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{{Ficha de receptor celular |nombre = Receptor cannabinoide de tipo 1 |imagen = PDB_1lvq_EBI.jpg |superfamilia = Receptores acoplados a proteínas G |familia = Receptores semejantes a Rodopsina |tipo = de tipo 1 |ids = CB1, CNR1, CANN6, CB-R, CB1A, CB1K5, CB1R, CNR |extids = OMIM: 114610 , MGI: 104615 |especies = General

 El receptor cannabinoide tipo 1, normalmente abreviado como CB₁, es un receptor cannabinoide acoplado a proteína G localizado principalmente en los sistemas nerviosos centrales y periférico. Se activa por los neurotransmisores endocannabinoides, anandamida anandamida y  2-araquidonoilglicerol (2-AG); por cannabinoides de plantas, como el compuesto THC, el ingrediente activo de la droga psicoactiva, cannabis; y los análogos sintéticos del THC.

Estructura

El receptor CB₁ comparte la estructura característica de todos los receptores acoplados a proteína G, al poseer siete dominios transmembranales conectados por tres loops intracelulares, una cola N-terminal extracelular y una cola C-terminal intracelular.^[1] Estos receptores puedes existir como homodímeros o formar heterodímeros y otros oligómeros GPCRTcuando se coexpresan con una o más clases de receptores acoplados a proteína G. Los heterodímeros observados incluyen _2A–CB₁, CB₁–D₂, OX₁–CB₁, mientras que muchos otros sólo son lo suficiente estables para existir in vivo.^[2] Evidencia reciente sugiere que estos receptores también pueden poseer un sitio de unión alostérico, que puede convertirse en un objetivo para mejorar los efectos clínicos modulatorios de los cannabinoides..^[2]

Mecanismo

El receptor CB₁ es un heteroreceptor pre-sináptico que modula la liberación de neurotransmisores cuando se activa de una manera, dependiente de una dosis, estereoselectiva y sensible a la toxina pertussis.^[3] El receptor CB₁ se activa con cannabinoides, generados naturalmente dentro del cuerpo (endocannabinoides) o introducidos al cuerpo como el cannabis o un compuesto síntetico relacionado.

La investigación sugiere que la mayoría de los receptores CB₁ están acoplados a través de proteínas G_i/o. Tras la activación, el receptor CB₁ exhibe sus efectos a principalmente a través de la activación de la subunidad alfa G_i, la cual disminuye la concentración intracelular de AMPc al inhibir su producción de enzima, anilato ciclasa, e incrementa la concentración de proteína quinasa activada por mitógenos. Alternativamente, en algunos raros casos la activación de los receptores CB₁ puede ser acoplada a proteínas G_s, que estimulan el adenilato ciclasa.^[2] AMPc es conocido por funcionar como segundo mensajero acoplado a una variedad de canales de iones, incluyendo los los canales de potasio rectificados para adentro (=Kir or IRK),influenciados positivamente^[4] y los canales de calcio que son activados por la interacción dependiente de AMPc con moléculas como la proteína quinasa A (PKA), proteína quinasa C (PKC), Raf-1, ERK, JNK, p38, c-fos, c-jun, y otros.^[5] En términos de función la inhibición de la expresión del AMPc, acorta, la duración, de los acciones de potencial pre-sinápticos al prolongar la corrientes de potasio rectificado tipo A, que normalmente es inactivado tras la fosforilación por PKA. Esta inhibición se vuelve más pronunciada cuando se considera con el efecto de los receptores activados CB₁ para limitar la entrada de calcio a la célula, que no ocurre a través de AMPc, pero por una inhibición directa mediada por proteína G. Ya que la entrada pre-sináptica del calcio es un requisito la liberación de vesículas, esta función disminuirá al transmisor que entra a la sinapsis tras la liberación.^[1] La contribución relativa de cada uno de estos dos mecanismos inhibitorios depende de la varianza de canales de iones expresados por el tipo de célula.

El receptor CB₁ también puede ser modulado por ligandos sintéticos alostéricos en una manera^[6] positiva^[7] y negativa^[8].La exposición In vivo al THC debilita la potenciación a largo plazo y conduce a la reducción de CREB fosforilado.^[9]

En resumen, a la actividad del receptor CB₁ se le ha encontrado relación con ciertos canales de iones de la siguiente manera:^[2]

Positivamente para los canales de calcio rectificados hacia adentro y los tipo-A hacia afuera.
Negativamente para los canales de calcio tipo-D hacia afuera.
Negativamente para los canales de calcio tipo- N, P/Q.

Expresión

El receptor CB₁ es codificado por el gen CNR1,^[3] localizado en el cromosoma humano 6.^[1] Dos variantes de la transcripción que codifican diferentes isoformas hantanto sido descritas para este gen.^[3] Ortólogos de CNR1^[10] han sido identificados en la mayoría de los mamíferos.

El receptor CB₁ se expresa pre-sinápticamente en las interneruronas glutaminérgica y GABAérgica y, en efecto, actúa como un neuromodulador que inhibe la liberación de glutamato y GABA.^[1] La administración repetida de los receptores Agonista as puede resultar en la internalización de receptor y/o una reducción en la señalización protéica de receptores.^[2]

El Agonista a inverso MK-9470 hace posible producir imágenes in vivo de la distribución de los receptores CB₁ en el cerebro humano con tomografía por emisión de positrones.^[11]

Cerebro

Los receptores CB₁ se expresan de manera más densa en el sistema nervioso central y son responsables de manera importante en mediar los efectos de los cannabinoides que se unen en el cerebro. Los endocannabinoides liberados por una neurona depolarizada se unen a los receptores CB₁ en cualquier neurona pre-sináptica glutamérica o GABAérica, resultando en la disminución respectiva ya sea en liberación de glutamato o GABA. La liberación limitada de glutamato causa reducción en la excitación, mientras que limitar la liberación de GABA suprime la inhibición, una forma común de plasticidad de corto plazo en el cual la depolarización de una sola neurona inudce una reducción en la inhibición mediada por GABA, en efecto excitando la célula postsináptica..^[1]

