Receptor 5-HT3

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El 5-HT3 receptor pertenece al la familia de receptores cys-loop de receptores ionotrópicos y por tanto difieren estrutural y funcionalmente de el resto de los receptores 5-HT, los cuales son una Receptor acoplado a proteínas Gs.[1][2][3]​ Este canal de iones es catión -selectivo y media neuronal depolarization y excitación dentro de los sistemas nerviosos centrales y periféricos.

El receptor 5-HT3 consta de cinco subuniades ordenadas alrededor de un poro de conducción central de iones, el cual es permeable a los iones de sodio (Na), de potasio (K), y de calcio (Ca). Atando al neurotransmisor 5-hydroxytryptamina (serotonina) al receptor 5-HT3 receptor abriendo el canal, el cual lleva a una respuesta de exitación neuronal. La rápidamente corriente activandora, insensibilizadora, es predominantemente llevada por sodio e iones de potasio. Los receptores 5-HT3 tienen una permeabilidad insignificante a aniones. Son más estrechamente relacionados por homología a los receptores nicotínicos de acetilcolina.

Estructura[editar]

Figura 1. El receptor 5HT3 de los ratones cuando son determinados por cristalografía de radiografía. La posición áspera de la membrana de plasma está indicada por líneas rojas.[4][5]​ Un estudio más reciente también reveló la estructura por cryo-EM en vesículas.[6]

El receptor 5-HT3 difiere marcadamente en estructura y mecanismo en cuanto a otros receptores 5-HT, los cuales son todos agrupados a protenia G. Un canal funcional puede ser compuesto de cinco subunidades idénticas de 5-HT3 (homopentamerico) o una mezcla de 5-HT3A y una de los otras cuatro subunidades5-HT3 5-HT3C, 5-HT3D, o 5-HT3E  (heteropentamerica).[7][8][9][10][11]​ Aparentemente sólo las subunidades 5-HT3A forman canales homopentamericos, todos los otros subtipos de uniades deben heteropentamerizarse con subunidades 5-HT3A para formar canales funcioales. Además, no se han encontrado diferencias farmacológicas entre las hentonomericos 5-HT3AC, 5-HT3Ad, 5-HT3AE, y el receptor homomerico 5-HT3A.[12]

Archivo:Ionophore receptor.jpg
Figura 2. las subunidades estan reunidads como pentameros (derecha) y cada subunidad tiene cuatro espacios transmembrana (izquierda).

Las subunidades rodean un canal de ión central de forma pseudo-simétrica(Imagen.1). Cada subunia comprende un terminal extracellular que  comprende el orthosteric ligando y el sitio de union: De dominio de transmembrana el cual consta de cuatro hélices alfa interconectada helices (M1-M4), con el  bucle extracelular M2-M3 implicado en el mecanismo de compuerta; un espacio citoplasmático grande entre M3 y M4 implicado en la recepción y control de tráfico de receptor y control en el espacio extracellular C-terminus (figura.1). Mientras que espacio extracellular es el sitio de acción de agonistas y antagonistas competitivos, el espacio transmembrana contiene el poro de ión central, puerta de receptores y principio de selectividad que filtra o permite a los iones cruzar la membrana de célula.

Gen[editar]

El gen del receptor 5-HT3 está localizado en región cromosómica humana 11q23.1-q23.2. Es similar en estructura al gen de ratón qué tiene 9 exones y está extendido encima ~13 kb. Cuatro de su intrones estan exactamente en la misma posición como los intrones en el homólogo gen receptor alfa de acetilcolina, claramente probando su relación evolutiva.[13][14]Genes adicionales que códifican para subunidades del receptor 5-HT3 han sido indentificadas. HTR3Un y HTR3B para el 5-HT3Un y 5-HT3B subunidades y además HTR3C, HTR3D y HTR3E los genes que codifican subunidades 5-HT3C, 5-HT3D y 5-HT3E. HTR3C y HTR3E no parecen formar canales homomericos funcionales, pero cuándo son co-expresados con HTR3Un forman complejo heteromerico eficacia 5-HT incrementada o disminuida.El rol patofisilógico de estas subunidades adicionales no han sido identificadas todavía.

