Ácido γ-aminobutírico

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Ácido gamma-aminobutírico
GABA3d.png
Nombre (IUPAC) sistemático
Ácido 4-aminobutanoico
General
Otros nombres GABA
Fórmula semidesarrollada C(CC(=O)O)CN
Fórmula estructural GABA.svg
Fórmula molecular C4H9NO2
Identificadores
Número CAS 56-12-2[1]
ChEBI 16865
ChemSpider 116
DrugBank {{{DrugBank}}}
PubChem 119
Propiedades físicas
Masa molar 103.0633 g/mol
Punto de fusión 476,15 K (203 °C)
Valores en el SI y en condiciones estándar
(25 °C y 1 atm), salvo que se indique lo contrario.

El ácido gamma-aminobutírico o GABA es un aminoácido de cuatro carbonos, presente en bacterias, plantas y vertebrados. En los animales se encuentra en el cerebro en altas concentraciones y cumple un rol fundamental en la neurotransmisión.[2]

En el cerebro actúa como neurotransmisor inhibitorio en varios de sus circuitos. Se encuentra en grandes concentraciones en el cerebelo y menores concentraciones en el tálamo e hipocampo. Las alteraciones en estos circuitos GABAérgicos están asociadas con la corea de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la demencia senil, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia.

Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de acción rápida, receptores ionotrópicos GABAA y GABAC; y otros de acción lenta, los receptores metabotrópicos GABAB.

Entre otras funciones del GABA, una de ellas consiste en la inhibición de GnRH (hormona liberadora de gonadotropinas). Se ha demostrado que un descenso de GABA junto con un aumento de glutamato coinciden con la liberación elevada de GnRH durante la pubertad. Ayuda a la recuperación muscular en deportistas y mejora el sueño junto con la ornitina.

A pH fisiológico, el GABA es llamado zwitterión gama-butirato.

Historia[editar]

En el año 1950, tres grupos de investigadores encontraron el GABA en el tejido cerebral.[3] Jorge Awapara, Eugene Roberts y Sam Frankel, fueron quienes independientemente descubrieron esta sustancia.,[4]

Metabolismo[editar]

Ciclo GABA-glutamato-glutamina

En plantas y animales, el GABA se metaboliza mediante una vía de tres etapas, denominada shunt GABA, y que consiste en integración al ciclo del ácido cítrico de una vía conformada por la acción de tres enzimas: la glutamato descarboxilasa (GAD) que se encuentra en el citoplasma; y dos enzimas mitocondriales, la GABA transaminasa (GABA-T) y la succinato semialdehído deshidrogenasa (SSADH), cuyos sustratos —a-ketoglutarato y succinato— no participan de las reacciones catalizadas por la alfa-cetoglutarato deshidrogenasa y la succinil-CoA sintetasa. En comparación con el ciclo del ácido cítrico normal, genera una unidad menos de ATP.[2]

  • La GABA transaminasa, transforma el GABA en succinato semialdehído, catalizando una reacción de transaminación, ya sea con a-cetoglutarato produciendo glutamato (en animales), o con piruvato produciendo alanina (en bacterias y plantas). En el caso del a-cetoglutarato, la producción de glutamato mantiene el ciclo al generar el precursor del GABA.[2]
  • El succinato semialdehído produce succinato por la acción de la enzima succinato semialdehído deshidrogenasa, integrándose al ciclo de Krebs, del cual se genera a-cetoglutarato cerrando el ciclo del shunt.[6]

Los factores que influyen en la síntesis de GABA por microorganismos son el pH, la temperatura, el tiempo de fermentación y la concentración de nutrientes en el medio.[7]

En los animales, la biosíntesis de GABA ocurre principalmente en ciertas áreas cerebrales, donde sus concentración puede llegar a ser mil veces mayor que otros neurotransmisores. El shunt GABA permite producir y conservar la cantidad de GABA necesaria.[8]

A continuación se explicará más detalladamente la síntesis y el metabolismo de este neurotransmisor.

Ciclo GABA-glutamato-glutamina[editar]

El GABA sintetizado es almacenado en vesículas y liberado a la hendidura sináptica mediante exocitosis. Después de su liberación, es retomado por la terminal presináptica mediante un transportador y empacado otra vez en vesículas para su uso posterior.[9] Otra parte del GABA es tomado por células de la glia para convertirlo en glutamato por la GABA-T y este a su vez ser convertido en la glutamina que es transportada a la terminal nerviosa donde será convertida en glutamato y posteriormente en GABA.

