espinal, mientras que el sistema nervioso periférico está constituido por nervios que tienen su origen en el cerebro y la médula espinal e inervan en el resto del cuerpo.[1]​

La necesidad de la ingeniería de tejidos neural surge de la dificultad de regeneración que tienen las células nerviosas y los tejidos nerviosos, después de ocurrir algún daño. EL SNP tiene cierta regeneración de células neurales, no obstante está limitada. La neurogénesis de células madre adultas se ha encontrado en el hipocampo, la zona subventricular (ZSV) y la médula espinal.[2]​ Las lesiones en el SNC pueden ser causadas por un ataque cerebral, enfermedades neurodegenerativas, traumatismo craneoencefálico o encefalopatía. Algunos métodos que se están investigando para tratar las lesiones en el SNC son: la implantación directa de células madre al sitio de lesión, la administración de morfógenos al sitio de lesión, el crecimiento in vitro de tejido neural con células madre neurales o el uso de células progenitoras en un cultivo celular 3D.[3]​ Para el SNP, un nervio cercenado se puede reconectar y reinervar, mediante el uso de injertos o la guía de nervios existentes a través de un canal.[1]​

Investigaciones recientes hacia la creación de cortezas miniatura, conocidas como corticopoyéticas y modelos cerebrales, llamados organoides cerebrales, son técnicas que pueden ampliar el campo de la regeneración de tejidos neurales. Los progenitores corticales nativos en la corticopoyesis, son tejidos neurales, que pueden ser introducidos de manera efectiva en el cerebro.[4]​ Los organoides cerebrales son cultivos celulares humanos 3D de células madre pluripotenciales desarrolladas en la corteza cerebral, demostrando que existe la posibilidad de aislar y desarrollar ciertos tipos de tejidos neurales usando progenitores neurales.[5]​

Otra situación que llama al uso de implantes de tejidos foráneos es el uso de electrodos que graban. La implantación crónica de electrodos es una herramienta usada en aplicaciones de investigación para grabar señales de ciertas regiones de la corteza cerebral. La investigación sobre la intervención de neuronas del SNP de pacientes con parálisis y prostéticas puede ampliar el conocimiento de la reinevasión del tejido neural en ambos sistemas, el SNC y el SNP.[6]​ Esta investigación es capaz de hacer más manejable un aspecto difícil de la ingeniería de tejidos neurales, la inervación funcional de tejido neural.[6]​

SNC[editar]

Causas de las lesiones al SNC[editar]

Hay tres principales causas de lesiones al SNC: accidente cerebrovascular, traumatismo craneoencefálico o complicaciones de desarrollo. Los accidentes cerebrovasculares están clasificados como hemorrágicos (cuando un vaso sufre un daño hasta el punto de romperse y sangrar hacia el cerebro) o isquémico (cuando un coágulo bloquea el flujo de sangre en el cerebro). Cuando ocurre una hemorragia, la sangre escapa hacia el tejido que la rodea, provocando la muerte del tejido, mientras que la isquémica da origen a la falta de flujo sanguíneo a ciertos tejidos. El traumatismo craneoencefálico es causado por agentes externos de impacto hacia el cerebro o a la médula espinal. Los problemas hacia el desarrollo del SNC resulta en crecimiento anormal de tejido, provocando la baja funcionalidad del SNC. [3]​

Desarrollo normal del cerebro (izquierda), Microcefalia, un tipo de encephalopatía (derecha)

Tratamientos actuales e investigación[editar]

Implantación de células madre al sitio de daño[editar]

Un método para el tratamiento de lesiones del SNC involucra el cultivo de células madre "in vitro" e implantar las células madres no dirigidas al sitio de lesión en el cerebro. La implantación de células madre directamente al sitio de lesión previene la gliosis y promueve la neurogénesis en el paciente, pero también se corre el riesgo de un desarrollo tumoral, inflamación y la migración de células madre afuera del sitio de lesión. La carcinogenesis puede ocurrir debido a la naturaleza incontrolable de diferenciación de células madre, la inflamación puede ser el resultado del rechazo hacia las células implantadas y la naturaleza migratoria de las células madre puede provocar que se salgan del sito de lesión y así no tener el efecto deseado. Otra preocupación de la ingenería de tejidos neural incluye el establecimiento seguro de fuentes de células madre y obtener resultados reproducibles de tratamiento a tratamiento.[3]​

