Infiriendo transferencia genética horizontal

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La transferencia genética horizontal o lateral (TGH o TGL) es la transmisión de partes de ADN genómico entre organismos a través de un proceso desacoplado de la herencia vertical. Cuando ocurren eventos TGH, diferentes fragmentos del genoma son el resultado de diferentes historias evolutivas. Esto puede, entonces, complicar las investigaciones del parentesco evolutivo de linajes y especies. También, como una TGH puede llevarle a los genomas unos genotipos radicalmente diferentes de linajes distantes o incluso nuevos genes con nuevas funciones, es una fuente importante de innovación fenotípica y un mecanismo de adaptación de nichos. Por ejemplo, de relevancia particular para la salud humana es la transferencia lateral de resistencia antibiótica y determinantes de patogenicidad, llevando al surgimiento de linajes patogénicos.[1]

Infiriendo la transferencia genética horizontal a través de identificación computacional de eventos TGH se basa en la investigación de la composición de la secuencia o historia evolutiva de los genes. Métodos basados en la composición de la secuencia ("paramétricos") busca desviaciones de un promedio genómico mientras que procedimientos de inferencia basados en la historia ("filogenéticos") identifican genes cuya historia evolutiva difiera significativamente de la de la especie huésped. La valoración y evaluación comparativa de los métodos de inferencia de TGH típicamente se basan en genomas simulados, para los cuales la verdadera historia se conoce. En información real, diferentes métodos tienden a inferir diferentes eventos de TGH y, como resultado, puede ser difícil determinar todos los eventos de TGH que no son simples o claros.

Introducción[editar]

La transferencia genética horizontal fue observado por primera vez en 1928 en el experimento de Frederick Griffith, mostrando que la virulencia se podía pasar de cepas virulentas a no virulentas de Streptococcus pneumoniae. Griffith demostró que la información genética puede ser transferida horizontalmente entre bacterias a través de un mecanismo conocido como transformación.[2]​ Observaciones similares en la década de los cuarenta[3]​ y cincuenta[4]​ mostró la evidencia de que la conjugación y la transducción son mecanismos adicionales de la TGH.[5]

Para inferir eventos de TGH, que pueden no resultar en cambios fenotípicos, la mayoría de los métodos contemporáneos se basan en análisis de la información de la secuencia genómica. Estos métodos pueden ser separados a grandes rasgos en dos: métodos paramétricos y filogenéticos. Los métodos paramétricos buscan secciones de un genoma que difieren significativamente del promedio genómico como el contenido CG o uso preferencial de codones.[6]​ Los métodos filogenéticos examinan la historia evolutiva de los genes involucrados e identifican filogenias incompatibles. Estos pueden ser clasificados en los que reconstruyen y coparan árboles filogenéticos explícitamente y los que usan medidas suplentes en lugar de los árboles filogenéticos.[7]

La característica principal de los métodos paramétricos es que dependen únicamente del genoma que se estudia para inferir eventos de TGH que pudieron haber ocurrido en su linaje. Ha sido una ventaja considerable al inicio de la era de secuenciación, cuando pocos genomas relacionados estrechamente eran disponibles para los métodos comparativos. Sin embargo, como dependen de la uniformidad de la huella del organismo para inferir los eventos de TGH, no contar la variabilidad intragenómica resultará en sobreestimaciones—marcando segmentos nativos como posibles eventos de TGH.[8]​ Similarmente, los segmentos transferidos necesitan exhibir la marca del sonador y ser significativamente diferente al del receptor.[6]​ Además, segmentos genómicos de origen foráneo están sujetos al mismo proceso mutacional como el resto del genoma y, por lo tanto, la diferencia entre los dos tiende a desaparecer a lo largo del tiempo, proceso conocido como amelioración.[9]​ Esto limita la habilidad de los métodos paramétricos para detectar viejas TGH.