Diferentes niveles de la expresión de CB₁ pueden ser detectados en el bulbo olfatorio, en regiones corticales (neocortex, pyriform cortex, hippocampus, y amygdala), en varias parte de la basal ganglia, en los núcleos talámicos e hipotalámico y otras regiones subcorticales.^[5]

Formación del hipocampo

Las transcripciones de ARNm del receptor CB₁ son abundantes en interneuronas GABAérgicas del hipocampo, reflejando indirecamente la expresión de estos receptores y elucidando el efecto establecido de los cannabinoides en la memoria. Estos receptores están localizados densamente en las células piramidales del hippocampo, que se sabe liberan glutamato. Los cannabinoides suprimen la inducción de LTP y LTD en el hipocampo al inhibir estas neuronas glutamatérgicas. Al reducir la concentración de glutamato liberado debajo del umbral necessario para depolarizar al recpetor postsináptico NMDA,^[1] un receptor que se sabe tiene una relación directa con la inducción de LTP y LTD. Los cannabinoides son un factor crucial para la selectividad de la memoria.Estos receptores están expresados ampliamente por interneurones GABAérgicas al igual que por neuronas glutamatérgicas principales. Sin embargo, una mayor densidad se encuentra dentro de las células GABAérgicas.^[12] Esto significa que, aunque la fuerza/frecuencia sináptica y así el potencial para inducir LTP, es disminuida, la actividad neta del hipocampo aumenta. Los receptores CB₁ en el hipocampo inhiben de manera indirecta la liberación de acetilcolina .Esto sirve como el eje modulatorio y al contrario de GABA, disminuye la liberación de neurotransmisores.

Ganglios basales

Los receptores CB₁ están expresados a través de los ganglios basales y han establecido los efectos en el movimiento de los roedores. Como están en el hipocampo, estos receptores inhiben la liberación de transmisores de glutamato o GABA, resutlando en la disminución en la excitación o una inhibición reducida basado en la célula en la que estén expresados. Consistente con la la expresión variable de las interneuronas de glutamato excitatorio y de GABA inhibidor en ambos de los loops motores de los ganglios basales, cannabinoides sintéticos son conocidos por influenciar este sistema, en un patrón trifásico dependiente de dosis. La disminución de actividad locomotriz se observa en concentraciones muy altas o muy bajas de cannabinoides aplicados, mientras que un mejoramiento del movimiento puede ocurrir con uso moderado.^[1] Sin embargo, estos efectos dependientes de dosis han sido estudiados predominantemente en roedores, y la base fisiológica para este patrón trifásico justifica investigación futura en humanos. Los efectos pueden variar en el sitio de la aplicación de los cannabinoides, la administración desde centros corticales muy altos, y si la aplicación de la droga es unilateral o bilateral.

Cerebelo y neocortex

El papel del receptor CB₁ en la regulación de movimientos motores se complica por la expresión adicional de este receptor en el cerebellum y en el neocortex, dos regiones asoicadas con la coordinación e iniciación de movimiento. La investigación sugiere que la anandamida es sintetizada por de Purkinje y actúa sobre receptores presinápticos para inhibir la liberación de glutamato de células granulares o la liberación de GABA de las terminales de células de canasta. En el neocrotex, estos receptores están concentrados en intraneuronas locales en las capas cerebrales II-III and V-VI.^[1] Comparados con los cerebros de ratas, los humanos expresan más receptores CB₁ en la corteza cerebral y en la amigdala y menos el cerebelo, lo que ayuda a explicar porque la funciones motores parecen ser más alteradas en ratas que humanos tras la aplicación de cannabinoides.^[12]

Espina

Muchos de los efectos anlgésicos documentados de los cannabinoides están basados en la interacción de estos compuestos con receptores CB₁ en las intreaneuronas de la médula espinal en los niveles superficiales del cuerno dorsal, conocido por su papel en procesamiento nociceptivo. En particular, el CB₁ está expresado fuertemente en las capas 1 y 2 del cuerno dorsal de la médula espinal y en una lámina 10 por el canal central. El ganglio de la raíz dorsal también expresa estos receptores que tienen como objetivo una variedad de terminales periféricas involucradas en la nocicepción. Las señales en este camino también son transmitidas al gris periacuedutcal (PAG) del mesencéfalo. Se cree que los cannabinoides endógenos exhiben un efecto anlagésico en estos receptores al estimular las células PAG del glutamato y de GABA que se relacionen al procesamiento de entrada nociceptiva, una hipótesis consistente con el descubrimiento de la liberación de la anadamida en PAG incrementa en respuesta a estímulos que generen dolor.^[1]

Otra

CB₁ se expresa en diversos tipos de células en la glándula pituitaria, la glándula tiroide y posiblemente en la glándula adrenal.^[5] CB₁ (también se expresa en diversas células relacionadas al metabolismo, como células grasas, células musculares, células hepáticas (y también en las células endoteliales, células de Kupffeiy células de Ito del hígado), en el tracto digestivo.^[5] Este receptor también se expresa en los pulmones y en el riñón.

CB₁ está presente en células de Leydig y en espermas humanos. En las mujeres están presentes en los ovarios, oviductos myometrium, decidua, y placenta. También han sido implicados en el desarrollo apropiado del embrión.^[5]

Función

Salud y enfermedad

Varios estudios han implicado al receptor CB₁ en el mantenimiento de la homeostais en salud y durante la enfermdad. En un modelo neuropático de roedor, el aumento de la expresión de estos receptores ha sido observada en neuronas talámicas, la médula espinal y en los ganglios de la raíz dorsal.^[12] Además,la expresión aumentada de receptores ha sido encontrada en muestras de tumores de carcinoma hepatocelular y otras células humanas con cáncer de próstata. La expresión de estos receptores se cree, modula la liberación de neurotransmisores en una manera que previene el desarrollo excesivo de actividad neuronal, reduciendo el dolor y otro síntomas de inflamación.Este descubrimiento es consistente con la localización de los receptores CB₁ a las terminales de neuronas centrales y periféricas, y la mediación establecida de neurotransmisores tanto excitatorios como inhibitorios, acetilcolina, noradenalina, dopamina , 5-HT, GABA, glutamato, D-aspartato, y colecistoquinina.^[12] A través de su acción primaria como un receptor acoplado a G_i, CB1 inhibe la producción de adenosín monofosfato cíclico (AMPc), metabotrópicamente inhibiendo la liberación de todos los neurotransmisores.

