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Warfarina

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Warfarina
Nombre (IUPAC) sistemático
(RS)-4-hidroxi-3- (1-fenil-3-oxo-butil)- cumarina
Identificadores
Número CAS 81-81-2
Código ATC B01AA03
Datos químicos
Fórmula C19H16O4 
Peso mol. 308,33
Datos físicos
P. de fusión 434 °C (813 °F)
Solubilidad en agua Insoluble en agua mg/mL (20 °C)
Datos clínicos
Nombre comercial Coumadin
Vías de adm. oral
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La warfarina es un medicamento anticoagulante oral que se usa para prevenir la formación de trombos y émbolos. Inhibe la producción de factores de coagulación dependientes de la vitamina K y así reduce la capacidad de la sangre de coagular. Su método de acción más lenta hace que generalmente se requiera más de un día para notar su efecto después de primera dosis.[1]​ Hay algunos riesgos asociados con terapia con warfarina, incluyendo sangrado excesivo, interacciones con otros fármacos, y malformaciones congénitas, así que los pacientes que la toman deben ser vigilados con cuidado por sus médicos.[2]​ Se pueden dar altas dosis de vitamina K para contrarrestar los efectos de la warfarina, aunque a menudo la inhibición completa ocurre solo hasta 12-24 horas después la administración.[3]​

La warfarina se deriva de la micotoxina anticoagulante natural dicumarol, que se encuentra en el trébol dulce putrefacto y que causa la muerte por sangrado excesivo de los animales que comen la planta.[1]​

Uso médico

La warfarina se usa principalmente para reducir el riesgo de trombosis y tromboembolismo en pacientes predispuestos a formar estos coágulos peligrosos. Por su desarrollo lento de los efectos antitrombóticos y su método de administración oral, se emplea a menudo en terapia a largo plazo.[4]​

Indicaciones

Se administra para prevenir trombosis venosa y embolia pulmonar en pacientes de alto riesgo, como los que ya han padecido este tipo de coágulo aberrante o los que se han sometido a ciertos procedimientos quirúrgicos.[5]​[6]​ Otras indicaciones incluyen afecciones cardíacas como fibrilación auricular y la presencia de una válvula mecánica, que también aumentan el riesgo de formar un coágulo que puede causar un derrame.[5]​ También se usa en la prevención de ataques de corazón en pacientes con infartos previos, a veces en conjunto con la aspirina.[5]​

Posología y supervisión

La dosificación específica que mantiene el nivel de anticoagulación terapéutico depende de factores como edad, dieta, predisposición genética e interacciones con otros fármacos, así que se determina empíricamente.[7]​ Por eso, se realizan exámenes de sangre con frecuencia para que la dosis se pueda cambiar cuando sea necesario. La prueba más usada es la razón normalizada internacional (INR, por sus siglas en inglés), que mide de una manera estandardizada la actividad de las vías extrínseca y común de coagulación. Cambios en los niveles de 3 de los 4 factores dependientes de la vitamina K (II, VII, y X) se reflejan en la INR. El valor normal es de 1,0, pero durante terapia anticoagulante la INR debe ser mayor. Para los pacientes que toman warfarina, frecuentemente la INR óptima es entre 2,0 y 3,0, pero puede ser entre 3,0 y 4,0 en pacientes con un riesgo mayor de coagulación.[5]​

Cuando se empieza terapia con warfarina, el efecto antitrombótico del fármaco no se desarrolla completamente hasta unos días después de la primera dosis.[8]​ Generalmente se administra heparina, un fármaco anticoagulante que tiene un efecto casi inmediato, durante al menos 5 días al comienzo de la terapia, hasta que la INR se estabilice a un nivel adecuado.[9]​ Anteriormente se usaban dosis altas al iniciar la terapia con warfarina. Sin embargo, esas dosis de carga se asociaban con un riesgo mayor de hemorragia, y paradójicamente, podían causar un estado hipercoagulante por la inhibición de proteínas C y S, promoviendo el desarrollo de necrosis cutánea.[10]​[6]​ El American College of Chest Physicians y el American College of Cardiology recomiendan una dosis inicial entre 5 y 10 mg.[7]​[5]​