Los métodos filogenéticos se benefician de la reciente disponibilidad de muchos genomas secuenciados. Es más, al igual que todos los métodos comparativos, los métodos filogenéticos pueden integrar información de múltiples genomas y en particular entregarlos usando un modelo de evolución. Esto les otorga la habilidad de caracterizar mejor los eventos de TGH que infieren—notablemente al diseñar la especie donadora y el tiempo de transferencia. Sin embargo, los modelos tienen límites y necesitan ser utilizados cuidadosamente. Por ejemplo, filogenias en conflicto pueden resultar de eventos no tomados en cuenta por el modelo, como parología no reconocida debido a duplicación seguida de pérdida de genes. También, muchos acercamientos dependen de un árbol de una especie de referencia que se supone es conocido, cuando en muchos casos puede ser difícil obtener un árbol de confianza. Finalmente, los costos computacionales de reconstruir árboles de muchos genes/especies puede ser prohibidamente caro. Los métodos filogenéticos tiendes a ser aplicados a genes o secuencias proteicas como unidades evolutivas básicas, lo que limita su habilidad para detectar TGH en regiones fuera o entre fronteras de genes.

Debido a sus enfoques complementarios—y usualmente diferentes grupos de candidatos de TGH—combinar predicciones de estos métodos paramétricos y filogenéticos puede dar un grupo de genes candidatos a eventos de TGH más exhaustivo. Es más, combinar diferentes métodos paramétricos ha sido visto que mejora significativamente la calidad de las predicciones.[10][11]​ Por otra parte, en ausencia de un grupo exhaustivo de genes verdaderamente transferidos horizontalmente, discrepancias entre diferentes métodos[12][13]​ pueden ser resultas a través de la combinación de métodos paramétricos y filogenéticos. Sin embargo, combinar inferencias de múltiples métodos también conlleva a un alto índice de falsos positivos.[14]

Métodos paramétricos[editar]

Los métodos paramétricos utilizan características de la secuencia genómica específicas a especies o clados definidos, también llamados marcadores genéticos, para inferir la TGH. Si un fragmento de un genoma se desvía mucho del marcador, esta es una seña de una posible transferencia horizontal. Por ejemplo, como el contenido de GC bacterial cae dentro de un gran rango (ver Figura 2), el contenido GC de un segmento genómico es un simple marcador genético. Los marcadores genéticos usualmente utilizados incluyen la composición de nucleótidos,[15]​ frecuencias de oligonucleótidos[16]​ o características estructurales del genoma.[17]

Para detectar TGH usando métodos paramétricos, el marcador genéticos del organismo necesita ser claramente reconocible. Sin embargo, el genoma de este no es siempre uniforme con respecto al marcador genético: por ejemplo, el contenido GC de la posición del tercer codón es menor cerca del término de replicación [18]​ y en contenido CG tiende a ser mayor en genes altamente expresados.[19]​ No tomar en cuenta esta variabilidad intragenómica en el organismo puede resultar en sobrestimaciones, marcando segmentos nativos como candidatos a TGH.[8]​ Una ventana deslizable más grande puede explicar esta variabilidad con el costo de reducir la habilidad para detectar regiones de TGH más pequeñas.[12]

Igual de importante, segmentos transferidos horizontalmente necesitan exhibir los marcadores genéticos del donador. Esto puede no ser el caso para transferencias antiguas donde las secuencias transferidas son sujetas a los mismos procesos mutacionales que el resto del genoma de aceptador, potencialmente causando que las diferencias se "amelioricen"[9]​ y se vuelvan indetectables a través de métodos paramétricos. Por ejemplo, Bdellovibrio bacteriovorus, una δ-Proteobacteria depredadora, tiene un contenido GC homogéneo y puedeconcluirse que su genoma es resistente a TGH.[20]​ Sin embargo, análisis subsecuente utilizando métod filogenéticos identificaron una cantidad de eventos de TGH antigua en el genoma de B. bacteriovorus.[21]​ Similarmente, si el segmento insertado fue previamente ameliorado al genoma del receptor, como es el caso de las inserciones de profagos,[22]​ métodos paramétricos pueden fallar predecir estos eventos de TGH. También, la composición del donador debe ser significativamente diferente del receptor para poder ser identificada como anormal, una condición que puede perderse en el caso de distancia de corta a media de TGH, la cual es muy prevalente. Además, se ha visto que genes adquiridos recientemente tienden a ser más ricos en AT que el promedio del rceptor,[15]​ lo que indica que las diferencias en contenido GC pueden resultar por procesos mutacionales desconocidos después de la adquisición en vez del genoma del donador.