El mejoramiento de la expresión de receptores después de la enfermedad ha sido observado como resultado en un desplazamiento hacia la izquierda en la curva de log de dosis-respuesta de cannabinol, y también un incremento en el tamaño de sus efectos máximos.^[12]

Respuesta de ansiedad a lo nuevo

Un estudio de un ratón knockout de receptor CB₁ examinó los efectso que estos receptores juegan en el comportamiento exploratorio en situaciones nuevas. Los investigadores eligieron como blanco las intraneuronas corticales glutaméricas y GABAéricas y estudiaron los resultados en campo abierto, objeto nuevo, y pruebas de sociabilidad. Eliminar los receptores cannabinoides glutaméricos condujo a una menor exploración del objeto, sociabilidad y un incremento de comportamiento agresivo. En contraste los ratones knockout del receptor cannabinoide GABAérgico mostraron incrementó en la exploración de objetos, socialización y movimiento en el campo abierto.^[13] Estos efectos opuestos revelaron la importancia del sistema endocannabinoide en regular el comportamiento dependiente de ansiedad.

Los receptores glutaméricos CB₁ rno sólo son responsables por mediar la agresión, pero producen funciones de tipo ansiolítica al inhibir excitamiento excesivo, lo que previno a los ratones de explorar objetos tanto animados como inanimados. En contraste, los receptores GABAérgiccos CB₁ parecen controlar una función de tipo ansiogénica, al limitar la liberación de transmisores inhibitorios. Tomados juntos, estos resultado ilustran la función regulatoria del receptor CB₁ en la sensación de excitación en el organismo durante situaciones nuevas y sugiere que la unidad de investigación está asociada con el comportamiento impulsivo.

Otro estudio encontró que la síntesis diferencial de anandamida y 2-AG en respuesta a estrés medió efectos beneficos del eje hipotalámico-pituitario-adrenal. Estos efectos fueron elimintado con la aplicación de un antagonista CB₁, AM251, ilustrando que este receptor es esencial para modular la función de la respuesta a estrés.^[14]

Hígado

En el hígado, la activación del receptor CB₁ receptor es conocida por incrementar la lipogenesis de novo,^[15] La activación de los receptores presinápticos CB₁ también es conocida por inhibir la invervación simpática de los vasos sanguíneos y contribuye a la supresión de la respuesta neurogénica vasopresora en shock séptico.^[16]

Actividad gastrointestinal

La inhibición de la actividad gastrointestinal ha sido observada después de la administración de THC o anandamida.Este efecto se asume que es mediado por CB₁, ya que este receptro se expresa por la hormona peptídica, colecistoquinina y la aplicación del antagonista específico CB_1, SR 141716A (Rimonabant) bloquea el efecto- otro reporte, sin embargo, sugiere que la inhibición de la motilidad intestintal también puede tener un componente mediado por CB₂.^[17]

El agonista inverso del receptor CB₁, rimonabanthha mostrado poder reducir el consumo de comida o soluciones dulces en humanos y ratones. Al marcar este receptor con rimonabant ha mostrado prevenir eas been found to reduce intake of food or sweet solutions in both humans and mice. También, CB1 facilita la liberación de grelina, que sucede normalmente cuando el estómago está constreñido en la presencia de un sistema relativamente activo, la hiper-reacción. Este es el genesis de los efectos que estimulan el apetito, coloquialmente llamado "munchies."^[18]

Actividad cardiovascular

Los cannabinoides son bien conocidos por su actividad cardiovascular. La activación de receptores CB1 periféricos contribuye a hemorragias e hipotensión inducida por endotoxinas.^[19] La anandamida y 2-AG, producidos macrófagos y plaquetas respectivamente puede mediar este efecto.^[19] Un candidato probable para esta función es el heterodímero de CB1 y adenosina 2a.A través de otro mecanismo de acción (A2A eleva AMPc), juntos, pueden servir para regular el suplemento sanguíneo cardiaco y así el lo que sale.

Plasticidad

La inducción de CB1 a la depresión de largo y corto plazo, ha mostrado en el estriado dorsal, la amigdala, la corteza prefrontal, el área ventral tegmental.^[20] Un estudio reciente comparó la inducción de endocannabinoides de depresión de corto y largo plazo, en el lecho nuclear de la estría terminalis (BNST) y el estriado. Los resultados encontraron que tanto los efectos a corto o largo plazo eran dependientes en la activación de receptores CB₁ en el estriado, mientras que la inducción de la depresión de largo plazo en el BNST recae en el receptor TRPV1. Los efectos varían basado en la molécula de endocannabinoide: 2-AG actúa en receptores CB₁ presinápticos para mediar la depresión de corto plazo seguido de activación de las corriente de calcio tipo L, mientras que la anandamida se sintentiza después de la activación de mGluR5 y activó la señalización autocrina que induce la depresión de largo plazo.^[21] Estos decsubrimientos demostraron que el receptor CB₁ como un mecanismo directo para que cerebro inhiba selectivamente la excitabilidad neuronal sobre escalas de tiempo variables.