Complicaciones

Hemorragia

El tratamiento con warfarina reduce los niveles plasmáticos de factores de coagulación claves en la hemostasis. Por eso, la sangre de los pacientes que toman warfarina no puede coagular tanto como lo normal. La anticoagulación oral se asocia con un riesgo elevado de hemorragia severa, que puede ocurrir externamente o en sitios internos como el cráneo y el tubo digestivo.[11]​ Este riesgo aumenta con edad, la presencia de otras enfermedades y el tratamiento simultáneo con aspirina, antiinflamatorios no esteroideos, o drogas antiplaquetarias.[5]​ La terapia con warfarina debe ser reducida o suspendida hasta que la pérdida de sangre se controle. En casos más serios se puede administrar la vitamina K1, plasma fresco congelado, o soluciones de factores de coagulación para que la sangre coagule.[10]​

Necrosis cutánea inducida por warfarina

La necrosis cutánea inducida por warfarina (NCIW) es una complicación poco común pero seria. Los síntomas empiezan de 3 a 6 días tras la administración inicial de warfarina. Los primeros síntomas son generalmente cambios de sensación.[12]​ Luego, aparecen petequias, ampollas hemorrágicas, y finalmente, lesiones necróticas. La patogenia de esta condición aún no se conoce con certeza, pero se ha propuesto que la reducción en el nivel de proteína C por la acción de la warfarina contribuye a su desarrollo. Los niveles de proteína C caen rápidamente en la etapa temprana del tratamiento, antes de que el efecto anticoagulante completo se logre. Por eso, la actividad coagulante de la sangre se aumenta, produciendo oclusiones en los vasos sanguíneos de la piel que provoca necrosis.[13]​ La deficiencia genética de proteína C y otros estados hipercoagulantes hereditarios incrementan la probabilidad de desarrollar NCIW.[13]​ Para prevenir esta complicación, se recomienda que no se administren dosis de carga altas y que se administre heparina hasta que la warfarina reduzca los niveles de los factores de coagulación adecuadamente.[13]​ Tratamientos para la necrosis ya severa incluyen la suspensión de la warfarina, la administración de heparina, vitamina K, y plasma fresco congelado, e intervenciones quirúrgicas.[12]​

Interacciones dietéticas

La vitamina K inhibe la acción de la warfarina, así que los pacientes que consumen alimentos ricos en vitamina K a menudo requieren dosis más altas del fármaco.[10]​ Se sugiere que los pacientes deben mantener una dieta con un contenido estable de vitamina K, para que sus niveles de anticoagulación no cambien radicalmente.[2]​ El alcohol también afecta el metabolismo de la warfarina.[10]​

Interacciones con otros fármacos

Las interacciones medicamentosas de warfarina son complicadas y numerosas. Otros fármacos pueden aumentar o disminuir la actividad de enzimas hepáticas, afectando el metabolismo de la warfarina. Por ejemplo, fármacos como los barbitúricos, la carbamazepina, y la rifampicina hacen la eliminación de la warfarina más rápida, mientras la amiodarona, la cimetidina, y el metronidazol impiden su eliminación.[6]​ También otros medicamentos pueden interferir con el metabolismo de la vitamina K o ocupar sitios en las proteínas plasmáticas que se unen a la warfarina, desplazando a esta y aumentando súbitamente la concentración de warfarina en el plasma.

Tratamiento durante el embarazo

A diferencia de la heparina, la warfarina puede cruzar la placenta y entrar al torrente sanguíneo del feto.[5]​ Aumenta la tasa de aborto espontáneo en un 24% e interfiere con el desarrollo normal del feto.[14]​ La warfarina impide la formación de los huesos fetales y causa malformaciones congenitas.[5]​ Por estos riesgos, no se recomienda que se use la warfarina en el primer trimestre, sino que la sustituya por la heparina.[14]​ El tratamiento con warfarina debe interrumpirse en las semanas anteriores al parto anticipado, porque sus efectos anticoagulantes pueden causar hemorragia cerebral en el feto. A veces se administra heparina durante todo el embarazo en vez de warfarina, aunque esta terapia conlleva tasas más altas de trombosis, trombocitopenia, y osteoporosis.[14]​ La warfarina no se encuentra en la leche maternal.[10]​