Alternativamente, estas células madre pueden actuar como acarreadores de otras terapias,aunque no se ha confirmado los efectos positivos del uso de células madre como mecanismos de administración. La administración directa de células madre ha incrementado los efectos benéficos, si son dirigídas a ser células neuronales in vitro. De este modo, los riesgos asociados a la unidireccionalidad de las células madre es menor; adicionalmente, las lesiones que no están delimitadas de forma específica, pueda ser tratada de forma efectiva.[3]​

Colonia de células madre embrionarias de humano(A), excrecencias axonales(B)

Administración de moléculas al sitio de lesión[editar]

Las moléculas que promueven la regeneración de tejido neural, incluyendo fármacos, factores de crecimiento conocidos como morfógenos y miARN pueden ser introducidos al sitio de lesión del tejido del SNC. La neurogenesis ha sido tratada en animales mediante psicotrópicos, ya que inhiben la recaptación de serotonina e inducen la neurogénesis en el cerebro. Cuando las células madre se están diferenciando, éstas secretan morfógenos, como factores de crecimiento con el fin de promover un desarrollo saludable. Los morfógenos ayudan a mantener la homeostasis y a los caminos de señalización neuronal, y por ello pueden ser introducidos al sitio de lesión para promover el crecimiento de tejidos. Actualmente, la administración de morfógenos ha tenido poco impacto benéfico, debido a las interacciones entre los morfógenos y el tejido dañado. Los morfógenos que no son innatos del cuerpo tienen poco efecto en las regiones con lesiones, por su tamaño físico y su limitada mobilidad dentro del tejido del SNC. Para ser un tratamiento efectivo, los morfógenos, deben de estar presentes en una concentración específica y constante en el tejido dañado. Los miARN han demostrado tener un efecto en la neurogénesis al dirigir la diferenciación de las células neurales no diferenciadas.[3]​

Implantación de tejido neural desarrollado in vitro[editar]

Un tercer método para el tratamiento de lesiones en el SNC es el de crear de forma artificial tejidos fuera del cuerpo, para luego ser implantado. Este método podría tratar lesiones que consisten de grandes cavidades, donde grandes cantidades de tejido neural debe de ser remplazado y regenerado. Los tejidos neurales son crecidos in vitro con células madre neurales o células progenitoras en cultivos en andamios 3D , formando cuerpos embrioides (Ebs, por sus siglas en inglés). Estos cuerpos embroides consisten de una esfera de células madre, donde las células internas sin células neurales sin diferenciarse y las células exteriores se encuentran con una mayor diferenciación. LOs andamios deben de ser biocompatibilidad, biodegradabilidad, encajar en el sitio de lesión, ser similares al tejido existente en cuanto a elasticidad y rigidez, y soportar el crecimiento celular y de tejidos. La combinación de usar células madre dirigidas y andamios para ayudar a las células neurales y tejidos aumentar la supervivencia de las células en el sitio de daño, aumentando la eficiencia del tratamiento.[3]​

Células Madre Embrionarias de Ratón, cuerpos embrioides embryoid bodies (EBs)

Hay seis tipos diferentes de andamios que están siendo investigados para el uso de este tipo de tratamiento de tejido neural dañado:

