Receptor activado por proliferador de peroxisomas

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Vías PPAR -alfa y -gamma.

En el campo de la biología molecular, los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR por sus siglas en inglés Peroxisome proliferator-activated receptor) son un grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionan como factores de transcripción regulando la expresión de genes.[1]​Los PPAR desempeñan funciones esenciales en la regulación de la diferenciación celular, el desarrollo y el metabolismo (carbohidratos, lípidos, proteínas)[2]​ y la tumorigénesis [3]​ de organismos superiores. [4]​ [5]​

Nomenclatura y distribución tisular[editar]


Receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas
Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Símbolos PPARA (HGNC: 9232) PPAR
Identificadores
externos
Locus Cr. 22 q12-q13.1
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
5465
UniProt
Q07869 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_001001928 n/a
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Receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas
Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Símbolo PPARG (HGNC: 9236)
Identificadores
externos
Locus Cr. 3 p25
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
5468
UniProt
P37231 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_005037 n/a
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Receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas
Estructuras disponibles
PDB Buscar ortólogos: PDBe, RCSB
Identificadores
Símbolo PPARD (HGNC: 9235)
Identificadores
externos
Locus Cr. 6 p21.2
Ortólogos
Especies
Humano Ratón
Entrez
5467
UniProt
Q03181 n/a
RefSeq
(ARNm)
NM_006238 n/a
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Se han identificado tres tipos de PPAR: alfa, gamma y delta (beta): [4]​

Historia[editar]

Estos agentes, farmacológicamente relacionados con los fibratos, fueron descubiertos a principios de los años 1980.

Los PPAR se identificaron originalmente en ranas Xenopus como receptores que inducen la proliferación de peroxisomas en las células en 1992. [7]​ El primer PPAR (PPARα) se descubrió en 1990 durante la búsqueda de una diana molecular de un grupo de agentes denominados entonces proliferadores peroxisomales, ya que aumentaban el número de peroxisomas en el tejido hepático de los roedores, además de mejorar la sensibilidad a la insulina.[8]​

Cuando resultó que los PPAR desempeñaban un papel mucho más versátil en biología, los agentes se denominaron a su vez ligandos de PPAR . Los ligandos de PPAR más conocidos son las tiazolidinedionas. Tras la identificación de PPARδ (delta) en humanos en 1992,[9]​resultó estar estrechamente relacionado con PPARβ (beta), descrito previamente durante el mismo año en un anfibio, Xenopus. El término "PPARδ" se utiliza generalmente en Estados Unidos, mientras que el uso de "PPARβ" se ha mantenido en Europa, donde este receptor se descubrió inicialmente en Xenopus.

Los PPAR recibieron este nombre porque se descubrió que inducían la proliferación de peroxisomas en roedores, pero no se cree que esta inducción de la proliferación de peroxisomas se produzca en humanos.[10]​ [11]​

Función fisiológica[editar]

Todos los PPAR se heterodimerizan con el receptor de retinoide X (RXR) y se unen a regiones específicas del ADN de genes diana. Estas secuencias de ADN se denominan PPRE ( elementos de respuesta a la hormona proliferadora de peroxisomas). La secuencia consenso del ADN es AGGTCANAGGTCA, siendo N cualquier nucleótido. En general, esta secuencia se produce en la región promotora de un gen y, cuando el PPAR se une a su ligando, la transcripción de los genes diana aumenta o disminuye, según el gen. El RXR también forma un heterodímero con varios otros receptores (p. ej., vitamina D y hormona tiroidea).

La función de los PPAR se ve modificada por la forma precisa de su dominio de unión al ligando (véase más adelante) inducida por la unión al ligando y por una serie de proteínascoactivadoras y correpresoras, cuya presencia puede estimular o inhibir la función del receptor, respectivamente.[12]​

Los ligandos endógenos de los PPAR incluyen ácidos grasos libres, eicosanoides y vitamina B3. PPARγ es activado por PGJ 2 (una prostaglandina ) y ciertos miembros de la familia 5-HETE de metabolitos del ácido araquidónico, incluidos 5-oxo-15(S)-HETE y 5-oxo-ETE.[13]​ Por el contrario, el PPARα es activado por el leucotrieno B4. Algunos miembros de la familia del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico de los metabolitos del ácido araquidónico, incluidos el 15(S)-HETE, el 15(R)-HETE y el 15-HpETE activan en diversos grados los PPAR alfa, beta/delta y gamma. Además, se ha informado de que PPARγ está implicado en la patogénesis y el crecimiento del cáncer.[14]​ [15]​La activación de PPARγ mediante el agonista RS5444 puede inhibir el crecimiento del cáncer anaplásico de tiroides.[16]​ Véase [17]​una revisión y crítica de las funciones de PPAR gamma en el cáncer.