Composición de nucleótidos[editar]

En contenido GC bacterial cae dentro de una rango grande con Ca. Zinderia insecticola teniendo un contenido GC de 13.5%[23]​ mientras que el de Anaeromyxobacter dehalogenans es del [24]​. Incluso en un grupo muy de α-Proteobacterias relacionadas, los valores van del 30% al 65% aproximadamente.[25]​ Estas diferencias pueden ser utilizadas cuando se detectan eventos de TGH como un contenido de GC significativamente diferente para el segmento genómico y pueden ser indicación de un origen foráneo[15]​.

Espectro de oligonucleótidos[editar]

El espectro de oligonucleótidos (o frecuencias k-mer) mide la frecuencia de todas las posibles secuencias de nucleótidos de una longitud, en particular en el genoma. Tiende a variar menos en un genoma que entre genomas y puede, por lo tanto, se utilizado como un marcador genético.[26]​ Una desviación de este marcador sugiere que un segmento genético pudo haber llegado a través de transferencia horizontal.

El espectro de oligonucleótidos debe mucho de su poder discriminatorio a el número de oligonucleótidos posibles: si n es el tamaño del vocabulario y w es el tamaño del oligonucleótido, el número de posibles oligonucleótidos diferentes es nw; por ejemplo, hay 45=1024 posible pentanucleótidos. Algunos métodos pueden capturar la señal grabada en patrones de tamaño variable,[27]​ capturando así los patrones raros y discriminatorios al mismo tiempo que los frecuentes pero menos comunes.

El uso preferencial de codones, una medida relacionada con la frecuencia de codones, fue uno de los primeros métodos utilizados en mediciones metódicas de TGH.[16]​ Este enfoque requiere un genoma receptor el cual contiene una tendencia hacia ciertos condones sinónimos (diferentes codones que codifican para el mismo aminoácido) que es claramente diferente a la tendencia encontrada dentro del genoma del donador. El oligonucleótido más simple utilizado como marcador genético es el dinucleótido, por ejemplo, el tercer nucleótido en un codón y el primer nucleótido en el siguiente codón representan el dinucleótido menos restringido por la preferencia de aminoácidos y de codones.[28]

Es importante optimizar el tamaño de la ventana deslizable en donde contar la frecuencia de oligonucleótidos: na ventana deslizable más grande será un mejor amortiguador de la variabilidad del genoma del receptor al costo de ser peor detectando regiones más pequeñas de TGH.[29]​ Un buen compromiso ha sido reportado utilizando frecuencias de tetranucleótidos en una ventana deslizable de 5 kb con una separación de 0.5 kb.[30]

Un método conveniente de modelar marcadores genéticos de oligonucleótidos es utilizar cadenas de Markov. La transición de la matriz de probabilidad puede ser derivada de genes endógenos contra adquiridos,[31]​ de donde las probabilidades posteriores bayesianas para un segmento particular de ADN puede ser obtenido.[32]

Características estructurales[editar]

Como la composición de nucleótidos de una molécula de ADN puede ser representada por una secuencia de letras, sus características estructurales pueden ser codificadas en una secuencia numérica. Sus características estructurales incluyen energías de interacción entre pares de bases vecinos,[33]​ el ángulo de giro que hacen dos bases de un par no coplanar[34]​ o la deformación del ADN inducida por proteínas que moldean la cromatina.[35]

El análisis de autocorrelación de algunas secuencias numéricas muestra periodicidades características en genomas completos.[36]​ De hecho, después de detectar regiones parecidas a las archaea en la bacteria termofílica Thermotoga maritima,[37]​ el espectro de periodicidad de estas regiones era comparado al de regiones homólogas en la archaea Pyrococcus horikoshii.[17]​ Esto reveló que las similitudes en la periodicidad eran fuertes evidencias apoyando el caso de una TGH masiva entre los reinos bacteria y archaea.[17]

Contexto genómico[editar]

La existencia de islas genómicas, regiones pequeñas (típicamente de 10–200kb) de un genoma que pudieron haber sido adquiridas horizontalmente da soporte a la habilidad de identificar genes no nativos localizándolas en un genoma.[38]​ Por ejemplo, un gen de origen ambiguo que forma parte de un operón no nativo puede ser considerado ser no nativo. Alternativamente, secuencias repetidas en ambos extremos o la presencia de integrasas o transposasas puede indicar una región no nativa.[39]​ Una enfoque de aprendizaje automático que combina análisis de fecuancia de oligonucleótidos con información del contexto fue visto que era efectivo para identificar islas genómicas.[40]​ En otro estudio, el contexto fue utilizado como un indicador secundario, después de remover genes que se cree que son nativos o no nativos a través del uso de otros métodos paramétricos.[10]

