Hemoglobinuria nocturna paroxística

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Hemoglobinuria nocturna paroxística
Clasificación y recursos externos
CIE-10 D59.5
CIE-9 283.2
OMIM 300818
DiseasesDB 9688
MedlinePlus 000534
eMedicine med/2696
MeSH D006457
Sinónimos
Síndrome de Marchiafava-Micheli.
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La Hemoglobinuria paroxística nocturna (HNP), llamado también Síndrome de Marchiafava-Micheli, es una enfermedad rara y crónica causada por un defecto en la membrana (superficie celular) de las células sanguíneas debido a una mutación espontánea en ciertos reguladores de la activación del sistema complemento (parte del sistema inmune primario).[1] Esta activación del sistema del complemento lleva a la destrucción de los glóbulos rojos, proceso conocido como hemólisis, que se produce dentro de los vasos sanguíneos.[2] Descrita inicialmente por William Gull en 1866, luego en 1882 por Paul Strübing que asoció la condición a los glóbulos rojos, y por Thomas Hale Ham en 1983 que identificó el papel de las proteínas del complemento en la enfermedad.[3]


Causas[editar]

Se debe a una mutación en el gen (PIG-A) que codifica a una proteína de la membrana celular localizada en el cromosoma X llamado glucosilfosfatidilinositol (GPI). El GPI sirve de tallo o puente de anclaje de las proteínas (CD55 y CD59, entre otras) a la superficie de la célula, protegiéndola de la destrucción por el Sistema del complemento: La ausencia de tallos GPI hace a la célula anormalmente susceptible a lisis mediada por complemento. El trastorno de estos glóbulos rojos ocurre a nivel de las células pluri-potenciales (mutación somática), por lo que es común ver afectadas a otras líneas celulares sanguíneas como plaquetas y leucocitos [4]

Síntomas[editar]

El nombre de la enfermedad, con los conocimientos actuales, no la describiría correctamente, ya que no siempre aparece hemoglobinuria (excreción de hemoglobina con la orina), no es paroxística, sino que la hemólisis intravascular es continua, y esta hemólisis no se produce sólo por la noche. Los pacientes con HPN tienen síntomas comunes a otras patologías (fatiga, debilidad, mareos, etc.), y es frecuente encontrar, además: [5] [6]

  • Orina oscura intermitente (hemoglobinuria)
  • Fatiga intensa o cansancio muy acusado
  • Dolor abdominal
  • Dolor en el pecho
  • Dolor de espalda
  • Dolor de cabeza
  • Dificultad para respirar
  • Dificultad al tragar
  • Anemia
  • Disfunción eréctil en varones

La mayoría de la sintomatología es debida a la hemólisis intravascular. Con la hemólisis se produce una liberación masiva de hemoglobina en el seno intravascular, produciendo un efecto tóxico, así como un consiguiente secuestro del óxido nítrico (NO). La depleción del óxido nítrico produce vasoconstricción periférica y una distonía de la musculatura lisa causante de buena parte de la sintomatología. [7]

Consecuencias de la enfermedad[editar]

La HPN es una enfermedad grave y potencialmente mortal, especialmente si no se hace un abordaje temprano y adecuado. [8] Históricamente, la tasa de mortalidad, de los pacientes que solo recibían terapia de soporte, ha sido del 35% a los cinco años del diagnóstico. 1 Las principales consecuencias de la enfermedad son:[9] [10]

  • Trombosis tanto en venas como en arterias. La trombosis más frecuente es la trombosis venosa profunda, seguida de las trombosis en venas hepáticas, porta, esplénica, mesentérica, cava inferior, venas del SNC, venas dérmicas o vena central de la retina. La trombosis también puede manifestarse como ictus, infarto miocardio o accidente isquémico transitorio. [11] [12] [13]
  • Insuficiencia renal
  • Hipertensión pulmonar
  • Daño en órganos diana (hígado, cerebro, corazón, etc.)


