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Ondansetrón

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Ondansetrón
Nombre (IUPAC) sistemático
9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one
Identificadores
Número CAS 99614-02-5
Código ATC A04AA01
PubChem 4595
DrugBank DB00904
ChemSpider 4434
UNII 4AF302ESOS
KEGG D00456
ChEMBL 46
Datos químicos
Fórmula C18H19N3O 
O=C3c2c1ccccc1n(c2CCC3Cn4ccnc4C)C
InChI=1S/C18H19N3O/c1-12-19-9-10-21(12)11-13-7-8-16-17(18(13)22)14-5-3-4-6-15(14)20(16)2/h3-6,9-10,13H,7-8,11H2,1-2H3
Key: FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N
Farmacocinética
Biodisponibilidad ~60%
Unión proteica 70%-76%
Metabolismo Hepático (CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP1A1)
Vida media 5.7 horas
Excreción Renal Mayoritariamente hepático
Datos clínicos
Nombre comercial Zofran, en Colombia: ONDAX; Oncoemet; Vonau flash.
Cat. embarazo B1 (AU) Los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia médica. (EUA)
Vías de adm. Oral, intravenosa, intramuscular, sublingual
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El Ondansetrón (DCI), es un fármaco desarrollado y comercializado por primera vez por GlaxoSmithKline como Zofran®) es un antagonista del receptor de serotonina 5-HT3, que se prescribe como profilaxis de náuseas y vómitos, en pacientes que requiere quimioterapia y radioterapia. También es eficaz para parar los vómitos y las náuseas provocadas por la gastroenteritis.[1]​Actúa tanto en el sistema nervioso periférico como central.[2]​ El ondansetrón reduce la actividad del nervio vago, que desactiva el centro del vómito en el bulbo raquídeo, y también bloquea los receptores de serotonina en la zona gatillo quimiorreceptora.

Tiene poco efecto sobre los vómitos causados por mareo por movimiento, y no tiene ningún efecto sobre los receptores de dopamina o receptores muscarínicos.Tampoco tiene eficacia en reducir los síntomas de náuseas y vómitos cuando ya están presentes, excepto cuando son causados ​​por gastroenteritis.

Historia

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El Ondasetron fue investigado y patentado en 1.984 por GlaxoSmithKline como un fármaco antagonista de los receptores de serotonina 5HT3 y por esta vía prevenir la emesis inducidad por la quimioterapia y radioterapia. En 1.990 la FDA ( administaciòn de drogas y medicamentos , por sus siglas en inglés) , lo aprueba para este uso con el nombre comercial de "Zofran".[3]​[4]​

En 1991 se sustentó su eficacia para la prevención de las náuseas postoperatorias[4]​[5]​. En 1997 se aprobó la formulación con vía de administración intravenosa favoreciendo el tratamiento intrahospitalario de pacientes con problemas de tolerancia a la vía oral.[6]​

En el 2006, como resultado del vencimiento de la patente, comienza la comercialización genérica permitiendo el mayor acceso al medicamento.[3]​

El año 2012 se advierte que el Ondansetrón aumenta el riesgo de arritmias, específicamente, la prolongación del segmento QT.[4]​

Entre los años 2013-2020 algunas investigaciones demostraron su eficacia en gastroenteritis en niños y en cuidados paliativos.


Imagen 1. Historia del Ondansetrón

Farmacocinética

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Ver farmacocinética

Vías de administración

El medicamento puede ser administrado por medias de las siguientes (ver vías de administración)

  1. Vía oral: se puede encontrar como tableta, tableta de desintegración rápida, en lámina o como solución oral.[7]​
  2. Vía intravenosa o intramuscular.