Figura 3. Estructura del ratón 5HT3 gen de receptor, mostrando su 9 exons (E1-E9), correspondiendo al exons mostrado en el cDNA abajo. El 5' fines de exons 2, 6, y 9 tiene alternativo empalmar sitios. La figura dibujada a escala. Modificado después de Uetz et al. 1994.

Expresión. Los genes 5-HT3C, 5-HT3D y 5-HT3E ltienen a mostrar patrones de restricción de expresión periérica, con altos niveles en la tripa. En estómago y duodeno humanos, por ejemplo, 5-HT3C y 5-HT3E mRNA podría ser más grande respecto a 5-HT3Un y 5-HT3B.

Polimorfismo. En los pacientes tratados con farmacos quimioterapéuticos, ciertos polimorfismos del HTR3B el gen podrían pronosticar un exitoso tratamiento antiemético. Esto podría indicar que la subunidad del receptore 5-HTR3B Podría ser utilizado como biomarcador de la eficacia antieméetica de los medicamentos.

Figura 4. El cDNA secuencia del ratón 5HT3 receptor. El cDNA codifica un 122 nucleótido 5' UTR y un ~510 nucleótido 3' UTR. Las cajas indican exons y los números bajo el exons indicar su longitud. Para caso, el primer exon codifica 22 plus de aminoácidos un nucleótido que pertenece a una ruptura codon con otros 2 nucleótidos codificaron por el próximos exon. M1-4 indica el transmembrane helices y C-C indica el bucle de Cisteína. Modificado después de Uetz et al. 1994

Distribución por tejidos[editar]

El 5-HT3 receptor está expresado durante los sistemas nerviosos centrales y periféricos y media una variedad de funciones fisiológicas.[15]​ A nivel celular, ha sido demostrado que los receptores postsinapticos de 5-HT3 son mediaores de transimiciones existatorias rapidas en las interneuronas neocorticales en amigdala, y el hipocampo de las ratas, y en la corteza visual del hurón. Los receptores 5-HT3 estan presentes también en las terminales nerviosas presinápticas.[16][17][18][19]​ Hay evidencia de su rol en la función en moduladora de liberación de neurotransmisores, pero la evidencia es inconclusa.[20][21][22]

Efectos[editar]

Cuándo el receptor se activa para abrir el canal de ión por los agonistas, se observan los siguientes efectos:

  • CNS: Náusea y vomitando centro en raíz de cerebro, ansiedad, propensión de maeros[23]
  • PNS: Excitación neuronal(en el sistema autonómico y neuronas nociceptivas), emesis

Agonistas[editar]

Los Agonistas de el receptor incluyen:

  • Cereulide
  • 2-metilo-5-HT
  • Alfa-Methyltryptamine
  • Bufotenin
  • Chlorophenylbiguanide
  • Etanol
  • Ibogaine
  • Phenylbiguanide
  • Quipazine
  • RS-56812: Potent y selectivo 5-HT3 parcial agonist, 1000x selectividad sobre otros receptores de serotonina
  • SR-57227
  • Varenicline[24]
  • YM-31636[25]

Antagonistas[editar]

Los Antagonistas para el receptor (ordenado por su aplicación terapéutica respectiva) incluyen:

Modulador alostérico positivos[editar]

Estos agentes no son agonistas en el receptor, pero aumentan la afinidad o eficacia de los receptores hacia un agonista:

Descubrimiento[editar]

La identificación de los receptores 5-HT3 no ocurrió sino hasta 1986 debido a una carencia de una herramienta de selección farmacológica. Aun así, con el descubrimiento que el 5-HT3 receptor tiene una función prominente en quimioterapia- y radioterapia que inducen el vómito, y el desarrollo concomitante de selectivo antagonistas de receptores 5-HT3 para suprimir estos efectos despertaron interés intenso de la industria farmacéutica y por lo tanto la pronto sucedió la identificación de 5-HT3 receptores en líneas de célula y los tejidos nativos.[31]