Métodos filogenéticos[editar]

El uso de análisis filogenético en la detección de TGH fue impulsado por la disponibilidad de muchos nuevos genomas secuenciados. Los métodos filogenéticos detectan inconsistencias en la historia de la evolución de un gen y especies de dos formas: explícitamente, reconstruyendo el árbol genético y reconciliándolo con el árbol de la especie de referencia, o implícitamente, examinando aspectos que se correlacionan con la historia evolutiva de los genes estudiados, ej. patrones de presencia/ausencia entre especies o distancias evolutivas inesperadamente cortas o distantes.

Métodos filogenéticos explícitos[editar]

El objetivo de los métodos filogenéticos explícitos es comparar árboles de genes con árboles de especies asociadas. Mientras que diferencias débilmente sustentadas entre árboles de genes y de especies pueden deberse a la incertidumbre de la inferencia, diferencias estadísticamente significativas pueden sugerir eventos de TGH. Por ejemplo, si dos genes de diferentes especies comparten el nodo de conexión ancestral más reciente en el árbol genético, pero las respectivas especies están separadas en el árbol de especies, un evento de TGH puede ser referenciado. Este enfoque puede producir resultados más específicos que el enfoque paramétrico porque las especies involucradas, el tiempo y la dirección e transferencia puede ser potencialmente identidficada.

Como es discutido a más detalle en siguientes secciones, los métodos filogenéticos varían de métodos simples que identifican desde meras diferencias entre árboles de genes y de especies hasta modelos mecanísticos que infieren posibles secuencias de eventos de TGH. Una estrategia intermediaria involucra deconstruir un árbol genético en partes más pequeñas hasta que cada una corresponda al árbol de especies (enfoques de espectro genómico).

Métodos filogenéticos explícitos dependen de la exactitud del árbol genético y de especie utilizado, pero estos pueden ser difíciles de construir.[41]​ Aún cuando no hay duda sobre los árboles utilizados, las filogenias en conflicto puede ser resultado de procesos evolutivos que no son TGH, como duplicaciones y paridad, causando que estos métodos infieran erróneamente eventos de TGH cuando la paralogía es la explicación correcta. Similarmente, en la presencia de clasificación incompleta de linaje, los métodos filogenéticos explícitos pueden erróneamente inferir eventos de TGH.[42]​ Esta es la razón por la cual algunos métodos explícitos basados en modelos prueban muchos escenarios evolutivos tipos de eventos y comparan su ajuste a la información con criterios de parsimonia o probabilísticos.

Pruebas de topologías[editar]

Para detectar conjuntos de genes que se ajustan muy poco al árbol de referencia, uno puede utilizar pruebas estadísticas de topología como la de Kishino–Hasegawa (KH),[43]​ Shimodaira–Hasegawa (SH),[44]​ y Aproximadamente Imparcial (AU por su siglas en inglés Approximately Unbiased)[45]​. Estas pruebas miden la probabilidad del alineamiento de la secuencia del gen cuando una topología de referencia es utilizado como hipótesis nula.

El rechazo de la topología de referencia es una indicación de que la historia evolutiva para la familia del gen es inconsistente con el árbol de referencia. Cuando estas inconsistencias no pueden ser explicadas utilizando un número pequeño de eventos no horizontales, como la pérdida y duplicación de genes, un evento de TGH es inferido.

Un análisis de este tipo buscó TGH en grupos homólogos del linaje de γ-proteobacteria.[46]​ Seis árboles de referencia fueron reconstruidos utilizando ya sea una pequeña subunidad altamente conservada de secuencias de RNA ribosomales, un consenso de los árboles genéticos disponibles o alineamientos concatenados ortólogos. El fracaso de rechazar las seis topologías evaluadas, y el rechazo de las siete topologías alternativas, fue interpretado como evidencia para un número pequeño de eventos de TGH en grupos específicos.

La pruebas de topología identifican diferencias en la topología del árbol tomando en cuenta la incertidumbre de la inferencia del árbol pero no hicieron ningún intento de inferir cómo las diferencias surgieron. Para inferir los detalles de eventos particulares, se requiere de métodos de espectro genómico o arreglos del árbol.