Absorción

Ver absorción

La absorción oral logra una biodisponibilidad del 56%-71%, aumentando un 17% con alimentos, excepto con alimentos de alto contenido graso (Tmax retrasado en 1 - 1,5 horas).La biodisponibilidad se incrementa a un 85-87 % en los pacientes con cáncer secundario a las modificaciones del metabolismo.[8]​[9]​ [10]​

Distribución

Ver distribución

El ondasetrón es altamente liposoluble. El pico de concentración plasmática se alcanza a las 2 horas en tabletas o en 1 horas en tabletas de absorción bucal. El 70 al 76% está unido a proteínas ( principalmente a a albúmina). El volumen de distribución Vd es de: 1.7- 3.7 L/kg , en adultos 2.2-2.5 L/kg. Se distriubye al tejido adiposos y al sistemas nervisos central (SNC), donde se ha encontrado hasta un 10% de la concentración plasmática inicial en el líquido cefalorraquídeo ( LCR). El trasnportador llamado glicoproteína P ( Adenosine biding cassette subfamily 1 - ABCB 1) disminuye la concentraciones en el SNC. Adicionalmente , puede alcanzar concentraciones en el líquido ammniótico.[8]​[11]​

Metabolismo y metabolitos activos

Ver metabolismo.

En el hígado se metaboliza tanto en fase 1 como 2. Mediante las enzimas del citocromo P-450 (fase 1), CYP1A1 CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4, se oxida a 8-hidroxiondansetrón (40%), 7-hidroxiondansetrón (<20%) y 6-hidroxiondansetrón (<5%). También se produce un metabolismo menor mediante N-desmetilación para producir N-desmetilondansetrón. Los metabolitos activos de ondansetrón son: 7-hidroxiondansetrón y el 8-hidroxiondansetrón. En la fase dos todos los metabolitos se conjugan con ácido glucurónico o sulfato.[8]​

Excreción

El 95 % se excreta por vía biliar y un 5% restante se excreta en la orina sin metabolizar. El aclaramiento oscila entre 0,381 L/h/kg y 0,262 L/h/kg, según la edad. En adultos, el aclaramiento es de 0,3515 l/h/kg. El aclaramiento por peso corporal es mayor en los niños. Sin embargo, el aclaramiento disminuye en los neonatos debido al sistema enzimático citocromo P450 subdesarrollado.[8]​

Farmacodinamia

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Mecanismo de Acción

Imagen 2. Mecanismo central y periférico del Ondansetrón. Es un antagonista de los receptores 5HT3 ubicados en la terminal axonal del nervio vago (periférico) y, en las células de CTZ del área postrema (central), evitando la emesis. CTZ, Chemoreceptor Trigger Zone.

El Ondansetrón es un antagonista selectivo de los receptores 5HT3 con acción central y periférica (ver imagen 2). A nivel periférico actúa en la terminal axonal del nervio vago en el intestino delgado, lo que evita la acción de la serotonina (5HT) secretada por las células estimuladas por la quimioterapia y radioterapia. En el SNC antagoniza los receptores 5HT3 del CTZ del área postrema, lo que evita la activación del centro del vómito y, por tanto, la emesis. El control de la emesis postoperatoria o inducida por citotóxicos se puede explicar por los mecanismos anteriores, sin embargo, aún se desconoce el mecanismo de acción en el manejo de las náuseas inducidas por opioides. Tiene muy baja afinidad a los receptores dopaminérgicos.

Efectos farmacológicos

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El principal efecto farmacológico del Ondansetrón es la reducción de las náuseas al reducir la acción de la serotonina, pues antagoniza selectivamente al receptor 5HT3.

Interacciones

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Ver Interacción farmacológica

El ondansetrón puede interactuar con diversos fármacos, en la siguiente tabla se mencionan las interacciones más importantes y sus efectos.

