Vemurafenib

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Vemurafenib
PLX4032 BRAF inhibitor.png
Identificadores
Número CAS 1029872-54-5
Código ATC L01XE15
PubChem 42611257
ChemSpider 24747352
UNII 207SMY3FQT
Datos químicos
Fórmula C=23
Peso mol. 489.92 g/mol
Sinónimos PLX4032, RG7204, RO5185426
Datos clínicos
Nombre comercial Zelboraf
Inf. de Licencia

EMA:enlace

FDA:enlace
Cat. embarazo D (EUA)
Estado legal -only (EUA)
Vías de adm. Oral
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El vemurafenib, comercializado bajo el nombre Zelboraf, es un compuesto inhibidor de la enzima codificada por una mutación del gen BRAF; fue desarrollado por las compañías farmacéuticas Plexxikon —actualmente parte del grupo Daiichi Sankyo— y Hoffmann-La Roche para el tratamiento del melanoma de etapa avanzada.[1] El nombre «vemurafenib» proviene de V600E muted BRAF enzyme inhibition.

Estructural cristalina del complejo de la enzima B-Raf con vemurafenib (modelo atómico representado por esferas: C = blanco, O = rojo, N = azul, Cl = verde, F = azul claro, S = amarillo).[1]

La FDA aprobó el uso del vemurafenib para tratar el melanoma el 17 de agosto de 2011,[2] seguida por Health Canada el 15 de febrero de 2012.[3] El 20 de febrero de 2012, la Comisión Europea aprobó el vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con la mutación V600 en el gen BRAF y aquejados de melanoma metastizado.[4]

Mecanismo de acción[editar]

Se ha demostrado que el vemurafenib provoca la apoptosis en cultivos celulares de melanoma.[5] El compuesto interrumpe la activación de la quinasa MEK por la B-Raf con la mutación V600E y, em menor medida, V600K —es decir, si la enzima contiene ácido glutámico o lisina en vez de valina en la posición 600. Esta desactivación interfiere con los procesos bioquímicos que regulan la proliferación celular, diferenciación celular, regulación de la transcripción y el desarrollo.

Alrededor del 60 % de los melanomas cuentan con la mutación V600E en el gen BRAF y un menor porcentaje, la mutación V600K. El vemurafenib es efectivo en ambos casos, pero no tiene ningún efecto contra otros tipos de melanoma: al contrario, el compuesto estimula la actividad de la B-Raf y puede promover el crecimiento del tumor.[6] [7]

Resistencia[editar]

En un 40 % de casos se da un desarrollo de resistencia al vemurafenib por parte de las células cancerosas. Se han desvelado dos mecanismos diferentes:

  • Las células comienzan a sobreexpresar la proteína PDGFRB un receptor del factor de crecimiento celular PDG con actividad similar a B-raf, que evita la muerte celular.
  • El oncogen NRAS muta y reactiva el ciclo del que forma parte B-Raf.[8]

Ensayos clínicos[editar]

En el transcurso de un ensayo clínico de fase I, el vemurafenib —entonces llamado PLX4032— redujo el número de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de dieciséis pacientes con melanoma avanzado. Asimismo, este grupo sobrevivió en promedio seis meses más que el grupo de control.[9] [10] Un segundo estudio de fase I demostró que alrededor de un 80 % de pacientes con la mutación V600E en la proteína B-Raf experimentó una remisión parcial o total, que sin embargo solo duró entre dos y dieciocho meses.[11] En 2010 se llevaron a cabo tres ensayos clínicos: el primero, de fase I, para tumores sólidos, incluyendo cáncer colorrectal;[12] un segundo ensayo de fase II para melanoma metastizado;[13] y un tercer estudio de fase III (BRIM3), comparando vemurafenib con dacarbacina en pacientes con melanoma metastizado sin tratar,[14] que arrojó resultados iniciales positivos,[15] confirmados en 2012 con más datos.[16]

Efectos secundarios[editar]

El 31 % de los pacientes que toman la dosis máxima tolerada de 960 mg dos veces al día desarrollan lesiones cutáneas que pueden requerir extirpación quirúrgica.[1] En 132 pacientes, los efectos adversos más frecuentes fueron artralgia en el 58 % de los sujetos, erupción cutánea en el 52 % y fotosensibilidad en el 52 %. Un 45 % tuvo que modificar la dosis para controlar los efectos secundarios. La dosis mediana recibida fue de 1750 mg, 91 % de la dosis máxima tolerada.[17]

Referencias[editar]

  1. a b c Bollag et al. (2010). «Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma» (en inglés). Nature 467 (7315):  pp. 596–599. doi:10.1038/nature09454. PMID 20823850. 
  2. «FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer» (en inglés). Genentech. Consultado el 18 de febrero de 2013.  Parámetro desconocido |hecha= ignorado (ayuda)
  3. «Notice of Decision for ZELBORAF» (en inglés). Health Canada (15 de febrero de 2012). Consultado el 18 de febrero de 2013.
  4. Hofland, Peter (20 de febrero de 2012). «Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer» (en inglés). Onco'Zine - The International Cancer Network. Consultado el 18 de febrero de 2013.
  5. Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (2008). «BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells» (en inglés). Mol. Cancer Res. 6 (5):  pp. 751–9. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. PMID 18458053. 
  6. Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S (2010). «RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth» (en inglés). Nature 464 (7287):  pp. 431–5. doi:10.1038/nature08833. PMID 20130576. 
  7. Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M (2010). «PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells» (en inglés). Pigment Cell Melanoma Res 23 (2):  pp. 190–200. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. PMID 20149136. 
  8. Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS. «Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation» (en inglés). Nature 468 (7326):  pp. 973–977. doi:10.1038/nature09626. PMID 21107323. 
  9. Harmon, Amy (21 de febrero de 2010). «A Roller Coaster Chase for a Cure». The New York Times (en inglés). Consultado el 27 de febrero de 2013. 
  10. Garber, K (2009). «Melanoma drug vindicates targeted approach» (en inglés). Science 326 (5960):  p. 1619. doi:10.1126/science.326.5960.1619. PMID 20019269. 
  11. Flaherty, K.T., Puzanov, I., Kim, K.B., Ribas, A., McArthur, G.A., Sosman, J.A., O'Dwyer, P.J., Lee, R.J., Grippo, J.F., Nolop, K. y Chapman, P.B (2010). «Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma». N. Engl. J. Med. 363 (9):  pp. 809–819. doi:10.1056/NEJMoa1002011. PMID 20818844. 
  12. «Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors». ClinicalTrials.gov.
  13. «A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma». ClinicalTrials.gov (15-02-2010).
  14. «Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma». Plexxiko. 2010-01-08. 
  15. «Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study». 6 de junio de 2011. 
  16. Domínguez, Manoli y Pardo, Luis. «Vemurafenib aumenta la supervivencia global». Roche España. Consultado el 27 de febrero de 2013. 
  17. «BRIM-2 Upholds Benefits Emerging with Vemurafenib in Melanoma» (en inglés). Oncology & Biotech News 5 (7). 2011. http://www.onclive.com/publications/obtn/2011/july-2011/BRIM-2-Upholds-Benefits-Emerging-with-Vemurafenib-in-Melanoma. 

Enlaces externos[editar]