Control motor

Los receptores CB₁ están expresados a través de regiones motoras en el cerebro mamífero, sugiriendo que CB₁ tiene un papel en el control motor. La activación de CB₁ ha mostrado tener un efecto específico en variables cinemáticas en roedores, como la velocidad de fuerza aplicada durante la palanca de presión^[22] y la amplitud (pero no la frecuencia) del movimientos de los bigotes.^[23]

Adicciones a las drogas y de comportamiento

Varias evaluaciones en los receptores CB1 receptores y en adicciones ha indicado que la activación del receptor CB1 restablece el comportamiento de búsqueda de drogas en adictos.^[24]^[25]^[26]En humanos, esto resulta de la influencia que los receptores CB1 límbicos tengan en neuronas mesolímbicas de dopamina, específicamente los receptores de dopamina en el nucleus accumbens.^[26] Como consecuencia, los antagonistas receptores CB1 pueden reducir el comportamiento de búqueda de drogas en algunos adictos.^[24]^[25]^[26]

Olfacción

Los receptores CB₁ están expresados por un número de neuronas que proyectan desde el núcleo olfatorio anterior al ipsilateral principal bublo olfatorio.Sin embargo, los efectos de los cannabinoides en la actividad sináptica en estas neuronas no ha sido bien estudiada y sus efectos en la olfacción requieren más investigación en roedores.^[1]Los cannabinoides no son conocidos por tener efectos el la olfacción de los humanos, mientras que con el resto del cerebro, juega un papel crucial en la modulación de la liberación de los neurotransmisores.

Uso de antagonistas

Los agonistas slectivos de CB₁ pueden ser usados para islar los efectos del receptor del receptor CB₂, ya que la mayoría de los cannabinoides y endocannabinoides se unen a ambos tipos de receptores.^[1]los antagonistas selectivos de CB₁ son usados para reducción de peso y dejar de fumar. Un número considerable de antagonistas del receptor CB1 han sido descubiertos y caracterizados. TM38837 ha sido desarrollados como un receptor antagonista de CB1 que está restringido a marcar como objetivo unicamente receptores periféricos CB1.

Ligandos

Agonistas

Dronabinol

Selectivos

Eficacia no especificada

Inverso

Parcial

Endógeno

2-Araquidonil gliceril eter

Fito/Sintético

Completo

Endógeno

2-Araquidonoilglicerol

Fito/Sintético

Antagonistas

Cannabigerol
Ibipinabant
Otenabant
Tetrahydrocannabivarin
Virodaminea (Endógeno CB1 antAgonista y CB2 Agonista )
Cannabidiol^[27]

Afinidades de unión

	Afinidad a CB₁ (K_i)	Eficacia hacia CB₁	Afinidad a CB₂ (K_i)	Eficacia hacia CB₂	Tipo	Referencias
Anandamida	78 nM	Agonista completo	370 nM	Agonista parcial	Endógeno
N-Araquidonoil dopamina	250 nM	Agonista	12000 nM	?	Endógeno	^[28]
2-Arachidonoylglycerol	58.3 nM	Agonista completo	145 nM	Agonista completo	Endógeno	^[28]
2-Arachidonyl glyceryl ether	21 nM	Agonista completo	480 nM	Agonista completo	Endógeno
Tetrahydrocannabinol	10 nM	Agonista parcial	24 nM	Agonista parcial	Fitogénico	^[29]^[29]
EGCG	33.6 μM	Agonista	>50 μM	?	Fitogénico
AM-1221	52.3 nM	Agonista	0.28 nM	Agonista	Sintético	^[29]
AM-1235	1.5 nM	Agonista	20.4 nM	Agonista	Sintético	^[29]
AM-2232	0.28 nM	Agonista	1.48 nM	Agonista	Sintético	^[29]
UR-144	150 nM	Agonista completo	1.8 nM	Agonista completo	Sintético	^[30]
JWH-007	9.0 nM	Agonista	2.94 nM	Agonista	Sintético	^[30]
JWH-015	383 nM	Agonista	13.8 nM	Agonista	Sintético	^[30]
JWH-018	9.00 ± 5.00 nM	Agonista completo	2.94 ± 2.65 nM	Agonista completo	Sintético	^[31]

Evolución

El gen CNR1 se usa en animales como un marcador filogenético de ADN nuclear.^[10] Este gen sin intrones ha sido usado para explorar la filogenia de los principales grupos de mamíferos,^[32] y contribuyo a revelar que los órdenes placentales están distribuidos en cinco clados principales: Xenarthra, Afrotheria, Laurasiatheria, Euarchonta, y Glires. CNR1 también ha probado ser útil en niveles taxonómicos más bajos, como en los roedores,^[33]^[34] y para identificación de dermopteranscomo los relativos primates más cercanos.^[35]