Fármacos que interaccionan con Ondansetrón
Fármaco Resultados de la interacción
Apomorfina Hipotensión y pérdida de la conciencia (evitar combinación)
Fexinidazol

Pimozida

QTc prolongado (evitar combinación)
Haloperidol QTc prolongado (monitorear terapia)
Amiodarona

Amisulprida

Domperidona

QTc prolongado (requiere monitoreo, considerar cambiar de terapia)
Agentes prolongadores del QT (excepto: Ajmalina; amiodarona; disopiramida; dofetilida; dronedarona; ibutilida; procainamida; quiNIDina; sotalol; vernakalant)

Antiarrítmicos clase IA y III

QTc prolongado (considerar cambiar terapia)
Fármacos serotoninérgicos (MAOI, SSRI, SNRI, tricíclicos)

Excepto: citalopram, doxepina, escitalopram,

Hierba de San Juan, MDMA/éxtasis

Síndrome serotoninérgico (monitorear terapia)
Dibrafenib Pueda aumentar efectos adversos del Ondansetrón (considerar modificación de la terapia)
Metformina El Ondansetrón puede aumentar la concentración de metformina en sangre.
Tapentadol El ondansetrón puede disminuir el efecto analgesico del Tapetadol.
Tramadol Síndrome serotoninérgico y disminución de la eficacia del tramadol.
CYP 3A4 inductores Pueden disminuir la concentración de Ondansetrón (considerar cambio de terapia con los inductores fuertes)

[9],[13], [14].

Uso clínico

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Las principales indicaciones del Ondansetrón son las siguientes:

Uso clínico 1

Terapia usada en postoperatorios y pacientes hospitalizados como profilaxis para náuseas y vómitos.

El Ondansetrón es más efectivo en la profilaxis de náuseas y vómitos postoperatorio, cuando es administrado al final del procedimiento quirúrgico. Tiene una dosis recomendada de 4 mg (I.V) y 8 mg (V.O) Presenta un perfil de seguridad adecuado, sin embargo, prolonga el intervalo QT, cuando se administran dosis de 16 mg.

Uso clínico 2

Náuseas y vómitos asociados a quimioterapia y radioterapia: estas terapias son utilizadas de manera concomitante en la mayoría de las ocasiones e inducen náuseas y vómitos de manera conjunta o individual. La incidencia y severidad de las náuseas y vómitos se relaciona con el sitio, el tamaño y la dosis de la radiación. El uso del Ondansetrón permiten el control del vómito mediante una única dosis, previo a la radioterapia o quimioterapia.[15]

El vómito inducido por quimioterapia se clasifica en tres categorías:

Alto riesgo de emesis (>90%), se recomiendan los medicamentos: antagonista de NK1R, Ondansetrón, dexametasona y olanzapina.

Moderadamente emesis (>30%-90%), antagonista de NK1R, Ondansetrón y dexametasona.

Bajo riesgo de emesis (<10%), se sugiere tratamiento con Ondansetrón o dexametasona.

Otros usos

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El Ondansetrón se ha utilizado para abordar diversas indicaciones psiquiátricas (TOC, trastornos del consumo de alcohol, bulimia nerviosa, esquizofrenia, trastorno del pánico) y neuronales (Síndrome de Tourette, discinesia tardía, psicosis de la enfermedad del Párkinson, Alzheimer) aunque faltan más estudios que aprueben su eficacia.[12]​

Adicionalmente, se ha utilizado para tratar el vómito secundario a gastroenteritis en niños; al igual que  para controlar la hiperémesis gravídica , puesto que se asocia a  un aumento del estrés materno y una disminución de la calidad de vida y, en raras ocasiones, pueden provocar encefalopatía de Wernicke, hiponatremia, desnutrición y otras deficiencias vitamínicas.

Con respecto a la terapia intravenosa hospitalaria para la hiperémesis gravídica, ningún estudio ha informado sobre la teratogenicidad del Ondansetrón intravenoso.