Enfoque de espectro genómico[editar]

Para poder identificar la localización de los eventos de TGH, los enfoques de espectro genómico descomponen un árbol genético en subestructuras (como biparticiones o cuartetos) e identifican los que son consistente o inconsistentes con el árbol de especies.

Biparticiones Remover un extremo del árbol de referencia produce dos sub-árboles desconectados, cada uno con un grupo de nodos separados—una bipartición. Si una bipartición está presente tanto en el árbol genético como en el de especies, es compatible; de otro modo, es conflictiva. Estos conflictos pueden indicar un evento de TGH o pueden ser el resultado de la incertidumbre de la inferencia del árbol genético. Para reducir la incertidumbre, los análisis de bipartición se concentran típicamente en biparticiones fuertemente apoyadas como las asociadas con valores bootstrap o probabilidades posteriores por encima de ciertos límites. Cualquier familia de genes que se haya encontrado que tiene una o varias biparticiones conflictivas fuertemente apoyadas se considera como un candidato a TGH.[47][48]

Descomposición de cuartetos Los cuartetos son árboles que consisten en cuatro hojas. En árboles bifurcados (completamente resueltos), cada rama interna induce un cuarteto cuyas hojas son sub-árboles del árbol original o hojas del árbol original. Si la topología de un cuarteto extraído del árbol de especies de referencia es incrustado en el árbol genético, el cuarteto es compatible con el árbol genético. Opuestamente, cuartetos fuertemento apoyados incompatibles indican eventos de TGH.[49]​ Métodos cartográficos de cuartetos son mucho más eficientes computacionalmente y representaciones homogéneas de taxones fáciles de manejar entre las familias de genes, haciéndolos una buena base para desarrollar investigaciones grandes para TGH, buscando caminos de compartición de genes en bases de datos de cientos de genomas completos.[50][51]

Poda e injertos de sub-árboles[editar]

Una forma mecanística de modelar eventos de TGH en el árbol de referencia es primero cortar una rama interna—ej. podar el árbol—y después realizar un injerto a otro extremo, una operación llamada como poda e injerto de sub-árboles (SPR por sus siglas en inglés, subtree pruning and regrafting).[52]​ Si un árbol genético era topológicamente consistente con el árbol de referencia, los resultados de la edición son inconsistencias. Similarmente, cuando el árbol genético original es inconsistente con el árbol de referencia, es posible obtener una topología consistente a través de una serie de una o más operaciones SPR aplicadas al árbol de referencia. Interpretando el camino tomado por esta técnica, nodos candidatos a TGH pueden ser marcados así como inferir los genomas del donador y receptor.[48][53]​ Para evitar reportar eventos de TGH falsos positivos debido a la incertidumbre de la topología del árbol genético, el "camino" óptimo de las operaciones de SPR pueden ser escogidas entre múltiples combinaciones posibles considerando el soporte de la rama en el árbol genético. Extremos de árboles genéticos apoyados débilmente pueden ser ignorados a priori[54]​ o el apoyo puede ser utilizado para calcular un criterio de optimalidad.[55][56]

Como la conversión de un árbol a otro por un número mínimo de operaciones SPR es NP-Hard,[57]​ resolver el problema se vuelve considerablemente más difícil mientras más nudos sean considerados. El reto computacional radica en encontrar el camino óptimo de edición, ej. el que requiere el menor número de pasos,[58][59]​ y diferentes estrategias son utilizadas para resolver el problema. Por ejemplo, el algoritmo HorizStory reduce el problema primero eliminando los nodos consistentes;[60]​ poda e injertos repetitivos reconcilia el árbol de referencia con el árbol genético y ediciones óptimas son interpretadas como eventos de TGH. Los métodos de SPR incluidos en los paquetes de reconstrucción de super árboles disminuyen substancialmente el tiempo de búsqueda por un conjunto de operaciones SPR al considerar múltiples problemas menores localizados en grandes árboles a través de un enfoque de agrupación.[61]

Métodos de reconciliación basados en modelos[editar]

La reconciliación de los árboles genético y de especies conlleva a graficar eventos evolutivos a árboles genéticos de una forma que los hace acordes al árbol de especies. Existen diferentes modelos de reconciliación, difiriendo en los tipos de eventos que toman en cuentan para explicar las incongruencias entre las topologías del árbol genético y de especie. Los primeros métodos modelaban exclusivamente transferencia horizontales (T).[52][55]​ Los más recientes también considera eventos de duplicación (D), pérdida (L), clasificación incompleta de linaje (ILS) o recombinación homóloga (HR). La dificulta es que permitiendo múltiples tipos de eventos, el número de posibles reconciliaciones incrementa rápidamente. Por ejemplo, la topología conglictiva de un árbol genético puede ser explicada en término de un solo eventos de TGH o varios eventos de duplicación y pérdidas. Ambas alternativas son consideradas posibles reconciliaciones dependiendo de la frecuencia de los eventos a lo largo del árbol de especies.