Diagnóstico[editar]

La prueba de diagnóstico para la HPN es la citometría de flujo, que se realiza con sangre periférica. Esta prueba de laboratorio identifica a las células sanguíneas que no tienen proteínas de anclaje GPI (monocitos, granulocitos y glóbulos rojos). El porcentaje de células sanguíneas deficitarias de GPI respecto al total de células sanguíneas de denomina clon HPN.[14]

Aunque los signos y síntomas que pueden llevar a la sospecha de la enfermedad son muy diversos, los principales grupos de pacientes donde se debe descartar la enfermedad son: [15]

  • Anemias hemolíticas con prueba de Coombs negativa
  • Citopenias idiopáticas
  • Hemoglobinuria
  • Trombosis idiopáticas
  • Anemias aplásicas
  • Síndrome mielodisplásico com presencia de anemia refractaria

Otras pruebas para llevar a cabo un diagnóstico completo de esta afección abarcan:[16] [17]

  • Hemograma completo
  • Niveles de LDH (lactato deshidrogenasa) y haptoglobina para ver el grado de hemólisis
  • Hemoglobina en orina
  • Creatinina sérica y filtrado glomerular
  • Determinación del ProBNP o NT-ProBNP (para la hipertensión pulmonar)
  • Pruebas de imagen: Ecografía Doppler o Resonancia Magnética (principalmente para descartar trombosis)

Tratamiento[editar]

Hasta el año 2007 los pacientes con HPN sólo se trataban con terapias de soporte:[18]

  • Transfusiones: muchas veces imprescindibles para la recuperación de la anemia, pero pudiendo ocasionar a largo plazo sobrecarga de hierro e inmunizaciones. [19]
  • Vitaminas: Vitamina B y ácido fólico para favorecer la formación de glóbulos rojos
  • Anticoagulantes: aunque no son realmente efectivos para prevenir las trombosis en el entorno de la HPN. [20]
  • Corticoides: potentes antiinflamatorios, utilizados en ciertas crisis hemolíticas, con poco resultado y efectos secundarios a largo plazo.

Tratamientos para la HPN:[editar]

-Eculizumab:

En el año 2007 se autorizó este tratamiento específico para la HPN. Se trata un anticuerpo monoclonal humanizado que actúa bloqueando la proteína C5 del sistema del complemento, impidiendo la activación del complemento terminal y por tanto la hemolisis. [21]

Los ensayos clínicos con eculizumab demostraron eficacia tanto en la reducción de las trombosis en un 92% [22] , así como una mejoría o mantenimiento de la función renal en el 93% de los casos [23] . El tratamiento con eculizumab también redujo la hipertensión pulmonar en un 50% [24] , así como el número de unidades transfundidas en un 73% [25] . Adicionalmente, y de forma temprana, el tratamiento redujo significativamente la fatiga experimentada por los pacientes así como una mejoría de la calidad de vida [26] [27] .

Los estudios a largo plazo también han demostrado que el tratamiento cambia la historia natural de la enfermedad y que la supervivencia se iguala a la de la población general de la misma edad y sexo [28] [29] .

En general, el tratamiento es bien tolerado. A nivel de seguridad es importante tener presente que los pacientes deben ser vacunados frente a Neisseria meiningitidis antes iniciar el tratamiento, dado que el anticuerpo bloquea la fracción distal del sistema del complemento, responsable principal de actuar frente a este grupo de bacterias encapsuladas.[30]

-Trasplante de medula ósea:

El trasplante de médula ósea (TMO) sería el único tratamiento curativo pero, al tratarse de un tratamiento de alto riesgo y con alto índice de morbi-mortalidad, quedaría relegado a pacientes con una insuficiencia medular grave asociada a la HPN.[31] [32] [33] [34] [35]

Enlaces externos[editar]

Notas[editar]