Efectos Adversos

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Reacciones adversas a ondasentrón
Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reacción
Sistema nervioso Muy frecuentes Cefalea y mareo
Frecuentes Ansiedad  y  somnolencia
Poco frecuentes Se han observado trastornos de movimientos involuntarios como reacciones extrapiramidales, por ejemplo crisis oculógiras o reacciones distónicas, sin pruebas definitivas de secuelas clínicas
Raros Parestesias  y sensaciòn de frío
Muy raro Convulsiones, ceguera temporal, hiperreflexia, síndrome serotoninérgico
Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reacción
Sistema gastrointestinal Muy frecuentes Constipación
Frecuentes Diarrea
Poco frecuentes Hipo
Raros Obstrucciòn intestinal
Muy raro No aplica
Sistema implicado Grupo CIOSM Tipo de reacción
Sistema cardiovascular Muy frecuentes No aplica
Frecuentes No aplica
Poco frecuentes Hipotensión
Raros QTc prolongado, arritmias, dolor de pecho
Muy raro Broncoespasmo disnea

[13]​

Contraindicaciones

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  • Pacientes con hipersensibilidad al Ondansetrón y/o componentes de la formulación.
  • Co-administración con apomorfina.
  • Pacientes con síndrome de QT prolongado congénito.[14]​
  • En embarazo es categoría B1, los estudios en animales no han demostrado efectos adversos sobre el feto, pero no hay estudios clínicos adecuados y bien controlados hechos en embarazadas. Puede emplearse con vigilancia médica. (EUA)
  • El Ondansentrón logra pasar a la leche materna, sin embargo, no alcanza concentraciones elevadas y está indicado durante y después de la cesárea sin efectos en la lactancia reportados. Por lo tanto, no se requiere precauciones especiales.

Sobredosis y toxicidad

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La sobredosis puede causar ataxia, constipación, fiebre, convulsiones, hipotensión, bloqueo atrioventricular de segundo grado, prolongación del QT, hepatotoxicidad y síndrome serotoninérgico, sin embargo, hay muy pocos casos reportados de intoxicación con Ondansetrón por su buen perfil de seguridad. El tratamiento es de soporte, controlando las convulsiones, asegurando vía área y la paliación de los síntomas. No hay antídoto específico para este fármaco. [13]​[15]​

Imagen 3. Presentación en tabletas orales comercializadas bajo el nombre de Ondax 8 mg por Megalabs laboratorios.

Formas farmacéuticas

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Ver Forma galénica y formas farmaceuticas.

Via oral

Tableta de 4-8 mg (4 mg para pacientes de 4-11 años y 8 mg para mayores de 12 años). Los principales excipientes son cloruro de sodio, citrato de sodio dihidrato y ácido cítrico monohidrato. En Colombia se comercializa bajo el nombre de Ondax (ver imagen 3), Oncoemet, Vonau Flash. [18]

Otras dos formas farmacéuticas no disponibles en Colombia son:

  • Tabletas orales solubles: administrar inmediatamente en la lengua y se desintegrará enseguida, deglutir con saliva; no se requiere líquido.
  • Película oral soluble: colocar película inmediatamente en la lengua. Se disuelve de 4 a 20 segundos. Deglutir con saliva, no es necesario líquido; cuando se necesita más de una película para cumplir con la dosis total (16mg o 24 mg), dejar que cada película se disuelva.
    Imagen 4. Presentación en ampolla solución inyectable 8 mg/4ml por Corpaul laboratorios.

Via parenteral

En solución inyectable de 4 mg/2 ml y 8 mg/4 ml. Los excipientes son los mismos que la de tabletas a excepción del agua. Se comercializa bajo el nombre de Ondax. (ver imagen 4)

Uso veterinario

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Este medicamento es efectivo para la profilaxis de las emesis asociadas con quimioterapia tanto en perros como en gatos. También siendo útiles para vómitos refractarios en gatos hospitalizados con pancreatitis, lipidosis hepática felina, enfermedad inflamatoria intestinal grave, neoplasia gastrointestinal y colangitis. Adicionalmente, es utilizado en perros con disfunciones del sistema vestibular.