Genética[editar]

Las tres formas principales de PPAR se transcriben a partir de diferentes genes :

Se han descrito trastornos hereditarios de estos 3 PPAR, que generalmente conducen a una pérdida de función y lipodistrofia concomitante, resistencia a la insulina y/o acantosis nigricans. [18]​ De PPARγ se ha descrito y estudiado una mutación con ganancia de función: Pro12 Ala, que disminuye el riesgo de resistencia a la insulina. Es bastante prevalente, con una frecuencia alélica de 0,03 a 0,12 en algunas poblaciones.[19]​ Por el contrario, pro115gln se asocia con la obesidad. Ciertos otros polimorfismos en PPAR muestran una alta incidencia en poblaciones con índices de masa corporal elevados.

Estructura[editar]

Al igual que otros receptores nucleares, los PPAR tienen una estructura modular y contienen los siguientes dominios funcionales:

El DBD contiene dos motivos de dedos de zinc, que se unen a secuencias específicas de ADN conocidas como elementos de respuesta hormonal cuando se activa el receptor.

El LBD tiene una extensa estructura secundaria que consta de 13 hélices alfa y una lámina beta . [20]​ Tanto los ligandos naturales como los sintéticos pueden unirse al LBD, activando o reprimiendo la actividad del receptor.

Farmacología y moduladores de PPAR.[editar]

PPARα y PPARγ son los objetivos moleculares de varios fármacos comercializados.

Por ejemplo, los fibrosos hipolipidémicos activan PPARα. 

Las tiazolidinedionas antidiabéticas activan PPARγ. 

El ácido perfluorooctanoico químico sintético activa PPARα, mientras que el ácido perfluorononanoico activa tanto PPARα como PPARγ. 

La berberina inactiva PPARγ. 

Otros compuestos naturales de diferentes clases químicas activan o inactivan PPARγ.[21]​[22]​[23]​