Referencias

↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k Elphick MR, Egertová M (Mar 2001). «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 356 (1407): 381-408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e Pertwee RG (Apr 2006). «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30 Suppl 1: S13-8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272.
↑ ^a ^b ^c «Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)».
↑ Demuth DG, Molleman A (Jan 2006). «Cannabinoid signalling». Life Sciences 78 (6): 549-63. PMID 16109430. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R (Feb 2006). «The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance». Endocrine Reviews 27 (1): 73-100. PMID 16306385. doi:10.1210/er.2005-0009.
↑ Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee RG, Ross RA (Nov 2005). «Allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor». Molecular Pharmacology 68 (5): 1484-95. PMID 16113085. doi:10.1124/mol.105.016162.
↑ Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (Apr 2009). «Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter». British Journal of Pharmacology 156 (7): 1178-84. PMC 2697692. PMID 19226282. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x.
↑ Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, Reynet C, Wong Kai In P (Nov 2007). «PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats». British Journal of Pharmacology 152 (5): 805-14. PMC 2190018. PMID 17592509. doi:10.1038/sj.bjp.0707347.
↑ Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (Feb 2010). «Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Delta9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity». Journal of Neurochemistry 112 (3): 691-702. PMC 2809144. PMID 19912468. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x.
↑ ^a ^b «OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence».
↑ Burns HD, Van Laere K, Sanabria-Bohórquez S, Hamill TG, Bormans G, Eng WS, Gibson R, Ryan C, Connolly B, Patel S, Krause S, Vanko A, Van Hecken A, Dupont P, De Lepeleire I, Rothenberg P, Stoch SA, Cote J, Hagmann WK, Jewell JP, Lin LS, Liu P, Goulet MT, Gottesdiener K, Wagner JA, de Hoon J, Mortelmans L, Fong TM, Hargreaves RJ (Jun 2007). «[18F]MK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (23): 9800-5. Bibcode:2007PNAS..104.9800B. PMC 1877985. PMID 17535893. doi:10.1073/pnas.0703472104.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e Pertwee RG (Jan 2008). «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology 153 (2): 199-215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.
↑ Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (2011). «Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration». En Burgess, Harold A., ed. PLOS ONE 6 (11): e26617. Bibcode:2011PLoSO...626617H. PMC 3206034. PMID 22069458. doi:10.1371/journal.pone.0026617.
↑ Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (May 2010). «Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (20): 9406-11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. PMC 2889099. PMID 20439721. doi:10.1073/pnas.0914661107.
↑ Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S, Harvey-White J, Mackie K, Offertáler L, Wang L, Kunos G (May 2005). «Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity». The Journal of Clinical Investigation 115 (5): 1298-305. PMC 1087161. PMID 15864349. doi:10.1172/JCI23057.
↑ Godlewski G, Malinowska B, Schlicker E (Jun 2004). «Presynaptic cannabinoid CB(1) receptors are involved in the inhibition of the neurogenic vasopressor response during septic shock in pithed rats». British Journal of Pharmacology 142 (4): 701-8. PMC 1575049. PMID 15159284. doi:10.1038/sj.bjp.0705839.
↑ Mathison R, Ho W, Pittman QJ, Davison JS, Sharkey KA (Aug 2004). «Effects of cannabinoid receptor-2 activation on accelerated gastrointestinal transit in lipopolysaccharide-treated rats». British Journal of Pharmacology 142 (8): 1247-54. PMC 1575196. PMID 15249429. doi:10.1038/sj.bjp.0705889.
↑ De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G (Jul 2012). «Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses». Neuropharmacology 63 (1): 161-8. PMC 3705914. PMID 22063718. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018.
↑ ^a ^b Varga K, Wagner JA, Bridgen DT, Kunos G (Aug 1998). «Platelet- and macrophage-derived endogenous cannabinoids are involved in endotoxin-induced hypotension». FASEB Journal 12 (11): 1035-44. PMID 9707176.
↑ Sidhpura, N (2011). «Endocannabinoid-mediated synaptic plasticity and addiction-related behavior.». Neuropharmacology 61 (7): 1070-1087. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.05.034.
↑ Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (Dec 2011). «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience 14 (12): 1542-7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974.
↑ Mclaughlin PJ, Delevan CE, Carnicom S, Robinson JK, Brener J (August 2000). «Fine motor control in rats is disrupted by delta-9-tetrahydrocannabinol». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 66 (4): 803-9. PMID 10973519. doi:10.1016/S0091-3057(00)00281-1.
↑ Pietr MD, Knutsen PM, Shore DI, Ahissar E, Vogel Z (November 2010). «Cannabinoids reveal separate controls for whisking amplitude and timing in rats». Journal of Neurophysiology 104 (5): 2532-42. PMID 20844105. doi:10.1152/jn.01039.2009.
↑ ^a ^b De Vries TJ, Schoffelmeer AN (Aug 2005). «Cannabinoid CB1 receptors control conditioned drug seeking». Trends in Pharmacological Sciences 26 (8): 420-6. PMID 15992935. doi:10.1016/j.tips.2005.06.002.
↑ ^a ^b Wiskerke J, Pattij T, Schoffelmeer AN, De Vries TJ (Jun 2008). «The role of CB1 receptors in psychostimulant addiction». Addiction Biology 13 (2): 225-38. PMID 18482432. doi:10.1111/j.1369-1600.2008.00109.x.
↑ ^a ^b ^c Melis M, Pistis M (Dec 2012). «Hub and switches: endocannabinoid signalling in midbrain dopamine neurons». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 367 (1607): 3276-85. PMC 3481525. PMID 23108546. doi:10.1098/rstb.2011.0383.
↑ Pertwee, R. G. (September 10, 2007). «The diverse CB₁ and CB₂ receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ⁹-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ⁹-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology 153 (2): 199-215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.
↑ ^a ^b Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, Greasley PJ, Hansen HS, Kunos G, Mackie K, Mechoulam R, Ross RA (Dec 2010). «International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB₁ and CB₂». Pharmacological Reviews 62 (4): 588-631. PMID 21079038. doi:10.1124/pr.110.003004.
↑ ^a ^b ^c ^d ^e «PDSP Database - UNC». Consultado el 11 June 2013.
↑ ^a ^b ^c Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, Showalter VM, Abood ME, Martin BR (Aug 2000). «Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB(1) and CB(2) receptor binding». Drug and Alcohol Dependence 60 (2): 133-40. PMID 10940540. doi:10.1016/S0376-8716(99)00152-0.
↑ Aung, M.M. (2000). «Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding». Drug and Alcohol Dependence 60: 133-140. doi:10.1016/s0376-8716(99)00152-0.
↑ Murphy WJ, Eizirik E, Johnson WE, Zhang YP, Ryder OA, O'Brien SJ (Feb 2001). «Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals». Nature 409 (6820): 614-8. PMID 11214319. doi:10.1038/35054550.
↑ Blanga-Kanfi S, Miranda H, Penn O, Pupko T, DeBry RW, Huchon D (2009). «Rodent phylogeny revised: analysis of six nuclear genes from all major rodent clades». BMC Evolutionary Biology 9: 71. PMC 2674048. PMID 19341461. doi:10.1186/1471-2148-9-71.
↑ DeBry RW (Oct 2003). «Identifying conflicting signal in a multigene analysis reveals a highly resolved tree: the phylogeny of Rodentia (Mammalia)». Systematic Biology 52 (5): 604-17. PMID 14530129. doi:10.1080/10635150390235403.
↑ Janecka JE, Miller W, Pringle TH, Wiens F, Zitzmann A, Helgen KM, Springer MS, Murphy WJ (Nov 2007). «Molecular and genomic data identify the closest living relative of primates». Science 318 (5851): 792-4. Bibcode:2007Sci...318..792J. PMID 17975064. doi:10.1126/science.1147555.