Farmacología

Mecanismo de acción

La warfarina impide la acción de la enzima hepática que reduce el 2,3 epóxido de vitamina K, un paso clave en la formación de ciertos factores de coagulación.[10]​ La vitamina K reducida es un cofactor esencial en la carboxilación de ciertos residuos glutamatos a γ-carboxiglutamatos (Gla) en la producción de los factores II, VII, IX, X y las proteínas anticoagulantes C y S.[3]​ Este proceso químico oxida la vitamina, dejándola en la forma de epóxido. Para seguir carboxilándose los glutamatos, se necesita reducir el epóxido a la forma activa. Esta reducción se realiza en dos pasos. Primero, el epóxido se convierte en la quinona de vitamina K (vitamina K1), una reacción catalizada por la epóxido reductasa de vitamina K (VKOR). Luego, una quinona reductasa reduce la vitamina K1 a la forma hidroquinona, que puede participar en la carboxilación de nuevo.[10]​ La acción de la warfarina inhibe la primera enzima, así previniendo la formación de la quinona e interrumpiendo el reciclaje necesario de vitamina K. Sin los residuos de γ-carboxiglutamato sintetizados con la ayuda de vitamina K, los factores II, VII, IX, y X no pueden unirse a calcio divalente, un catión necesario para su activación normal.[10]​ La vitamina K1 contrarresta los efectos de la warfarina, y se puede administrar en casos de sobredosis, sangrado, o riesgo elevado de sangrado peligroso.

Farmacocinética

La warfarina se absorbe fácilmente por el tubo digestivo, ayudada por su solubilidad alta en lípidos, y tiene una vida media entre 36 y 42 horas.[15]​[7]​ Esta misma hidrofobicidad hace que cruce la barrera placentaria. La mayoría (99%) de la warfarina encontrada en la plasma está unida a albumina.[6]​ Se excreta en el bilis y la orina.[10]​

Generalmente se administra en una mezcla racémica de dos enantiómeros, con la forma S siendo la más activa.[5]​[10]​ Sin embargo, la forma S se elimina más rápidamente que la R.[10]​

Farmacogenética

Variabilidad en el gen que codifica el citocromo P450 y el que codifica la epóxido reductasa VKOR afecta la respuesta terapéutica.

  • El complejo de citocromo P450 es encargado de metabolizar la warfarina, cambiándola a una forma que puede ser eliminada del cuerpo.[16]​ Los polimorfismos con mayor importancia clínica se dan en la CYP2C9*2 (Arg144Cys) y la CYP2C9*3 (Ile359Leu), que en conjunto hacen que sea más probable una hemorragia con terapia con warfarina.[17]​[18]​ Estas dos variantes se encuentran en aproximadamente el 30% de la población.[18]​
  • La enzima VKOR es el blanco molecular de la warfarina, así que variantes en su estructura pueden responder en maneras distintas al tratamiento. Polimorfismos en el gen que codifica la subunidad 1 de este complejo se han asociado con variaciones en la dosis diaria óptima en pacientes afectados.[19]​

