Receptor acoplado a proteínas G

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GPCR

El receptor humano k-opioide en complejo con JDTic[1]​
Identificadores
Símbolo 7tm_1
Pfam PF00001
InterPro IPR000276
PROSITE PDOC00210
Familia OPM 6
Proteína OPM 1gzm
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Los receptores acoplados a proteínas G (GPCR, del inglés: G protein-coupled receptors), también conocidos como receptores transmembrana de siete dominios, receptores 7TM, receptores heptahelicoidales, receptor serpentina, y receptores ligados a proteínas G (GPLR, del inglés: G protein-linked receptors), comprenden una gran familia de proteínas de receptores transmembrana que perciben moléculas afuera de la célula y activan las vías de transducción de señales y, finalmente, las respuestas celulares. Los receptores acoplados a proteínas G sólo se encuentran en eukaryotas, incluyendo la levadura, choanomonadas[2]​ y animales. Los ligandos que se ligan y activan estos receptores incluyen compuestos sensibles a la luz, olores, feromonas, hormonas, y neurotransmisores, y varían en tamaño de moléculas pequeñas a péptidos a proteínas grandes. Los receptores acoplados a proteínas G están involucrados en muchas enfermedades, y también son el blanco de aproximadamente el 40% de todos los medicamentos modernos.[3]​[4]​

Hay dos vías de transducción de señales principales que involucran a los receptores acoplados a proteínas G: la vía de señal cAMP y la vía de señal fosfatidilinositol.[5]​ Cuando un ligando se liga al GPCR, éste provoca un cambio conformacional en el GPCR, lo que le permite actuar como un factor intercambiador de nucleótido de guanina (GEF). El GPCR puede entonces activar una proteína G asociada mediante el intercambio de su GDP enlazado por un GTP. La subunidad α de la proteína G, junto con el GTP enlazado, puede entonces disociarse de las subunidades β y γ para afectar aún más las proteínas de señalización intracelular o dirigirse directamente a las proteínas funcionales dependiendo del tipo de subunidad α (Gαs, Gαi/o, Gαq/11, Gα12/13).[6]​: 1160 

Mecanismo

El receptor acoplado a proteínas G es activado por una señal externa en forma de un ligando u otro mediador de señal. Esto crea un cambio conformacional en el receptor, causando la activación de una proteína G. El resto del efecto depende del tipo de proteína G.

Unión del ligando

Caricatura que representa el concepto básico de la activación conformacional del GPCR. La unión del ligando interrumpe un cierre iónico entre el patrón E/DRY del TM-3 y los residuos acídicos del TM-6. Como resultado el GPCR se reorganiza para permitir la activación de las proteínas G-alfa. La perspectiva lateral (side perspective) es una vista desde arriba y hacia el lado del GPCR como se ubica en la membrana plasmática (los lípidos de la membrana han omitido para mayor claridad). La perspectiva intracelular (intracellular perspective) muestra la vista mirando hacia arriba la membrana plasmática desde dentro de la célula.[7]​

Los GPCR incluyen receptores de mediadores de señales sensoriales (por ejemplo, moléculas estimuladoras de luz y olfativas); adenosina, bombesina, bradicinina, endotelina, ácido γ-aminobutírico (GABA), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), melanocortinas, neuropéptido Y, péptidos opioides, opsinas, somatostatina, GH, taquicininas, miembros de la familia péptido vasoactivo intestinal, y vasopresina; aminas biogénicas (por ejemplo, dopamina, epinefrina, norepinefrina, histamina, glutamato (efecto metabotrópico), glucagón, acetilcolina (efecto muscarínico), y serotonina); quimiocinas; mediadores lipídicos de inflamación (por ejemplo, prostaglandinas, prostanoides, factor activador de plaquetas, y leucotrienos); y hormonas peptídicas (por ejemplo, calcitonina, C5a anafilatoxina, hormona foliculoestimulante (FSH), hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), neuroquinina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), cannabinoides, y oxitocina). Los GPCRs que actúan como receptores para estímulos que aun no han sido identificados se conocen como receptores huérfano.

Considerando que, en otros tipos de receptores que han sido estudiados, en donde los ligandos se unen externamente a la membrana, los ligandos de los GPCRs típicamente se unen dentro del dominio transmembranal. Sin embargo, los receptores activados por proteasa son activados por escisión de una parte de sus dominios extracelulares.[8]​

Cambio conformacional

Estructura cristalina del receptor beta-2 adrenérgico activado en complejo con Gs (PDB entrada 3SN6). El receptor está de color rojo, Gα verde, Gβ cian y Gγ amarillo. El terminal C del Gα está situado en una cavidad creada por un movimiento hacia afuera de las partes citoplasmáticas del TM5 y 6.

La transducción de la señal a través de la membrana por el receptor no se entiende completamente. Se sabe que la proteína G inactiva está enlazada al receptor en su estado inactivo. Una vez que el ligando es reconocido, el receptor cambia de conformación, y, así, activa mecánicamente la proteína G, que se separa del receptor. El receptor ahora puede activar otra proteína G o volver a su estado inactivo. Esta es una explicación sumamente simplista, pero es suficiente para transmitir el conjunto global de los acontecimientos.

Se cree que una molécula de receptor existe en un equilibrio entre los estados conformacionales biofísicos activos e inactivos.[9]​ La unión de un ligando en un receptor podría desplazar el equilibrio hacia los estados activos del receptor.[10]​ Existen tres tipos de ligandos:

  • los agonistas son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados activos;
  • los agonistas inversos son ligandos que desplazan el equilibrio en favor de los estados inactivos;
  • y los antagonistas neutrales son ligandos que no afectan el equilibrio.