Métodos de reconciliación pueden depender de un encuadre de parsimonia o probabilístico para inferir el evento más probable, donde el costo relativo/probabilidad de eventos D, T, L pueden ser fijados a priori o estimados a partir de información.[62]​ El espacio de las reconciliaciones DTL y sus costos parsimonios—los cuales pueden ser muchos para familias de árboles de genes con varias copias—pueden ser explorados eficientemente a través de algortimos de programación dinámica.[62][63][64]​ En algunos programas, la topología del árbol genético puede ser mejorado donde era incierto que quedara como un evento evolutivo así como el alineamiento de la secuencia inicial.[63][65][66]​ Modelos más refinados toman en cuenta la frecuencia arbitraria de TGH entre linajes estrechamente relacionados,[67]​ reflejando la pérdida de la eficiencia de HR con la distancia filogenética,[68]​ por ILS,[69]​ o por el hecho de que el donador verdadero de la mayoría de la TGH pertenece a un linaje extinto o no muestreado.[70]​ Externsiones mayores de los modelos DTL están siendo desarrollados hacia una descripción integral del proceso de evolución del genoma. En particular, algunos de ellos consideran transferencia horizontales a arias escalas—modelando la evolución independiente de fragmente de genes[71]​ o reconociendo la coevolución de varios genes (ej. debido a una transferencia de intercambio) en y entre genomas.[72]

Métodos filogenéticos implícitos[editar]

En contraste con los métodos filogenéticos explícitos que comparan la concordancia entre los árboles genético y de especies, los métodos filogenéticos implícitos comparan las distancias evolutivas o la similitud de las secuencias. Aquí, una distancia inesperadamente corta o grande desde un punto de referencia comparada con el promedio puede sugerir un evento de TGH. Como la construcción de un árbol no es necesaria, los enfoques implícitos tienden a ser más simples y rápidos que los métodos explícitos.

Sin embargo, los métodos implícitos pueden estar militados por las grandes diferencias entre la correcta filogenia subyacente y las distancias evolutivas consideradas. Por ejemplo, las secuencia más similar obtenida por el BLAST de mayor puntaje no es siempre las más cercana evolutivamente.[73]

Mejor alineamiento de secuencia en una especie distante[editar]

Una manera simple de identificar eventos de TGH es buscando relaciones entre secuencias con altos puntajes en especies relacionadas de lejos. Por ejemplo, un análisis de los resultados de máxima correspondencia de secuencias de proteínas de la bacteria Thermotoga maritima revelaron que la mayoría de los resultados eran en archaeas en vez de en bacterias estrechamente relacionadas, sugiriendo una extensiva TGH entre las dos;[37]​ estas predicciones fueron después apoyadas por un análisis de las características estructurales de la molécula de ADN.[17]

Sin embargo, este método está limitado a detectar eventos de TGH relativamente recientes. Además, si la TGH ocurrió en el ancestro común de dos o más especies incluidas en la base de datos, el resultado más cercano será dentro del clado y, por lo tanto, la TGH no será detectada por el método. Así, el límite de número mínimo de resultados foráneos más altos de BLAST para observar y decidir si un gen fue transferido es altamente dependiente de la cobertura taxonómica de las secuencia de las bases de datos. Por lo tanto, es posible que los parámetros experimentales deban ser definidos de manera ad-hoc.[74]

Discrepancia ente distancias de genes y especies[editar]

La hipótesis del reloj molecular plantea que genes homólogos evolucionaron a una velocidad aproximadamente constante en diferentes especies.[75]​Si uno considera solamente genes homólogos relacionados a través de eventos de especiación (referidos como genes ortólogos), su árbol subyacente debería por definición corresponder al árbol de especies. Por lo tanto, asumiendo un reloj molecular, la distancia evolutiva entre genes ortólogos debería de ser aproximadamente proporcional al las distancias evolutivas entre sus especies respectivas. Si un grupo putativo contiene xenólogos (pares de genes relacionados a través de una TGH), la proporcionalidad de las distancias evolutivas puede ser que solo se mantenga entre los ortólogos y no los xenólogos.[76]