  • Geles líquidos son cadenas hidrofóbicas poliméricas reticuladas, y las células madre neurales se crecen en la superficie del gel o son integradas durante la reticulación de las cadenas poliméricas. El mayor contratiempo de los geles es la poca protección que ofrecen a las células trasplantadas.
  • Los andamios de soporte están hechos de estructuras sólidas en forma de cama o con material micropórico, y pueden actuar como transportadores de las células a trasplantar o para los factores de crecimiento que las células madre secretan cuando se están diferenciados. Las células se adhieren a la superficie de las capas de la matriz 2D. Los andamios de soporte son fácilmente transportados al sitio de daño del cerebro por su tamaño. También promueven la adición y agregación celular a la matriz y así incrementan el crecimiento saludable de células.
  • Los andamios de alineación pueden ser a base de seda, polisacáridos o en base a otros materiales como hidrogeles ricos en colágeno. Estos geles están siendo mejoradas con micropatrones en la superficie para la promoción de crecimiento neuronal. Estos andamios son usados principalmente para la regeneración que necesita ocurrir en una orientación específica, como en las lesiones de la médula espinal.
  • Los andamios integradores son usados principalmente para proteger células trasplantadas contra fuerzas mecánicas a las cuales se exponen en el proceso de ser implantadas en el sitio de lesión. Estos andamios también disminuyen la posibilidad de células inflamatorias presentes en el sitio migren al andamio con las células madre. Se ha visto que los vasos sanguíneos crecen a través del andamio, en consecuencia las células se integran al tejido del huésped.
  • Una combinación de andamios ideados presenta una opción 3D, que puede tener los patrones necesarios para la adición celular y la flexibilidad para adaptarse al ambiente cambiante en la región de lesión. El andamio, producto del aislamiento de la matriz extracelular es una opción, porque imitan con mayor precisión al tejido nativo, pero sólo pueden ser obtenidos de la amputación de cadáveres.[3]​

Estos andamios 3D pueden ser fabricados usando lixiviación de partículas, en espuma con gas, unión de fibras, fundición de disolvente o con técnicas con nanofibras; cada técnica crea un andamio con propiedades diferentes.[7]​

La incorporación exitosa de los andamios 3D hacia el SNC ha demostrado ser dependiente del estado de diferenciación en las células. Etapas avanzadas proveen de una implantación más efectiva, mientras que las etapas previas necesitan estar expuestas a factores que promuevan la diferenciación y así responder apropiadamente a las señales que reciban en la implantación al SNC.[8]​ El factor neurotrófico derivado del cerebro es un cofactor potencial para promover la activación funcional de las células madre implantadas en el SNC.[9]​

SNP[editar]

Causas para las lesiones del SNP[editar]

El traumatismo al SNP puede causar daños, tan severos como una ruptura al nervio, división del nervio hacia la sección proximal y distal. El nervio distal se degenera por el tiempo, debido a la inactividad, mientras las terminaciones proximales se inflaman con el tiempo. El extremo distal no se degenera inmediatamente, y la inflamación de la extremo proximal que no lo vuelve funcional, así que métodos para restablecer la conexión entre los dos extremos se están investigando.[1]​

Tratamientos actuales e investigación[editar]

Reconexión quirúrgica[editar]

Un método para tratar daños al SNP es la reconexión quirúrgica de la ruptura nerviosa, se toma los dos extremos del nervio y se cosen juntos. Al suturar los nervios juntos, los fascículos de los nervios se reconectan, uniendo los nervios a su estado original. Este método sirve para rupturas que crean un pequeña separación entre las terminaciones nerviosas proximal y distal, pero no funciona para separaciones de mayor distancia, debido a que la tensión que se debe de aplicar en los extremos nerviosos. Esta tensión puede provocar degeneración nerviosa y por ello el nervio no se puede regenerar y formar una conexión neuronal funcional.[1]​

Injerto de tejidos[editar]

Los injertos de tejidos utiliza nervios o otros materiales para formar puentes entre los extremos de nervios con rupturas. Hay tres categorías de injertos de tejidos: autólogos, no autólogos y acelulares.

Se usa el autotrasplante de tejidos neural, de otra parte del cuerpo del paciente para llenar la brecha entre un nervio dañado. Estos nervios son típicamente subcutáneos, pero otros nervios se han investigado con resultados alentadores. Estos injertos nerviosos autólogos son el pilar para los injertos del SNP, debido a la alta naturaleza en bicompatibilidad, pero hay problemas en cuanto a la recolección del mismo paciente y poder guardar una gran cantidad de ellos para un futuro.