El GABA es transferido de las neuronas GABAérgicas a los astrocitos adyacentes en las cuales es transaminado, utilizando 2-oxoglutarato, para producir succinato-semialdehído y glutamato. Este último es convertido en glutamina mediante la glutamina sintetasa y la glutamina generada es llevada de vuelta a la neurona GABAérgica donde es hidrolizada por la glutaminasa activada por fosfato (PAG) para producir el glutamato que es decarboxilado para formar GABA y cerrar el ciclo.

Regulación[editar]

Inhibición[10] [editar]

Como las dos enzimas involucradas en el metabolismo del GABA, GAD-985 y GABA-TETATEA, necesitan de fosfato de piridoxal que es obtenido mediante la fosforilación de la vitamina B6 catalizada por la enzima piridoxal cinasa. Por lo tanto, la deficiencia dietaria de vitamina B6 puede llevar a una síntesis disminuida de GABA lo que puede causar convulsiones e incluso la muerte por la falta de inhibición neuronal.

Inhibidores de la síntesis[editar]

Estos inhibidores actúan sobre las enzimas que se encargan de la decarboxilación y transaminación del GABA. El GAD es fácilmente inhibido por agentes que atrapan el fosfato de piridoxal, el cofactor del GAD, como son las hidracinas (por ejemplo, el ácido hidrazinopropiónico o el hidrácido de ácido isonicotínico). Todos estos compuestos causan convulsiones al disminuir la concentración de GABA.

Inhibidores de la degradación[editar]

Por el contrario, los inhibidores de la GABA-T, la cual hace parte de la vía de eliminación del GABA, incrementan la concentración de este neurotransmisor, lo cual evita que se produzcan convulsiones.

Por esta razón, una forma de prevenir las convulsiones es mediante inhibidores competitivos del GABA-T, como el ácido valproico, que se unen al sitio activo del GABA-T y bloquean la unión del GABA. Como consecuencia, el GABA no puede ser degradado y sus niveles aumentan, ofreciendo una protección en contra de las convulsiones. Siguiendo este principio, varios medicamentos antiepilépticos han sido diseñados.

Notas y referencias[editar]

  1. Número CAS
  2. a b c d Bouche, Nicolas; Fromm, Hillel (marzo 2004). «GABA in plants: just a metabolite?» (en inglés). TRENDS in Plant Science (Elsevier) 9 (3):  pp. 110-115. doi:10.1016/j.tplants.2004.01.006. http://www.psla.umd.edu/courses/plsc400/nitrogen/gaba%20c-n%20signaling.pdf. Consultado el 8 de enero de 2014. 
  3. A. Schousboe, H. S. Waagepetersen (2008). «GABA neurotransmission: An overview». En A. Lajtha. Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology Neurotransmitter Systems. Springer US. pp. 214–221. ISBN 978-0-387-30382-6. Consultado el 8 de enero de 2014. 
  4. Venault, Patrice; Chapouthier, Georges (2007). «Neurotransmición GABAérgica y trastornos de ansiedad: un enfoque histórico». En López-Muñoz, Francisco; Álamo González, Cecilio. Historia de la psicofarmacología, Volumen 1 (1 edición). Madrid: Ed. Médica Panamericana. ISBN 8479034556. Consultado el 13 de enero de 2014. 
  5. Rhodes, David (2009). «HORT640 - Metabolic Plant Physiology» (en inglés). Purdue University - Department of Horticulture and Landscape Architecture. Consultado el 13 de enero de 2014.
  6. Paul, Steven M (2000). «GABA and Glycine» (en inglés). Consultado el 8 de enero de 2014.
  7. Dhakal, Radhika; Bajpai, Vivek K; Baek, Kwang-Hyun (octubre-diciembre 2012) (en inglés). Production of gaba (γ – Aminobutyric acid) by microorganisms: a review. 43.  pp. 1230–1241. doi:10.1590/S1517-83822012000400001. PMID 24031948. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3769009/. Consultado el 13 de enero de 2014. 
  8. Olsen, Richard W; DeLorey, Timothy M (1999). «GABA Synthesis, Uptake and Release». En Siegel, GJ; Agranoff, BW; Albers, RW. Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects (en inglés) (6 edición). Philadelphia: Lippincott-Raven. Consultado el 13 de enero de 2014. 
  9. Siegle, Allan (2005). Essential Neuroscience. Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 978-0781750776. 
  10. Nogrady, Thomas (2005). Medicinal Chemistry : A Molecular and Biochemical Approach. Oxford University Press. ISBN 9780198026457.