Lecturas adicionales

Gérard CM, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (Oct 1991). «Molecular cloning of a human cannabinoid receptor which is also expressed in testis». The Biochemical Journal 279 (1): 129-34. PMC 1151556. PMID 1718258. doi:10.1042/bj2790129.
Hoehe MR, Caenazzo L, Martinez MM, Hsieh WT, Modi WS, Gershon ES, Bonner TI (Sep 1991). «Genetic and physical mapping of the human cannabinoid receptor gene to chromosome 6q14-q15». The New Biologist 3 (9): 880-5. PMID 1931832.
Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI (Aug 1990). «Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA». Nature 346 (6284): 561-4. Bibcode:1990Natur.346..561M. PMID 2165569. doi:10.1038/346561a0.
Gérard C, Mollereau C, Vassart G, Parmentier M (Dec 1990). «Nucleotide sequence of a human cannabinoid receptor cDNA». Nucleic Acids Research 18 (23): 7142. PMC 332788. PMID 2263478. doi:10.1093/nar/18.23.7142.
Shire D, Carillon C, Kaghad M, Calandra B, Rinaldi-Carmona M, Le Fur G, Caput D, Ferrara P (Feb 1995). «An amino-terminal variant of the central cannabinoid receptor resulting from alternative splicing». The Journal of Biological Chemistry 270 (8): 3726-31. PMID 7876112. doi:10.1074/jbc.270.8.3726.
Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (Sep 1996). «Normalization and subtraction: two approaches to facilitate gene discovery». Genome Research 6 (9): 791-806. PMID 8889548. doi:10.1101/gr.6.9.791.
Kenney SP, Kekuda R, Prasad PD, Leibach FH, Devoe LD, Ganapathy V (Aug 1999). «Cannabinoid receptors and their role in the regulation of the serotonin transporter in human placenta». American Journal of Obstetrics and Gynecology 181 (2): 491-7. PMID 10454705. doi:10.1016/S0002-9378(99)70583-1.
Porcella A, Maxia C, Gessa GL, Pani L (Mar 2000). «The human eye expresses high levels of CB1 cannabinoid receptor mRNA and protein». The European Journal of Neuroscience 12 (3): 1123-7. PMID 10762343. doi:10.1046/j.1460-9568.2000.01027.x.
Mukhopadhyay S, Howlett AC (Feb 2001). «CB1 receptor-G protein association. Subtype selectivity is determined by distinct intracellular domains». European Journal of Biochemistry / FEBS 268 (3): 499-505. PMID 11168387. doi:10.1046/j.1432-1327.2001.01810.x.
Murphy WJ, Eizirik E, Johnson WE, Zhang YP, Ryder OA, O'Brien SJ (Feb 2001). «Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals». Nature 409 (6820): 614-8. PMID 11214319. doi:10.1038/35054550.
Nong L, Newton C, Friedman H, Klein TW (2002). «CB1 and CB2 receptor mRNA expression in human peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from various donor types». Advances in Experimental Medicine and Biology. Advances in Experimental Medicine and Biology 493: 229-33. ISBN 0-306-46466-7. PMID 11727770. doi:10.1007/0-306-47611-8_27.
Leroy S, Griffon N, Bourdel MC, Olié JP, Poirier MF, Krebs MO (Dec 2001). «Schizophrenia and the cannabinoid receptor type 1 (CB1): association study using a single-base polymorphism in coding exon 1». American Journal of Medical Genetics 105 (8): 749-52. PMID 11803524. doi:10.1002/ajmg.10038.
Schmidt LG, Samochowiec J, Finckh U, Fiszer-Piosik E, Horodnicki J, Wendel B, Rommelspacher H, Hoehe MR (Feb 2002). «Association of a CB1 cannabinoid receptor gene (CNR1) polymorphism with severe alcohol dependence». Drug and Alcohol Dependence 65 (3): 221-4. PMID 11841893. doi:10.1016/S0376-8716(01)00164-8.
Lastres-Becker I, Cebeira M, de Ceballos ML, Zeng BY, Jenner P, Ramos JA, Fernández-Ruiz JJ (Dec 2001). «Increased cannabinoid CB1 receptor binding and activation of GTP-binding proteins in the basal ganglia of patients with Parkinson's syndrome and of MPTP-treated marmosets». The European Journal of Neuroscience 14 (11): 1827-32. PMID 11860478. doi:10.1046/j.0953-816x.2001.01812.x.
Petrelli A, Gilestro GF, Lanzardo S, Comoglio PM, Migone N, Giordano S (Mar 2002). «The endophilin-CIN85-Cbl complex mediates ligand-dependent downregulation of c-Met». Nature 416 (6877): 187-90. Bibcode:2002Natur.416..187P. PMID 11894096. doi:10.1038/416187a.
Huang SM, Bisogno T, Trevisani M, Al-Hayani A, De Petrocellis L, Fezza F, Tognetto M, Petros TJ, Krey JF, Chu CJ, Miller JD, Davies SN, Geppetti P, Walker JM, Di Marzo V (Jun 2002). «An endogenous capsaicin-like substance with high potency at recombinant and native vanilloid VR1 receptors». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99 (12): 8400-5. Bibcode:2002PNAS...99.8400H. PMC 123079. PMID 12060783. doi:10.1073/pnas.122196999.
Ujike H, Takaki M, Nakata K, Tanaka Y, Takeda T, Kodama M, Fujiwara Y, Sakai A, Kuroda S (2002). «CNR1, central cannabinoid receptor gene, associated with susceptibility to hebephrenic schizophrenia». Molecular Psychiatry 7 (5): 515-8. PMID 12082570. doi:10.1038/sj.mp.4001029.
Ho BY, Current L, Drewett JG (Jul 2002). «Role of intracellular loops of cannabinoid CB(1) receptor in functional interaction with G(alpha16)». FEBS Letters 522 (1-3): 130-4. PMID 12095632. doi:10.1016/S0014-5793(02)02917-4.
Matias I, Pochard P, Orlando P, Salzet M, Pestel J, Di Marzo V (Aug 2002). «Presence and regulation of the endocannabinoid system in human dendritic cells». European Journal of Biochemistry / FEBS 269 (15): 3771-8. PMID 12153574. doi:10.1046/j.1432-1033.2002.03078.x.
Oddi S, Spagnuolo P, Bari M, D'Agostino A, Maccarrone M (2007). «Differential modulation of type 1 and type 2 cannabinoid receptors along the neuroimmune axis». International Review of Neurobiology. International Review of Neurobiology 82: 327-37. ISBN 978-0-12-373989-6. PMID 17678969. doi:10.1016/S0074-7742(07)82017-4.
Flores-Otero J, Ahn KH, Delgado-Peraza F, Mackie K, Kendall DA, Yudowski GA (2014). «Ligand-specific endocytic dwell times control functional selectivity of the cannabinoid receptor 1». Nature Communications 5: 4589. Bibcode:2014NatCo...5E4589F. PMC 4227836. PMID 25081814. doi:10.1038/ncomms5589.