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. ↑ Michalik L. , Auwerx J. , Berger J.P. , Chatterjee V.K., Glass C.K., Gonzalez F.J., Grimaldi P.A., Kadowaki T., Lazar M.A., O'Rahilly S., Palmer C.N., Plutzky J., Reddy J.K., Spiegelman B.M., Staels B., Wahli W. (2006). «International Union of Pharmacology. LXI. Peroxisome proliferator-activated receptors». Pharmacol. Rev. 58 (4): 726-741. PMID 17132851. doi:10.1124/pr.58.4.5. 
  2. ↑ Dunning, Kylie R.; Anastasi, Marie R.; Zhang, Voueleng J.; Russell, Darryl L.; Robker, Rebecca L. (5 de febrero de 2014). «Regulation of Fatty Acid Oxidation in Mouse Cumulus-Oocyte Complexes during Maturation and Modulation by PPAR Agonists». PLOS ONE 9 (2): e87327. Bibcode:2014PLoSO...987327D. ISSN 1932-6203. PMC 3914821. PMID 24505284. doi:10.1371/journal.pone.0087327. 
  3. ↑ Belfiore A. , Genua M. , Malaguarnera R. (2009). «PPAR-gamma Agonists and Their Effects on IGF-I Receptor Signaling: Implications for Cancer». PPAR Res 2009: 830501. PMC 2709717. PMID 19609453. doi:10.1155/2009/830501. 
  4. ↑ a b Berger J., Moller D.E. (2002). «The mechanisms of action of PPARs». Annu. Rev. Med. 53: 409-435. PMID 11818483. doi:10.1146/annurev.med.53.082901.104018. 
  5. ↑ Feige JN. , Gelman L. , Michalik L. , Desvergne B. , Wahli W. (2006). «From molecular action to physiological outputs: peroxisome proliferator-activated receptors are nuclear receptors at the crossroads of key cellular functions». Prog. Lipid Res. 45 (2): 120-159. PMID 16476485. doi:10.1016/j.plipres.2005.12.002. 
  6. ↑ Tyagi S. , Gupta P. , Saini AS. , Kaushal C. , Sharma S. (October 2011). «The peroxisome proliferator-activated receptor: A family of nuclear receptors role in various diseases». J Adv Pharm Technol Res 2 (4): 236-40. PMC 3255347. PMID 22247890. doi:10.4103/2231-4040.90879. 
  7. ↑ Dreyer C. , Krey G. , Keller H. , Givel F. , Helftenbein G. , Wahli W. (1992). «Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors». Cell 68 (5): 879-87. PMID 1312391. doi:10.1016/0092-8674(92)90031-7. 
  8. ↑ Issemann I. , Green S. (1990). «Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators». Nature 347 (6294): 645-650. Bibcode:1990Natur.347..645I. PMID 2129546. doi:10.1038/347645a0. 
  9. ↑ Schmidt A, Endo N, Rutledge SJ, Vogel R, Shinar D, Rodan GA (1992). «Identification of a new member of the steroid hormone receptor superfamily that is activated by a peroxisome proliferator and fatty acids». Mol. Endocrinol. 6 (10): 1634-41. PMID 1333051. S2CID 23506853. doi:10.1210/mend.6.10.1333051. 
  10. ↑ Corton JC. , Peters JM. , Klaunig JE. (2018). «The PPARα-dependent rodent liver tumor response is not relevant to humans: addressing misconceptions». Journal of Molecular Endocrinology 92 (1): 83-119. PMC 6092738. PMID 29197930. doi:10.1007/s00204-017-2094-7. 
  11. ↑ «Peroxisome Proliferator-Activated Receptors». Reference Module in Life Sciences 17. Elsevier. 2021. pp. 574-583. ISBN 9780128096338. doi:10.1016/B978-0-12-819460-7.00200-0. 
  12. ↑ Yu S, Reddy JK. (2007). «Transcription coactivators for peroxisome proliferator-activated receptors». Biochim. Biophys. Acta 1771 (8): 936-951. PMID 17306620. doi:10.1016/j.bbalip.2007.01.008. 
  13. ↑ Biochim. Biophys. Acta 1736:228-236, 2005
  14. ↑ Ezzeddini R, Taghikhani M, Salek Farrokhi A, Somi MH, Samadi N, Esfahani A, Rasaee, MJ. (May 2021). «Downregulation of fatty acid oxidation by involvement of HIF-1α and PPARγ in human gastric adenocarcinoma and its related clinical significance». Journal of Physiology and Biochemistry 77 (2): 249-260. PMID 33730333. S2CID 232300877. doi:10.1007/s13105-021-00791-3. 
  15. ↑ Mol. Pharmacol. 77-171-184, 2010
  16. ↑ Marlow LA, Reynolds LA, Cleland AS, Cooper SJ, Gumz ML, Kurakata S, Fujiwara K, Zhang Y, Sebo T, Grant C, McIver B, Wadsworth JT, Radisky DC, Smallridge RC, Copland JA. (February 2009). «Reactivation of suppressed RhoB is a critical step for the inhibition of anaplastic thyroid cancer growth». Cancer Res. 69 (4): 1536-44. PMC 2644344. PMID 19208833. doi:10.1158/0008-5472.CAN-08-3718. 
  17. ↑ Curr. Mol. Med. 7:532-540, 2007
  18. ↑ Meirhaeghe A, Amouyel P. (2004). «Impact of genetic variation of PPARgamma in humans». Mol. Genet. Metab. 83 (1–2): 93-102. PMID 15464424. doi:10.1016/j.ymgme.2004.08.014. 
  19. ↑ Buzzetti R. , Petrone A. , Ribaudo M.C., Alemanno I., Zavarella S., Mein C.A., Maiani F., Tiberti C., Baroni M.G., Vecci E., Arca M., Leonetti F., Di Mario U. (2004). «The common PPAR-gamma2 Pro12Ala variant is associated with greater insulin sensitivity». European Journal of Human Genetics 12 (12): 1050-4. PMID 15367918. doi:10.1038/sj.ejhg.5201283. 
  20. ↑ Zoete V, Grosdidier A, Michielin O (2007). «Peroxisome proliferator-activated receptor structures: ligand specificity, molecular switch and interactions with regulators». Biochim. Biophys. Acta 1771 (8): 915-25. PMID 17317294. doi:10.1016/j.bbalip.2007.01.007. 
  21. ↑ Atanasov AG, Wang JN, Gu SP, Bu J, Kramer MP, Baumgartner L, Fakhrudin N, Ladurner A, Malainer C, Vuorinen A, Noha SM, Schwaiger S, Rollinger JM, Schuster D, Stuppner H, Dirsch VM, Heiss EH. (2013). «Honokiol: a non-adipogenic PPARγ agonist from nature». Biochim. Biophys. Acta 1830 (10): 4813-9. PMC 3790966. PMID 23811337. doi:10.1016/j.bbagen.2013.06.021. 
  22. ↑ Atanasov AG, Blunder M, Fakhrudin N, Liu X, Noha SM, Malainer C, Kramer MP, Cocic A, Kunert O, Schinkovitz A, Heiss EH, Schuster D, Dirsch VM, Bauer R. (2013). «Polyacetylenes from Notopterygium incisum--new selective partial agonists of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma». PLOS ONE (Public Library of Science) 8 (4): e61755. Bibcode:2013PLoSO...861755A. PMC 3632601. PMID 23630612. doi:10.1371/journal.pone.0061755. 
  23. ↑ Ammazzalorso, Alessandra; Amoroso, Rosa (28 de febrero de 2019). «Inhibition of PPARγ by Natural Compounds as a Promising Strategy in Obesity and Diabetes». The Open Medicinal Chemistry Journal (en inglés) 13 (1): 7-15. doi:10.2174/1874104501913010007. 

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