Aún no se sabe exactamente cómo los estados activos e inactivos difieren entre sí.

Ciclo de activación/desactivación de la proteína G

Véase también: Proteína G
Caricatura que representa el ciclo activación/desactivación de la proteína G heterotrimérica en el contexto de la señalización del GPCR

Cuando el receptor está inactivo, el dominio GEF podría estar enlazado a una también inactiva subunidad α de una proteína G heterotrimérica. Estas "proteínas G" son un trímero de subunidades α, β, y γ (conocidas como Gα, Gβ, y Gγ respectivamente) que se vuelven inactivas cuando se enlazan reversiblemente a un guanosín difosfato (GDP) (o alternativamente, a ningún nucleótidos de guanina) pero se vuelven activas cuando se unen a un guanosín trifosfato (GTP). Tras la activación del receptor, el dominio GEF, a su vez, activa alostéricamente la proteína G al facilitar el intercambio de una molécula de GDP por una de GTP en la subunidad α de la proteína G. La célula mantiene una relación 10:1 de GTP:GDP citosólica, así el intercambio por un GTP está asegurado. En este punto, las subunidades de laproteína G se disocian del receptor, así como entre ellos, para producir un monómero Gα-GTP y un dímero Gβγ, que ahora son libres para modular la actividad de otras proteínas intracelulares. El grado en que puede difundirse, sin embargo, es limitado debido a la palmitoilación del Gα y la presencia de una molécula de glicophosfatidilinositol (GPI) que ha sido covalentemente añadido al terminal C del Gγ. La mitad fosfatidilinositol del enlaze GPI contiene dos grupos acilo hidrófobos que anclan cualquier proteína enlazada con GPI (por ejemplo, Gβγ) con la membrana plasmática, y también, en cierta medida, a las balsas lipídicas locales (compare esto con el efecto de palmitoilación en la localización del GPCR discutida anteriormente).

Debido a la lenta capacidad de hidrólisis GTP→GDP del Gα, la forma inactiva de la subunidad α (Gα-GDP) es eventualmente regenerada, así permitiendo la reasociación con el dímero Gβγ para formar una proteina G "inactiva", que a su vez puede nuevamente unirse a un GPCR y esperar la activación. La velocidad de hidrólisis de GTP es usualmente acelerada debido a la acción de otra familia de proteínas moduladoras alostéricas llamadas reguladoras de la señalización de la proteína G, o proteínas RGS, que son un tipo de proteínas activadoras de GTPasa, con un dominio GAP que es realmente el que tiene la capacidad de acelerar la hidrólisis del GTP. De hecho, muchas de las principales proteínas efectoras (por ejemplo adenilil ciclasa) que se activan/desactivan ante la interacción con Gα-GTP también tienen actividad GAP. Así, incluso en esta etapa temprana del proceso, la señalización iniciada por GPCR tiene la capacidad de auto-terminación.

Referencias

  1. ↑ Huixian Wu, Daniel Wacker, Mauro Mileni, Vsevolod Katritch, GyeWon Han, Eyal Vardy, Wei Liu, Aaron A. Thompson, Xi-Ping Huang, F. Ivy Carroll, S. Wayne Mascarella, Richard B. Westkaemper, Philip D. Mosier, Bryan L. Roth, Vadim Cherezov & Raymond C. Stevens (2012). «Structure of the human k-opioid receptor in complex with JDTic». Nature. doi:10.1038/nature10939. 
  2. ↑ King N, Hittinger CT, Carroll SB (2003). «Evolution of key cell signaling and adhesion protein families predates animal origins». Science 301 (5631): 361-3. PMID 12869759. doi:10.1126/science.1083853. 
  3. ↑ Filmore, David (2004). «It's a GPCR world». Modern Drug Discovery (American Chemical Society) 2004 (November): 24-28. 
  4. ↑ Overington JP, Al-Lazikani B, Hopkins AL (December de 2006). «How many drug targets are there?». Nat Rev Drug Discov 5 (12): 993-6. PMID 17139284. doi:10.1038/nrd2199. 
  5. ↑ Gilman A.G. (1987). «G Proteins: Transducers of Receptor-Generated Signals». Annual Review of Biochemistry 56: 615-649. PMID 3113327. doi:10.1146/annurev.bi.56.070187.003151. 
  6. ↑ Wettschureck N, Offermanns S (October de 2005). «Mammalian G proteins and their cell type specific functions». Physiol. Rev. 85 (4): 1159-204. PMID 16183910. doi:10.1152/physrev.00003.2005. 
  7. ↑ Millar RP, Newton CL (January de 2010). «The year in G protein-coupled receptor research». Mol. Endocrinol. 24 (1): 261-74. PMID 20019124. doi:10.1210/me.2009-0473. 
  8. ↑ Brass LF (September de 2003). «Thrombin and platelet activation». Chest 124 (3 Suppl): 18S-25S. PMID 12970120. doi:10.1378/chest.124.3_suppl.18S. 
  9. ↑ Rubenstein, Lester A. and Lanzara, Richard G. (1998). «Activation of G protein-coupled receptors entails cysteine modulation of agonist binding». Journal of Molecular Structure (Theochem) 430: 57-71. doi:10.1016/S0166-1280(98)90217-2. 
  10. ↑ http://www.bio-balance.com/


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