[pmid11316486-1] ↑ ^a ^b ^c ^d ^e ^f ^g ^h ⁱ ^j ^k Elphick MR, Egertová M (Mar 2001). «The neurobiology and evolution of cannabinoid signalling». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 356 (1407): 381-408. PMC 1088434. PMID 11316486. doi:10.1098/rstb.2000.0787.

[pmid16570099-2] Pertwee RG (Apr 2006). «The pharmacology of cannabinoid receptors and their ligands: an overview». International Journal of Obesity. 30 Suppl 1: S13-8. PMID 16570099. doi:10.1038/sj.ijo.0803272.

[entrez-3] «Entrez Gene: CNR1 cannabinoid receptor 1 (brain)».

[pmid16109430-4] Demuth DG, Molleman A (Jan 2006). «Cannabinoid signalling». Life Sciences 78 (6): 549-63. PMID 16109430. doi:10.1016/j.lfs.2005.05.055.

[endocrino-5] Pagotto U, Marsicano G, Cota D, Lutz B, Pasquali R (Feb 2006). «The emerging role of the endocannabinoid system in endocrine regulation and energy balance». Endocrine Reviews 27 (1): 73-100. PMID 16306385. doi:10.1210/er.2005-0009.

[pmid16113085-6] Price MR, Baillie GL, Thomas A, Stevenson LA, Easson M, Goodwin R, McLean A, McIntosh L, Goodwin G, Walker G, Westwood P, Marrs J, Thomson F, Cowley P, Christopoulos A, Pertwee RG, Ross RA (Nov 2005). «Allosteric modulation of the cannabinoid CB1 receptor». Molecular Pharmacology 68 (5): 1484-95. PMID 16113085. doi:10.1124/mol.105.016162.

[pmid19226282-7] Navarro HA, Howard JL, Pollard GT, Carroll FI (Apr 2009). «Positive allosteric modulation of the human cannabinoid (CB) receptor by RTI-371, a selective inhibitor of the dopamine transporter». British Journal of Pharmacology 156 (7): 1178-84. PMC 2697692. PMID 19226282. doi:10.1111/j.1476-5381.2009.00124.x.

[pmid17592509-8] Horswill JG, Bali U, Shaaban S, Keily JF, Jeevaratnam P, Babbs AJ, Reynet C, Wong Kai In P (Nov 2007). «PSNCBAM-1, a novel allosteric antagonist at cannabinoid CB1 receptors with hypophagic effects in rats». British Journal of Pharmacology 152 (5): 805-14. PMC 2190018. PMID 17592509. doi:10.1038/sj.bjp.0707347.

[neurochem-9] Fan N, Yang H, Zhang J, Chen C (Feb 2010). «Reduced expression of glutamate receptors and phosphorylation of CREB are responsible for in vivo Delta9-THC exposure-impaired hippocampal synaptic plasticity». Journal of Neurochemistry 112 (3): 691-702. PMC 2809144. PMID 19912468. doi:10.1111/j.1471-4159.2009.06489.x.

[OrthoMaM-10] «OrthoMaM phylogenetic marker: CNR1 coding sequence».

[pmid17535893-11] Burns HD, Van Laere K, Sanabria-Bohórquez S, Hamill TG, Bormans G, Eng WS, Gibson R, Ryan C, Connolly B, Patel S, Krause S, Vanko A, Van Hecken A, Dupont P, De Lepeleire I, Rothenberg P, Stoch SA, Cote J, Hagmann WK, Jewell JP, Lin LS, Liu P, Goulet MT, Gottesdiener K, Wagner JA, de Hoon J, Mortelmans L, Fong TM, Hargreaves RJ (Jun 2007). «[18F]MK-9470, a positron emission tomography (PET) tracer for in vivo human PET brain imaging of the cannabinoid-1 receptor». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 104 (23): 9800-5. Bibcode:2007PNAS..104.9800B. PMC 1877985. PMID 17535893. doi:10.1073/pnas.0703472104.

[pmid17828291-12] Pertwee RG (Jan 2008). «The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: delta9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and delta9-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology 153 (2): 199-215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.

[13] Häring M, Kaiser N, Monory K, Lutz B (2011). «Circuit specific functions of cannabinoid CB1 receptor in the balance of investigatory drive and exploration». En Burgess, Harold A., ed. PLOS ONE 6 (11): e26617. Bibcode:2011PLoSO...626617H. PMC 3206034. PMID 22069458. doi:10.1371/journal.pone.0026617.

[14] Hill MN, McLaughlin RJ, Bingham B, Shrestha L, Lee TT, Gray JM, Hillard CJ, Gorzalka BB, Viau V (May 2010). «Endogenous cannabinoid signaling is essential for stress adaptation». Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (20): 9406-11. Bibcode:2010PNAS..107.9406H. PMC 2889099. PMID 20439721. doi:10.1073/pnas.0914661107.

[pmid15864349-15] Osei-Hyiaman D, DePetrillo M, Pacher P, Liu J, Radaeva S, Bátkai S, Harvey-White J, Mackie K, Offertáler L, Wang L, Kunos G (May 2005). «Endocannabinoid activation at hepatic CB1 receptors stimulates fatty acid synthesis and contributes to diet-induced obesity». The Journal of Clinical Investigation 115 (5): 1298-305. PMC 1087161. PMID 15864349. doi:10.1172/JCI23057.