Referencias

  1. ↑ a b Golen, David E.; Armen H. Tashjian, Ehrin J. Armstrong (2011). «Chapter 22: Pharmacology of Hemostasis and Thrombosis». Principles of Pharmacology: The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy (en inglés) (3a edición). Lippincott Williams & Wilkins. pp. 387-389. ISBN 1608312704. 
  2. ↑ a b [MedlinePlus] Comprueba el valor del |enlaceautor= (ayuda) (enero de 2010). «Warfarina». Enciclopedia médica en español. Consultado el 18 de mayo de 2012. 
  3. ↑ a b Murray, Robert K.; Granner, Daryl K.; Mayes, Peter A.; Rodwell, Victor W. (2003). «Chapter 51: Hemostasis and Thrombosis». Harper's Illustrated Biochemistry (en inglés) (26a edición). Lange. p. 604. ISBN 0071389016. 
  4. ↑ Justin L. Kaplan, Robert S. Porter, ed. (2011). «Chapter 219: Peripheral Venous and Lymphatic Disorders». The Merck Manual Of Diagnosis and Therapy (en inglés) (19a edición). Merck. ISBN 0-911910-19-0. 
  5. ↑ a b c d e f g h i Hirsh, Jack; Fuster, Valentin; Ansell, Jack; Halperin, Jonathan L. (2003). «American Heart Association/ American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin Therapy» (pdf). JACC 41 (9): 1633-52. doi:10.1016/S0735-1097(03)00416-9. Consultado el 20 de mayo de 2012. 
  6. ↑ a b c d Horton, Jon D.; Bushwick, Bruce M. (1999). «Warfarin Therapy: Evolving Strategies in Anticoagulation» (html). Am Fam Physician 59 (3): 635-646. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  7. ↑ a b c Ansell, Jack; Hirsh, Jack; Poller, Leon; Bussey, Henry; Jacobson, Alan; Hylek, Elaine (2004). «The Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists» (html). Chest 126 (3): 204S-233S. doi:10.1378/chest.126.3_suppl.204S. Consultado el 21 de mayo de 2012. 
  8. ↑ Kelley, William L. (1993). «Capítulo 58». Medicina interna (2a edición). Médica Panamericana. pp. 358-360. ISBN 8479031069. 
  9. ↑ David A. Warrell, John D. Firth, Timothy M. Cox, ed. (2010). «Section 16.16: Venous thromboembolism». Oxford Textbook of Medicine (en inglés) (5a edición). Oxford UP. ISBN 0-19-920485-3. 
  10. ↑ a b c d e f g h i j k Alberto Quintero-González, Jesús (2010). «Cincuenta años de uso clínico de la warfarina» (pdf). Investigación Clínica 51 (2): 269-287. Consultado el 21 de mayo de 2012. 
  11. ↑ Pineda Ruiz, Juan Carlos (2009). «Sobreanticoagulación con warfarina» (pdf). Archivos de Medicina 9 (2): 174-182. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  12. ↑ a b Kouris, Evangelia; de Kok, Elizabeth; Torres, Zulhay; Ball, Elizabeth; González, Francisco; Lugli, Marisol (2005). «Necrosis cutánea inducida por el uso de warfarina» (pdf). Dermatología Venezolana 43 (3): 24-26. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  13. ↑ a b c Chan, Y. C.; Valenti, D.; Mansfield, A. O.; Stansby, G. (2000). «Warfarin induced skin necrosis» (pdf). British Journal of Surgery 87: 266-272. doi:10.1046/j.1365-2168.2000.01352.x. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  14. ↑ a b c Pérez Rapalino, Juan A. (2005). «Anticoagulación y embarazo». En Armando Gómez-Ortiz, Enrique Melgarejo-Rojas, ed. Anticoagulación. Sociedad Colombiana de Cardiología y Cirugía Cardiovascular. pp. 19-27. ISBN 9589706568. 
  15. ↑ Trejo, Carlos (2004). «Anticoagulantes: Farmacología, mecanismos de acción y usos clínicos» (pdf). Cuad. Cir. 18: 83-90. Consultado el 21 de mayo de 2012. 
  16. ↑ Wadelius, M.; Pirmohamed, M. (2007). «Pharmacogenetics of warfarin: current status and future challenges» (html). The Pharmacogenomics Journal 7: 99-111. doi:10.1038/sj.tpj.6500417. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  17. ↑ Higashi, Mitchell K.; Veenstra, David L.; Kondo, L. Midori; Wittowsky, Ann K.; Srinouanprachanh, Sengkeo L.; Farin, Fred M.; Rettie, Allan E. (2002). «Association Between CYP2C9 Genetic Variants and Anticoagulation-Related Outcomes During Warfarin Therapy» (html). JAMA 287 (13): 1690-1698. doi:10-1001/pubs.JAMA-ISSN-0098-7484-287-13-joc11820 |doi= incorrecto (ayuda). Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  18. ↑ a b Raggio, Víctor; Neira, Pablo; Esperón, Patricia; Lorenzo, Mariana; Stoll, Mario (2005). «Respuesta terapéutica inadecuada a la warfarina en un paciente genéticamente susceptible» (pdf). Rev Med Uruguay 21: 242-246. Consultado el 22 de mayo de 2012. 
  19. ↑ Esperón, Patricia; Raggio, Víctor; Lucía Goyeneche, B.C.; Lorenzo, Mariana; Taub, Irene; Stoll, Mario (2008). «Genotipo de los genes VKORC1 y CYP2C9 en la respuesta individual a la warfarina» (pdf). Rev Med Uruguay 24: 266-276. Consultado el 22 de mayo de 2012. 

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