Injertos acelulares y noautólogos (incluyendo materiales basados en matriz extracelular) son tejidos que no vienen del paciente, pero en cambio pueden ser recolectados de cadáveres (conocidos como alotrasplante) o de animales (conocidos como xenotrasplantes). Mientras estos tejidos tienen ventajas sobre los injertos con tejidos autólogos, porque el tejido no tiene que ser tomadas del paciente, problemas surgen del la potencial de la transmisión de enfermedades y por consecuente inmunogenicidad. Han surgido métodos para eliminar a las células inmunogénicas, dejando atrás sólo a los componentes de la matriz extracelular se están desarrollando para aumentar la eficacia de los injertos noautólogos.[1]​

Dirección[editar]

Los métodos de guía (conducto nervioso artificial ) son otro método para la regeneración del SNP, donde los conductos nerviosos ayudan a los axones a volver a crecer por el camino correcto y pueden administrar factores de crecimiento, secretándolos por todos los extremos del nervio para promover el crecimiento y la reconexión. Los métodos de guía reducen la gliosis en los nervios, incrementando la funcionalidad de transmitir potenciales de acción después de la reconexión. Hay dos tipos de materiales usados para el método de guía de SNP: basado en materiales naturales y el sintético.

Regeneración con guía en axones de peces cebra

Los materiales naturales son andamios modificados extraídos de componentes de la matriz extracelular y glicosoaminoglicano. La laminina, el colágeno y la fibronectina, los cuales son componentes de la matriz extracelular, guía al desarrollo del axón promoviendo la estimulación y actividad de los nervios. Otras moléculas que pueden usarse potencialmente para la reparación de nervios son: ácido hialurónico, fibrinógeno, geles de fibrina, andamios de péptidos autoensamblados, alginato, agarosa y quitosano.

Los materiales sintéticostambién pueden proveer otros métodos para la regeneración de tejidos, donde las propiedades químicas y físicas del injerto pueden ser controladas. Desde las propiedades del material, que puede ser especificado para cada situación donde es utilizado, los materiales sintéticos son una opción atractiva para la regeneración de SNP. Algunas preocupaciones surgen con su uso, tales como: la fácil formación en dimensiones adecuadas del injerto, son biodegradabilidad, esterilidad, resistentes contra lágrimas, fácil de operar con ellos, y que tengn bajo riesgo de infección e inflamación. También deben de mantener el canal durante la regeneración de los nervios. Actualmente, los materiales más comúnmente usados son los poliésteres, poliuretano y otros polímero; y los vidrios biodegradables están en investigación. Otra posibilidad son los polímeros conductores y polímeros biológicamente modificados para promover el crecimiento del axón y mantener el canal de éste último.[1]​

Dificultad de la investigación de la ingeniería de tejidos neural[editar]

Debido a que hay muchos factores que contribuyen al éxito o fracaso de la ingeniería de tejidos neural, muchas complicaciones surgen de su uso para tratar lesiones en el SNC y SNP. Primero, la terapia necesita ser administrada al sitio de lesión. Esto quiere decir que el sitio debe de ser accesado por medio de cirugía o por dosis de fármacos. Ambos tienen riesgos y dificultades de forma intrínseca. Una segunda preocupación es la de mantener la terapia en el sitio de lesión. Las células madre tienen la tendencia de migrar a otros lugares del cerebro y así hacer ineficiente la terapia. Adicionalmente, la administración de células madre y morfógenos al sito de lesión puede causar tumorogénesis, inflamación y otros efectos no deseados. Finalmente, los hallazgos en laboratorio, pueden ser inprácticos en tratamientos clínicos. Los tratamientos son exitosos en el laboratorio, o en modelos animales para la lesión, pero no ser efectivos en pacientes humanos.