Ondansetrón está disponible en presentaciones de 2 mg/ml inyectables, comprimidos de 4 mg  y una solución oral (4 mg por 5 ml) para uso veterinario.[16]​[17]​

Referencias

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  1. ↑ Hanif, Hamza; Jaffry, Hassam; Jamshed, Fatima; Amreek, FNU; Kumar, Naresh; Hussain, Wajid; Rizwan, Amber. «Oral Ondansetron versus Domperidone for Acute Gastroenteritis Associated Vomiting in Young Children». Cureus 11 (9): e5639. ISSN 2168-8184. PMC 6822884. PMID 31700742. doi:10.7759/cureus.5639. Consultado el 28 de julio de 2024. 
  2. ↑ Jiang-Hong Ye et al. (2008). «Ondansetron: A Selective 5-HT3 Receptor Antagonist and Its Applications in CNS-Related Disorders» (PDF). CNS Drug Reviews (en inglés) 7 (2): 199-213. doi:10.1111/j.1527-3458.2001.tb00195.x. 
  3. ↑ a b Singh K; Jain A; Panchal I; Madan H; Gupta A; Sharma A (2023). «Ondansetron-induced QT prolongation among various age groups: a systematic review and meta-analysis.». Egypt Heart J. Consultado el 8 de julio de 2024. 
  4. ↑ a b c López de Ocariz A; Alvarez Madina P; Honorato J. (1993). «Antagonistas 5 HT3: Ondansetrón». https://revistas.unav.edu/index.php/revista-de-medicina/article/view/7001. 
  5. ↑ Kovac AL (2.000). «Prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting. Drugs.». Department of Anaesthesiology, University of Kansas Medical Center. Consultado el 8 de julio de 2024. 
  6. ↑ Jimenez M,; Leon P, (1.997). «Comparison of chlorpromazine plus dexamethasone vs ondansetron vs tropisetron in the treatment of emesis induced by highly and moderately emetogenic chemotherapy in pediatric patients with malignancies.». Med Pediatr Oncol. Consultado el 3 de julio de 2024. 
  7. ↑ «Ondansetron». Medlineplus.gov. Consultado el 12 de julio de 2024. 
  8. ↑ a b c d Griddine A,; Bush JS. (2023). «Ondansetron.». StatPearls Publishing;. Consultado el 10 de julio de 2024. 
  9. ↑ «Zofran (ondansetron) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». 2024. https://reference.medscape.com/drug/ondansetron-342052. 
  10. ↑ Simpson KH; Hicks FM. (2011). «Clinical pharmacokinetics of ondansetron. A review. J Pharm Pharmacol». Consultado el 12 de julio de 2024. 
  11. ↑ «Semanticscholar.org». Semantic Scholar. «12 de julio del 2024». 
  12. ↑ «Log in». login.bd.univalle.edu.co. Consultado el 15 de julio de 2024. 
  13. ↑ a b George, Mathew; Al-Duaij, Nadeem; O'Donnell, Katherine A; Shannon, Michael Wayne (2008-01). «Obtundation and seizure following ondansetron overdose in an infant». Clinical Toxicology (en inglés) 46 (10): 1064-1066. ISSN 1556-3650. doi:10.1080/15563650802304401. Consultado el 15 de julio de 2024. 
  14. ↑ «Zofran (ondansetron) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more». reference.medscape.com (en inglés). Consultado el 14 de julio de 2024. 
  15. ↑ «.:: CIMA ::. FICHA TECNICA ONDANSETRON B. BRAUN 2 mg/ml SOLUCION INYECTABLE EFG». cima.aemps.es. Consultado el 15 de julio de 2024. 
  16. ↑ Trepanier, Lauren (2010-03). «Acute Vomiting in Cats: Rational Treatment Selection». Journal of Feline Medicine and Surgery (en inglés) 12 (3): 225-230. ISSN 1098-612X. doi:10.1016/j.jfms.2010.01.005. Consultado el 15 de julio de 2024. 
  17. ↑ Foth, S.; Meller, S.; Kenward, H.; Elliott, J.; Pelligand, L.; Volk, H. A. (21 de junio de 2021). «The use of ondansetron for the treatment of nausea in dogs with vestibular syndrome». BMC Veterinary Research 17 (1): 222. ISSN 1746-6148. PMC 8218477. PMID 34154584. doi:10.1186/s12917-021-02931-9. Consultado el 15 de julio de 2024. 
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