Ciclo de Krebs

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Esquema didáctico del ciclo del ácido cítrico.

El ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico o ciclo de los ácidos tricarboxílicos)[1] [2] es una ruta metabólica, es decir, una sucesión de reacciones químicas, que forma parte de la respiración celular en todas las células aeróbicas. En células eucariotas se realiza en la mitocondria. En las procariotas, el ciclo de Krebs se realiza en el citoplasma, específicamente en el citosol.

En organismos aeróbicos, el ciclo de Krebs es parte de la vía catabólica que realiza la oxidación de glúcidos, ácidos grasos y aminoácidos hasta producir CO2, liberando energía en forma utilizable (poder reductor y GTP).

El metabolismo oxidativo de glúcidos, grasas y proteínas frecuentemente se divide en tres etapas, de las cuales el ciclo de Krebs supone la segunda. En la primera etapa, los carbonos de estas macromoléculas dan lugar a moléculas de acetil-CoA de dos carbonos, e incluye las vías catabólicas de aminoácidos (p. ej. desaminación oxidativa), la beta oxidación de ácidos grasos y la glucólisis. La tercera etapa es la fosforilación oxidativa, en la cual el poder reductor (NADH y FADH2) generado se emplea para la síntesis de ATP según la teoría del acomplamiento quimiosmótico.

El ciclo de Krebs también proporciona precursores para muchas biomoléculas, como ciertos aminoácidos. Por ello se considera una vía anfibólica, es decir, catabólica y anabólica al mismo tiempo.

El Ciclo de Krebs fue descubierto por el alemán Hans Adolf Krebs, quien obtuvo el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1953, junto con Fritz Lipmann.

Reacciones del ciclo de Krebs[editar]

El ciclo de Krebs tiene lugar en la matriz mitocondrial en la célula eucariota

Ciclo de Krebs en la matriz mitocondrial.

El acetil-CoA (Acetil Coenzima A) es el principal precursor del ciclo. El ácido cítrico (6 carbonos) o citrato se fusiona en cada ciclo por condensación de un acetil-CoA (2 carbonos) con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos). El citrato produce en cada ciclo una molécula de oxaloacetato y dos CO2, por lo que el balance neto del ciclo es:

Acetil-CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2 H2O → CoA-SH + 3 (NADH + H+) + FADH2 + GTP + 2 CO2

Los dos carbonos del Acetil-CoA son oxidados a CO2, y la energía que estaba acumulada es liberada en forma de energía química: GTP y poder reductor (electrones de alto potencial): NADH y FADH2. NADH y FADH2 son coenzimas (moléculas que se unen a enzimas) capaces de acumular la energía en forma de poder reductor para su conversión en energía química en la fosforilación oxidativa.

El FADH2 de la succinato deshidrogenasa, al no poder desprenderse de la enzima, debe oxidarse nuevamente in situ. El FADH2 cede sus dos hidrógenos a la ubiquinona (coenzima Q), que se reduce a ubiquinol (QH2) y abandona la enzima.

Las reacciones son:

Molécula Enzima Tipo de reacción Reactivos/
Coenzimas
Productos/
Coenzima
I. Citrato 1. Aconitasa Deshidratación H2O
II. cis-Aconitato[Nota 1] 2. Aconitasa Hidratación H2O
III. Isocitrato 3. Isocitrato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH + H+
IV. Oxalosuccinato 4. Isocitrato deshidrogenasa Descarboxilación
V. α-cetoglutarato 5. α-cetoglutarato
deshidrogenasa
Descarboxilación oxidativa
NAD+ +
CoA-SH
NADH + H+
+ CO2
VI. Succinil-CoA 6. Succinil CoA sintetasa Hidrólisis GDP
+ Pi
GTP +
CoA-SH
VII. Succinato 7. Succinato deshidrogenasa Oxidación FAD FADH2
VIII. Fumarato 8. Fumarato Hidratasa Adición (H2O) H2O
IX. L-Malato 9. Malato deshidrogenasa Oxidación NAD+ NADH + H+
X. Oxalacetato 10. Citrato sintasa Condensación

Visión simplificada y rendimiento del proceso[editar]

  • El paso final es la oxidación del ciclo de Krebs, produciendo un oxaloacetato y dos CO2.
  • El acetil-CoA reacciona con una molécula de oxaloacetato (4 carbonos) para formar citrato (6 carbonos), mediante una reacción de condensación.
  • A través de una serie de reacciones, el citrato se convierte de nuevo en oxaloacetato.
  • Durante estas reacciones, se substraen 2 átomos de carbono del citrato (6C) para dar oxalacetato (4C); dichos átomos de carbono se liberan en forma de CO2
  • El ciclo consume netamente 1 acetil-CoA y produce 2 CO2. También consume 3 NAD+ y 1 FAD, produciendo 3 NADH + 3 H+ y 1 FADH2.
  • El rendimiento de un ciclo es (por cada molécula de piruvato): 1 ATP, 3 NADH +3H+, 1 FADH2, 2CO2.
  • Cada NADH, cuando se oxide en la cadena respiratoria, originará 2,5 moléculas de ATP (3 x 2,5 = 7,5), mientras que el FADH2 dará lugar a 1,5 ATP. Por tanto, 7,5 + 1,5 + 1 GTP = 10 ATP por cada acetil-CoA que ingresa en el ciclo de Krebs.
  • Cada molécula de glucosa produce (vía glucólisis) dos moléculas de piruvato, que a su vez producen dos acetil-COA, por lo que por cada molécula de glucosa en el ciclo de Krebs se produce: 4CO2, 2 GTP, 6 NADH + 6H +, 2 FADH2; total 32 ATP.