Investigación relacionada[editar]

Modelaje del desarrollo de tejido cerebral in vitro[editar]

Los dos modelos para el desarrollo de tejido cerebral son organoides cerebrales y la coritcopoyesis. Estos modelos proveen un modelo "in vitro" para el desarrollo normal del cerebro,,[5]​ pero pueden ser manipulados para representar defectos neurales. Por ello, los mecanismos de salud y malfuncionalidades pueden ser investigado con ellos.[5]​ Estos tejidos pueden ser elaborados con células madre embrionales de ratón o humanas. Las de ratón son cultivadas en proteínas llamadas "Sonic Hedgehog inhibitor" para promover el desarrollo dorsal del prosencéfalo y estudiar el destino cortical. [4]​ Este métoda ha demostrado la producción de láminas del axón que imitan una amplia gama de láminas corticales. [10]​ Las derivadas de tejido humano usan células pluripotenciales para formar tejidos en andamios, formando células madre embrionarias humanas. Éstas son cultivadas en biorreactor.[5]​

Reinervasión dirigida[editar]

La reinervasión dirigida es un método para reinervar conexiones neurales en el SNC y el SNP, específicamente paralizadas y con amputaciones usando miembros prostéticos. Actualemente, dispositivos se están investigando para que puedan grabar señales eléctricas propagadas por neuronas en respuesta a las intenciones de movimiento. Esta investigación podría dar una pista de cómo reinervar las conexiones neurales entre nervios con rupturas de SNP y las conexiones entre el transplante de andamios 3D y el SNC.[6]​

Referencias[editar]

  1. ↑ a b c d e f Schmidt, Christine; Jennie Leach (June 2003). «Neural Tissue Engineering: Strategies for Repair and Regeneration». Annuls Review of Biomedical Engineering 5: 293-347. 
  2. ↑ Temple, Sally (November 2001). «The development of neural stem cells». Nature 414 (6859): 112-117. doi:10.1038/35102174. 
  3. ↑ a b c d e f g Forraz, N.; Wright, K. E.; Jurga, M.; McGuckin, C. P. (2013). «Experimental therapies for repair of the central nervous system: stem cells and tissue engineering.». Journal of Tissue Engineering and Regenerative Medicine 7: 523-536. doi:10.1002/term.552. 
  4. ↑ a b Gaspard, N.; Gaillard, A.; Vanderhaegen, P. (August 2009). «Making cortex in a dish: In vitro corticopoyesis from embryonic stem cells.». Cell Cycle 8 (16): 2491-6. doi:10.4161/cc.8.16.9276. 
  5. ↑ a b c d Lancaster, M.A.; et al. (August 2013). «Cerebral organoids model human brain development and microcephaly.». Nature. doi:10.1038/nature12517. 
  6. ↑ a b c Tenore, Francesco; Vogelstein, Jacob (2011). «Revolutionizing Prothetics: Devices for Neural Integration». Johns Hopkins APL Technical Digest 30 (3): 230-39. 
  7. ↑ Ko, J; Mohtaram NK; Ahmed F; et al. (September 2013). «Fabrication of poly (ϵ-caprolactone) microfiber scaffolds with varying topography and mechanical properties for stem cell-based tissue engineering applications.». Journal of Biomaterials Science, Polymer Edition. doi:10.1080/09205063.2013.830913. 
  8. ↑ Sheen, V. L.; Arnold, M. W. Wang, Y. Macklis, J. D. (July 1999). «Neural precursor differentiation following transplantation into neocortex is dependent on intrinsic developmental state and receptor competence». Experimental Neurology 158 (1): 47-62. doi:10.1006/exnr.1999.7104. 
  9. ↑ Copi, A; Jungling, K. Gottmann, K. (November 2005). «Activity- and BDNF-induced plasticity of miniature synaptic currents in ES cell-derived neurons integrated in a neocortical network». Journal of Neurophysiology 94 (6): 4538-43. doi:10.1152/jn.00155.2005. 
  10. ↑ Gaspard, N; et al. (September 2008). «An intrinsic mechanism of corticogenesis from embryonic stem cells». Nature 455: 351-357. doi:10.1038/nature07287. 
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