Véase también[editar]

  • Receptor 5-HT1
  • 5-HT2 receptor
  • 5-HT4 receptor
  • 5-HT5 receptor
  • 5-HT6 receptor
  • 5-HT7 receptor

Referencias[editar]

  1. «The 5-HT3 receptor--the relationship between structure and function». Neuropharmacology 56 (1): 273-84. enero de 2009. PMID 18761359. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.08.003. 
  2. «5-HT3 Receptors». Current Pharmaceutical Design 12 (28): 3615-30. 2006. PMC 2664614. PMID 17073663. doi:10.2174/138161206778522029. 
  3. «The molecular basis of the structure and function of the 5-HT3 receptor: a model ligand-gated ion channel (review)». Molecular Membrane Biology 19 (1): 11-26. 2002. PMID 11989819. doi:10.1080/09687680110110048. 
  4. «X-ray structure of the mouse serotonin 5-HT3 receptor». Nature 512 (7514): 276-81. 2014. PMID 25119048. doi:10.1038/nature13552. 
  5. X-ray structure of the mouse serotonin 5-HT3 receptor in PDB
  6. «The Structure of the Mouse Serotonin 5-HT3 Receptor in Lipid Vesicles». Structure 24 (1): 165-170. 2015. PMID 26724993. doi:10.1016/j.str.2015.11.004. 
  7. «The 5-HT3B subunit is a major determinant of serotonin-receptor function». Nature 397 (6717): 359-63. 1999. PMID 9950429. doi:10.1038/16941. 
  8. «The pharmacological and functional characteristics of the serotonin 5-HT3A receptor are specifically modified by a 5-HT3B receptor subunit». J Biol Chem 274 (43): 30799-810. 1999. PMID 10521471. doi:10.1074/jbc.274.43.30799. 
  9. «Generation of a selective 5-HT3B subunit-recognising polyclonal antibody; identification of immunoreactive cells in rat hippocampus». Neuropharmacology 41 (8): 1013-6. 2001. PMID 11747906. doi:10.1016/S0028-3908(01)00153-8. 
  10. «Assembly and cell surface expression of homomeric and heteromeric 5-HT3 receptors: The role of oligomerisation and chaperone proteins». Mol Cell Neurosci 21 (1): 38-50. 2002. PMID 12359150. doi:10.1006/mcne.2002.1160. 
  11. «Characterization of the Novel Human Serotonin Receptor Subunits 5-HT3C, 5- HT3D and 5-HT3E». Mol Pharmacol 72 (Mar 28): 8-17. 2007. PMID 17392525. doi:10.1124/mol.106.032144. 
  12. Niesler, Beate (febrero de 2011). «5-HT3 receptors: potential of individual isoforms for personalised therapy». Current Opinion in Pharmacology 11 (1): 81-86. PMID 21345729. doi:10.1016/j.coph.2011.01.011. 
  13. «Organisation of the murine 5-HT3 receptor gene and assignment to human chromosome 11». FEBS Letters 339 (3): 302-6. 1994. PMID 8112471. doi:10.1016/0014-5793(94)80435-4. 
  14. Uetz, P. (1992) Das 5HT3-Rezeptorgen der Maus. Diploma Thesis, University of Heidelberg, 143 pp.
  15. Endo, M, ed. (2000). The 5-HT3 receptor channel: function, activation and regulation in Pharmacology of Ionic Channel Function: Activators and Inhibitors (Handbook of Experimental Pharmacology) 147. Berlin: Springer-Verlag. pp. 541-560. ISBN 3-540-66127-1.  |editor= y |apellido-editor= redundantes (ayuda)
  16. «5-HT3 receptors mediate serotonergic fast synaptic excitation of neocortical vasoactive intestinal peptide/cholecystokinin interneurons». J Neurosci 22 (17): 7389-97. 2002. PMID 12196560. 