Enfoques simples comparan la distribución de los puntajes de similitud entre secuencias particulares y sus contrapartes ortólogas en otras especies; TGH es inferida a partir de valores atípicos.[77][78]​ Los métodos DLIGHT (Inferencia basada en Probabilidad de la Distancia de Genes Horizontalmente Transferidos o en inglés 'Distance Likelihood-based Inference of Genes Horizontally Transferred') más sofisticados consideran simultáneamente el efecto de la TGH en todas las secuencias entre grupos de ortólogos putativos:[7]​ si la prueba de proporción de probabilidad de la hipótesis de TGH contra una hipótesis de un evento no de TGH es significativa, un evento de TGH putativo es inferido. Además, este método permite la inferencia de un donador y receptor potencial dando una estimación del tiempo desde el último evento de TGH.

Perfiles filogenéticos[editar]

Un grupo de genes ortólogos o homólogos puede ser analizado en término de la presencia o ausencia de miembros del grupo en los genomas de referencia; estos patrones son llamados.[79]​ Para encontrar eventos de TGH, los perfiles filogenéticos son examinados para encontrar una distribución inusual de los genes. La ausencia de un homólogo en algunos miembros del grupo de especies estrechamente relacionadas indica que el gen analizado pudo haber llegado vía un evento de TGH. Por ejemplo, las tres cepas facultativamente simbióticas de Frankia son de diferentes tamaños: 5.43 Mpb, 7.50 Mpb y 9.04 Mpb, dependiendo del rango de receptores.[80]​ Porciones marcadas de genes de cepas específicas no tuvieron un resultado significante en la base de datos de referencia, y fueron posiblemente adquiridas por TGH de otras bacterias. Similarmente, las tres cepas diversamente fenotípicas de Escherichia coli (uropatogénica, enterohemorrágica y benigna) comparten cerca del 40% del acervo génico total combinado, mientras que el otro 60%son genes específicos de la cepa y consecuentemente candidatos a TGH.[81]​ Más evidencias para estos genes resultando de TGH fue el inesperado patrón de uso preferencial de codones de los genes fundamentales y la falta de una conservación del orden genético (conservación del orden es típico de genes evolucionados verticalmente).[81]​ La presencia/ausencia de homólogos (o su conteo efectivo) puede ser utilizado por programas para reconstruir el escenario evolutivo más probable al igual que el árbol de especies. Como con los métodos de reconciliación, esto puede ser obtenido a partir de estimaciones de parsimonia[82]​ o probabilísticas del número de eventos de ganancias o pérdidas.[83][84]​ Modelos pueden ser hechos más complejos por procesos aditivos, como la truncación de genes,[85]​ pero también modelando la heterogeneidad de la proporción de ganancias y pérdidas en diferentes linajes[86]​ y/o en familias de genes.[84][87]

Agrupaciones de sitios polimórficos[editar]

Los genes son comúnmente considerados como las unidades básicas transferidas a través de eventos de TGH. Sin embargo, es posible que ocurra la TGH dentro de genes. Por ejemplo, ha sido demostrado que la transferencia hosrizontal entre especies relacionadas estrechamente resulta en más intercambios de fragmentos de marcos abiertos de lectura,[88][89]​ un tipo de transferencia llamada conversión genética, mediada por recombinación homóloga. El análisis de un grupo de cuatro cepas de Escherichia coli y dos de Shigella flexneri reveló que las secuencias comunes alas seis cepas contenían sitios polimórficos, consecuencia de recombinación homóloga.[90]​ Agrupaciones de sitios polimórficos en exceso pueden ser utilizadas para detectar ADN recombinado con relativos distantes.[91]​ Este método de detección es, sin embargo, restringido a sitios en común para todas las secuencias analizadas, limitando el análisis a un grupo de organismo estrechamente relacionados.

Evaluación[editar]

La existencia de varios y diferentes métodos para inferir TGH plantea la cuestión de cómo validar inferencias individuales y cómo compara los diferentes métodos.