Regulación[editar]

Muchas de las enzimas del ciclo de Krebs son reguladas por retroalimentación negativa, por unión alostérica del ATP, que es un producto de la vía y un indicador del nivel energético de la célula. Entre estas enzimas, se incluye el complejo de la piruvato deshidrogenasa que sintetiza el acetil-CoA necesario para la primera reacción del ciclo a partir de piruvato, procedente de la glucólisis o del catabolismo de aminoácidos. También las enzimas citrato sintasa, isocitrato deshidrogenasa y α-cetoglutarato deshidrogenasa, que catalizan las tres primeras reacciones del ciclo de Krebs, son inhibidas por altas concentraciones de ATP. Esta regulación frena este ciclo degradativo cuando el nivel energético de la célula es bueno.

Algunas enzimas son también reguladas negativamente cuando el nivel de poder reductor de la célula es elevado. El mecanismo que se realiza es una inhibición competitiva por producto (por NADH) de las enzimas que emplean NAD+ como sustrato. Así se regulan, entre otros, los complejos piruvato deshidrogenasa y citrato sintasa.

Eficiencia[editar]

El rendimiento teórico máximo de ATP a través de la oxidación de una molécula de glucosa en la glucólisis, ciclo del ácido cítrico, y la fosforilación oxidativa es treinta y ocho (suponiendo tres equivalentes molares de ATP por NADH equivalente y dos ATP por FADH2). En eucariotas, se generan dos equivalentes de NADH en la glucólisis, que se produce en el citoplasma. El transporte de estos dos equivalentes en la mitocondria consume dos equivalentes de ATP, reduciendo de este modo la producción neta de ATP a treinta y seis. Además, las ineficiencias en la fosforilación oxidativa debido a la fuga de protones a través de la membrana mitocondrial y el deslizamiento de la ATP sintasa/bomba de protones normalmente reduce la producción de ATP a partir de NADH y FADH2 por debajo del rendimiento máximo teórico.[3] Los rendimientos observados son, por lo tanto, más cercanos a ~ 2,5 ATP por NADH y ~ 1,5 ATP por FADH2, reduciendo aún más la producción total neta de ATP a aproximadamente treinta.[4] La evaluación del rendimiento total de ATP con recientemente revisado relaciones de protones a ATP proporciona una estimación de 29,85 ATP por molécula de glucosa.[5]

Evolución[editar]

Los componentes del ciclo se derivaron de bacterias anaerobias, y es posible que evolutivamente evolucionara más de una vez.[6] En teoría existen varias alternativas al ciclo, pero este parece ser el más eficiente. Si evolucionaron varios ciclos de Krebs en forma alternativa, parece que convergieron en un ciclo canónico.[7] [8]

Principales vías que convergen en el ciclo de Krebs[editar]

El Ciclo de Krebs es una vía metabólica central en la que convergen otras, tanto anabólicas como catabólicas. Ingresan al ciclo por diferentes metabolitos:

  • Acetil-CoA:
  • Malato:
  • Oxalacetato:
    • Oxidación y biosíntesis de aminoácidos
  • Fumarato:
    • Degradación de ácido aspártico, fenilalanina y tirosina
  • Succinil-CoA
    • Biosíntesis de porfirina
    • Degradación de valina isoleucina y metionina
    • Oxidación de ácidos grasos
  • Alfa-cetoglutarato
    • Oxidación y biosíntesis de aminoácidos
  • Citrato
    • Biosíntesis de ácidos grasos y colesterol
  • NADH y FADH
    • Fosforilación oxidativa y cadena de transporte electrónico

Véase también[editar]

Notas[editar]

  1. El cis-aconitato es un intermedio de reacción muy inestable que rápidamente se transforma en citrato, antes de comenzar la tercera reacción.

Referencias[editar]

  1. Methods in Enzymology, Volume 13: Citric Acid Cycle. Boston: Academic Press. 1969. ISBN 0-12-181870-5. 
  2. Krebs' citric acid cycle: half a century and still turning. London: Biochemical Society. 1987. ISBN 0-904498-22-0. 
  3. Porter RK, Brand MD (September 1995). «Mitochondrial proton conductance and H+/O ratio are independent of electron transport rate in isolated hepatocytes» (en inglés). Biochem. J. 310 (Pt 2):  pp. 379–82. PMID 7654171. 
  4. «Section 18.6: The Regulation of Cellular Respiration Is Governed Primarily by the Need for ATP» (en inglés). Biochemistry. San Francisco: W.H. Freeman. 2002. ISBN 0-7167-4684-0. 
  5. Rich PR (December 2003). «The molecular machinery of Keilin's respiratory chain» (en inglés). Biochem. Soc. Trans. 31 (Pt 6):  pp. 1095–105. doi:10.1042/BST0311095. PMID 14641005. 
  6. Gest H (1987). «Evolutionary roots of the citric acid cycle in prokaryotes» (en inglés). Biochem. Soc. Symp. 54:  pp. 3–16. PMID 3332996. 
  7. Meléndez-Hevia E, Waddell TG, Cascante M (September 1996). «The puzzle of the Krebs citric acid cycle: assembling the pieces of chemically feasible reactions, and opportunism in the design of metabolic pathways during evolution» (en inglés). J. Mol. Evol. 43 (3):  pp. 293–303. doi:10.1007/BF02338838. PMID 8703096. 
  8. Ebenhöh O, Heinrich R (January 2001). «Evolutionary optimization of metabolic pathways. Theoretical reconstruction of the stoichiometry of ATP and NADH producing systems» (en inglés). Bull. Math. Biol. 63 (1):  pp. 21–55. doi:10.1006/bulm.2000.0197. PMID 11146883. 

Enlaces externos[editar]