  17. Kazuyoshi Kawa (1994). «Distribution and Functional Properties of 5HT3 Receptors in the Rat Hippocampus Dentate Gyrus». Journal of Neurophysiology 71 (5): 1935-47. PMID 7520482. doi:10.1152/jn.1994.71.5.1935. 
  18. «5-hydroxytryptamine is a fast excitatory transmitter at 5-HT3 receptors in rat amygdala». Neuron 8 (1): 199-203. 1992. PMID 1346089. doi:10.1016/0896-6273(92)90121-S. 
  19. «Fast synaptic signaling by nicotinic acetylcholine and serotonin 5-HT3 receptors in developing visual cortex». J Neurosci 17 (21): 199-203. 1992. PMID 9334409. 
  20. «High calcium permeability of serotonin 5-HT3 receptors on presynaptic nerve terminals from rat striatum». J Neurochem 70 (3): 1094-103. 1998. PMID 9489730. doi:10.1046/j.1471-4159.1998.70031094.x. 
  21. «5-HT3 receptors induce rises in cytosolic and nuclear calcium in NG108-15 cells via calcium-induced calcium release». Cell Calcium 22 (5): 357-65. 1997. PMID 9448942. doi:10.1016/S0143-4160(97)90020-8. 
  22. «5-HT3 receptors and neurotransmitter release in the CNS: a nerve ending story?». Trends Neurosci 23 (12): 605-10. 2000. PMID 11137150. doi:10.1016/S0166-2236(00)01662-3. 
  23. «Seizure susceptibility alteration through 5-HT(3) receptor: modulation by nitric oxide». Seizure 19 (1): 17-22. enero de 2010. PMID 19942458. doi:10.1016/j.seizure.2009.10.006. 
  24. «Nicotine receptors and depression: revisiting and revising the cholinergic hypothesis». Trends Pharmacol. Sci. 31 (12): 580-6. diciembre de 2010. PMC 2991594. PMID 20965579. doi:10.1016/j.tips.2010.09.004. 
  25. Imanishi, N.; Iwaoka, K.; Koshio, H.; Nagashima, S. Y.; Kazuta, K. I.; Ohta, M.; Sakamoto, S.; Ito, H. et al. (2003). «New thiazole derivatives as potent and selective 5-hydroxytriptamine 3 (5-HT3) receptor agonists for the treatment of constipation». Bioorganic & Medicinal Chemistry 11 (7): 1493-1502. doi:10.1016/S0968-0896(02)00557-6.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
  26. Rang, H. P. (2003). Pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-07145-4. , page 187.
  27. Ashoor, A.; Nordman, J.; Veltri, D.; Susan Yang, K. -H.; Shuba, Y.; Al Kury, L.; Sadek, B.; Howarth, F. C. et al. (2013). «Menthol Inhibits 5-Ht3 Receptor-Mediated Currents». Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 347 (2): 398-409. PMID 23965380. doi:10.1124/jpet.113.203976.  Se sugiere usar |número-autores= (ayuda)
  28. «5-Chloroindole: A potent allosteric modulator of the 5-HT3 receptor». British Journal of Pharmacology 169 (6): 1228-38. 2013. PMC 3831704. PMID 23594147. doi:10.1111/bph.12213. 
  29. Davies, Paul Andrew. “Allosteric Modulation of the 5-HT3 Receptor.” Current Opinion in Pharmacology 11, no. 1 (February 2011): 75–80. doi:10.1016/j.coph.2011.01.010.
  30. Solt, Ken, Renna J. Stevens, Paul A. Davies, and Douglas E. Raines. “General Anesthetic-Induced Channel Gating Enhancement of 5-Hydroxytryptamine Type 3 Receptors Depends on Receptor Subunit Composition.” Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 315, no. 2 (November 1, 2005): 771–76. doi:10.1124/jpet.105.090621.
  31. «The 5-HT3 receptor as a therapeutic target». Expert Opin Ther Targets 11 (4): 527-40. 2007. PMC 1994432. PMID 17373882. doi:10.1517/14728222.11.4.527. 

Enlaces externos[editar]