[pmid15159284-16] Godlewski G, Malinowska B, Schlicker E (Jun 2004). «Presynaptic cannabinoid CB(1) receptors are involved in the inhibition of the neurogenic vasopressor response during septic shock in pithed rats». British Journal of Pharmacology 142 (4): 701-8. PMC 1575049. PMID 15159284. doi:10.1038/sj.bjp.0705839.

[pmid15249429-17] Mathison R, Ho W, Pittman QJ, Davison JS, Sharkey KA (Aug 2004). «Effects of cannabinoid receptor-2 activation on accelerated gastrointestinal transit in lipopolysaccharide-treated rats». British Journal of Pharmacology 142 (8): 1247-54. PMC 1575196. PMID 15249429. doi:10.1038/sj.bjp.0705889.

[18] De Luca MA, Solinas M, Bimpisidis Z, Goldberg SR, Di Chiara G (Jul 2012). «Cannabinoid facilitation of behavioral and biochemical hedonic taste responses». Neuropharmacology 63 (1): 161-8. PMC 3705914. PMID 22063718. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.10.018.

[Varga-19] Varga K, Wagner JA, Bridgen DT, Kunos G (Aug 1998). «Platelet- and macrophage-derived endogenous cannabinoids are involved in endotoxin-induced hypotension». FASEB Journal 12 (11): 1035-44. PMID 9707176.

[20] Sidhpura, N (2011). «Endocannabinoid-mediated synaptic plasticity and addiction-related behavior.». Neuropharmacology 61 (7): 1070-1087. doi:10.1016/j.neuropharm.2011.05.034.

[21] Puente N, Cui Y, Lassalle O, Lafourcade M, Georges F, Venance L, Grandes P, Manzoni OJ (Dec 2011). «Polymodal activation of the endocannabinoid system in the extended amygdala». Nature Neuroscience 14 (12): 1542-7. PMID 22057189. doi:10.1038/nn.2974.

[McLaughlin-22] Mclaughlin PJ, Delevan CE, Carnicom S, Robinson JK, Brener J (August 2000). «Fine motor control in rats is disrupted by delta-9-tetrahydrocannabinol». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 66 (4): 803-9. PMID 10973519. doi:10.1016/S0091-3057(00)00281-1.

[Pietr-23] Pietr MD, Knutsen PM, Shore DI, Ahissar E, Vogel Z (November 2010). «Cannabinoids reveal separate controls for whisking amplitude and timing in rats». Journal of Neurophysiology 104 (5): 2532-42. PMID 20844105. doi:10.1152/jn.01039.2009.

[pmid15992935-24] De Vries TJ, Schoffelmeer AN (Aug 2005). «Cannabinoid CB1 receptors control conditioned drug seeking». Trends in Pharmacological Sciences 26 (8): 420-6. PMID 15992935. doi:10.1016/j.tips.2005.06.002.

[pmid18482432-25] Wiskerke J, Pattij T, Schoffelmeer AN, De Vries TJ (Jun 2008). «The role of CB1 receptors in psychostimulant addiction». Addiction Biology 13 (2): 225-38. PMID 18482432. doi:10.1111/j.1369-1600.2008.00109.x.

[pmid23108546-26] Melis M, Pistis M (Dec 2012). «Hub and switches: endocannabinoid signalling in midbrain dopamine neurons». Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences 367 (1607): 3276-85. PMC 3481525. PMID 23108546. doi:10.1098/rstb.2011.0383.

[27] Pertwee, R. G. (September 10, 2007). «The diverse CB₁ and CB₂ receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ⁹-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ⁹-tetrahydrocannabivarin». British Journal of Pharmacology 153 (2): 199-215. PMC 2219532. PMID 17828291. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.

[2AG-28] Pertwee RG, Howlett AC, Abood ME, Alexander SP, Di Marzo V, Elphick MR, Greasley PJ, Hansen HS, Kunos G, Mackie K, Mechoulam R, Ross RA (Dec 2010). «International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIX. Cannabinoid receptors and their ligands: beyond CB₁ and CB₂». Pharmacological Reviews 62 (4): 588-631. PMID 21079038. doi:10.1124/pr.110.003004.

[whoa-29] «PDSP Database - UNC». Consultado el 11 June 2013.

[puff-30] Aung MM, Griffin G, Huffman JW, Wu M, Keel C, Yang B, Showalter VM, Abood ME, Martin BR (Aug 2000). «Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB(1) and CB(2) receptor binding». Drug and Alcohol Dependence 60 (2): 133-40. PMID 10940540. doi:10.1016/S0376-8716(99)00152-0.

[pass-31] Aung, M.M. (2000). «Influence of the N-1 alkyl chain length of cannabimimetic indoles upon CB1 and CB2 receptor binding». Drug and Alcohol Dependence 60: 133-140. doi:10.1016/s0376-8716(99)00152-0.

[pmid11214319-32] Murphy WJ, Eizirik E, Johnson WE, Zhang YP, Ryder OA, O'Brien SJ (Feb 2001). «Molecular phylogenetics and the origins of placental mammals». Nature 409 (6820): 614-8. PMID 11214319. doi:10.1038/35054550.

[pmid19341461-33] Blanga-Kanfi S, Miranda H, Penn O, Pupko T, DeBry RW, Huchon D (2009). «Rodent phylogeny revised: analysis of six nuclear genes from all major rodent clades». BMC Evolutionary Biology 9: 71. PMC 2674048. PMID 19341461. doi:10.1186/1471-2148-9-71.

[pmid14530129-34] DeBry RW (Oct 2003). «Identifying conflicting signal in a multigene analysis reveals a highly resolved tree: the phylogeny of Rodentia (Mammalia)». Systematic Biology 52 (5): 604-17. PMID 14530129. doi:10.1080/10635150390235403.

[pmid17975064-35] Janecka JE, Miller W, Pringle TH, Wiens F, Zitzmann A, Helgen KM, Springer MS, Murphy WJ (Nov 2007). «Molecular and genomic data identify the closest living relative of primates». Science 318 (5851): 792-4. Bibcode:2007Sci...318..792J. PMID 17975064. doi:10.1126/science.1147555.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

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