Un problema principal es que, como con otros tipos de inferencias filogenéticas, la verdadera historia evolutiva no puede ser establecida con seguridad. Como resultado, es difícil obtener un grupo de pruebas representativas de eventos de TGH. Además, los métodos de TGH varían considerablemente en la información que consideran y normalmente identifican grupos inconsistentes como candidatos a TGH:[6][92]​ no es claro en qué medida tomar la intersección, la unión o alguna otra combinación de los métodos individuales afecta la proporción de falsos positivos y falsos negativos.[14]

Los métodos paramétricos y filogenéticos aprovechan diferentes fuentes de información; es, por lo tanto, más difícil hacer aseveraciones generales sobre su desempeño relativo. No obstante, se pueden utilizar argumentos conceptuales. Mientras que los métodos paramétricos están limitados al análisis de genomas únicos o en parejas, los métodos filogenéticos otorgan un encuadre natural para tomar ventaja de la información contenida en múltiples genomas. En muchos casos, segmentos de genomas inferidos como TGH basados en su composición anómala pueden ser reconocidos como tal con base en análisis filogenéticos o a través de la mera ausencia en genomas de organismo relacionados. Además, los métodos filogenéticos dependen de modelos explícitos de la evolución de la secuencia, lo que implica una parte bien entendida para los parámetros de inferencia, pruebas de hipótesis y selección de modelos. Esto se refleja en la literatura, la cual tienden a a favorecer los métodos filogenéticos como prueba estándar para la TGH.[93][94][95][96]​ El uso de métodos filogenéticos parece ser la preferencia, especialmente dado el incremento en el poder computacional acompañado de mejoras de algoritmos que los han hecho más manejables,[61][70]​ y que cada vez es más la cantidad de genomas muestreados que dan más poder a estas pruebas.

Considerando los métodos filogenéticos, varios enfoques que validan inferencias de TGH individuales y métodos de evalución comparativa han sido adoptados, típicamente dependiendo de varias formas de simulación. Como la verdad es conocida en similación, el número de falsos positivos y de falsos negativos es fácil de calcular. Sin embargo, simular información no resuelve el problema porque la verdadera extensión de la TGH en la naturaleza permanece en gran parte desconocida y especificar velocidades de TGH en el modelo de simulación es siempre arriesgado. No obstante, estudios que involucran la comparación de varios métodos filogenéticos en un encuadre de simulación podría dar un ensayo cuantitativo de sus desempeños respectivos y por lo tanto ayudar a un biólogo a elegir objetivamente las herramientas correctas.[56]

Herramientas estándar que simulan la evolución de la secuencia en árboles como INDELible[97]​ o PhyloSim[98]​ pueden ser adaptados para simular TGH. Los eventos de TGH cauan que árboles genéticos importantes entre en conflicto con el árbol de especies. Estos eventos pueden ser simulados a través de SPR del árbol de especies.[54]​ Sin embargo, es importante simular la información que es suficientemente realista para ser representativo del reto de verdaderos bancos de información, y simulación bajo modelos complejos son lo preferible. Un modelo fue desarrollado para simular árboles genéticos con el proceso de substitución heterogénea además de la ocurrencia de la transferencia y tomando en cuenta el hecho de que la transferencia puede llegar de linajes que ahora están extintos.[99]​ Alternativamente, el simulador de la evolución genómica ALF[100]​ genera directamente familias de genes sujetas a TGH tomando en cuenta un gran rango de fuerzas evolutivas como base, pero en el contexto de un genoma completo. Dadas secuencias simuladas que tienen TGH, el análisis de estas secuencias utilizando los métodos de interés y comparación de sus resultados con la verdad conocida permite estudiar su desempeño. Similarmente, los métodos de pruebas en secuencias que se abe que no hay TGH permite que el estudio no tenga falsos positivos.

Simulación de eventos de TGH puede ser realizada por la manipulación de las mismas secuencias biológicas. Genomas de quimeras artificiales pueden ser obtenidos insertando genes foráneos conocidos a posiciones aleatorias del genoma del receptor.[12][101][102][103]​ Las secuencias del donador son insertadas al receptor sin cambios o pueden ser evolucionadas a través de siulación,[7]​ ej. usando los métodos descritos anteriormente.

Una importante advertencia de las simulaciones como forma de comparar los diferentes métodos es que la simulación está basada en suposiciones simplificadas que pueden favorecer ciertos métodos.[104]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

[105]

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