  1. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of PNH. N Engl J Med. 1995;333: 1253-1258.
  2. Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008;22:65-74.
  3. Renán A. Góngora-Biachi, Pedro González-Martínez. Hemoglobinuria Paroxística Nocturna: apuntaciones sobre su historia. Rev Biomed 1999; 10:129-136
  4. Takeda J, Miyata T, Kawagoe K et al. Dificiency of the GPI anchor caused by a somatic mutation of the PIG-A gene in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Cell 1993; 73 (4) 703-711.
  5. Rachidi S, Musallam KM, Taher AT. A closer look at PNH. Eur J Intern Med. 2010;21:260-267.
  6. Rother RP, Bell L, Hillmen P, et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293:1653-1662.
  7. Rother RP, Bell L, Hillmen P, et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293:1653-1662.
  8. Parker C, Omine M, Richards S, et al; for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of PNH. Blood. 2005;106(12):3699-3709
  9. Rachidi S, Musallam KM, Taher AT. A closer look at PNH. Eur J Intern Med. 2010;21:260-267.
  10. Rother RP, Bell L, Hillmen P, et al. The clinical sequelae of intravascular hemolysis and extracellular plasma hemoglobin: a novel mechanism of human disease. JAMA. 2005;293:1653-1662.
  11. Hall C, Richards S, Hillmen P. Primary prophylaxis with warfarin prevents thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH). Blood 2003; 102:3587-3591.
  12. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128.
  13. Hill A, Kelly RJ, Hillmen P. Thrombosis in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2013 121: 4985-4996.
  14. Borowitz MJ, Craig FE, DiGiuseppe JA, et al; for Clinical Cytometry Society. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry Part B. 2010;78B:211-230.
  15. Guía Clínica HPN (actualización 2014): http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2014/documentos/guias/Guias_HPN_2014.pdf
  16. Guía Clínica HPN (actualización 2014): http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2014/documentos/guias/Guias_HPN_2014.pdf
  17. Borowitz MJ, Craig FE, DiGiuseppe JA, et al; for Clinical Cytometry Society. Guidelines for the diagnosis and monitoring of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and related disorders by flow cytometry. Cytometry Part B. 2010;78B:211-230.
  18. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, et al. Natural history of PNH. N Engl J Med. 1995;333: 1253-1258.
  19. Parker C, Omine M, Richards S, et al; for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of PNH. Blood. 2005;106(12):3699-3709
  20. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128.
  21. http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000791/WC500054210.pdf
  22. Hillmen P, Muus P, Duhrsen U et al. Effect of the complement inhibitor eculizumab on thromboembolism in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood 2007; 110: 4123-4128.
  23. Hillmen P, Muus P, Röth A, et al. Long-term safety and efficacy of sustained eculizumab treatment in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2013;162:62-73.
  24. Hill A, Rother RP, Wang X, et al. Effect of eculizumab on haemolysis-associated nitric oxide depletion, dyspnoea, and measures of pulmonary hypertension in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. 2010;149:414-425.
  25. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355.
  26. Brodsky RA. Advances in the diagnosis and therapy of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood Rev. 2008;22:65-74.
  27. Hillmen P, Young NS, Schubert J, et al. The complement inhibitor eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med. 2006;355.
  28. Guía Clínica HPN (actualización 2014): http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2014/documentos/guias/Guias_HPN_2014.pdf
  29. Kelly RJ, Hill A, Arnold LM, et al. Long term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: sustained efficacy and improved survival. Blood. 2011;117:6786-6792.
  30. Ficha técnica Soliris (eculizumab) http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000791/WC500054208.pdf
  31. Parker C, Omine M, Richards S, et al; for the International PNH Interest Group. Diagnosis and management of PNH. Blood. 2005;106(12):3699-3709
  32. Guía Clínica HPN (actualización 2014): http://www.sehh.es/images/stories/recursos/2014/documentos/guias/Guias_HPN_2014.pdf
  33. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term results of a retrospective study on behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica. 2010 Jun;95(6):983-8.
  34. Bieri S, Roosnek E, Helg C, et al. Quality of life and social integration after allogeneic hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2008 Dec;42(12):819-27.
  35. Fraser CJ, Bhatia S, Ness K, et al. Impact of chronic graft-versus-host disease on the health status of hematopoietic cell transplantation survivors: a report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2867-73.