Metilfenidato

Archivo:Ritalin-SR-20mg-full.png Comprimidos de Ritalina SR 20 mg
Hoja de datos
Estructura Química del metilfenidato Metilfenidato
Nomenclatura IUPAC: α metil-α-fenil-2-piperidinacetato
Número CAS 113-45-1 metilfenidato base 298-59-9 metilfenidato clorhidrato	Código ATC N06B A04
Fórmula química	C14H19NO2
Peso molecular	233.31 g/mol
Biodisponibilidad	30% (oral)
Metabolismo	Hepático
Vida media de eliminación	2 a 3 horas
Excreción	Renal
Embarazo	Categoría C
Status legal	Psicotrópico Lista II
Presentaciones	Ritalina: comp. 5 mg, 10 mg y 20 mg; Ritalina SR: comp. 20 mg; Ritalina LA: cáps. 20 mg, 30 mg y 40 mg; Methylin: comp. 5 mg, 10 mg y 20 mg; Methylin ER: comp. 10 mg y 20 mg; Metadate ER: comp. 10 mg y 20 mg; Metadate CD: cáps. 10 mg, 20 mg y 30 mg; Concerta: comp. 18 mg, 27 mg, 36 mg, 54 mg y 72 mg; Rubifen: comp. 5 mg, 10 mg y 20 mg; Aradix: comp. 5 mg, 10 mg y 20 mg; Aradix Retard: comp. 10 mg y 20 mg; Ritrocel: comp. 5 mg, 10 mg y 20 mg

El metilfenidato (MFD) es un psicoestimulante, más conocido por la marca comercial Ritalin (en países hispanos: Ritalina).

El MFD existe hace ya más de 60 años. Sin embargo, cobró especial notoriedad en la opinión pública a partir de los años 90. Esto se debió a la popularidad del diagnóstico de Trastorno por Déficit de Atención con Hiperactividad (ADHD) en niños, fenómeno unido a la prescripción del MFD, fármaco de elección para este tratamiento. A modo de ejemplo, el Concerta (una de las tantas marcas de MFD) alcanzó en EE.UU. volúmenes de venta superiores a los 720 millones de dólares durante el año 2004. [1]

Tanto el diagnóstico como el fármaco fueron objetados, apelando a principios éticos, ideológicos o religiosos. Este rechazo se ha atribuido a reacciones de pánico moral del público no especializado ante el concepto de tratamiento medicamentoso en niños, o bien a creencias infundadas respecto de sus consecuencias. [2] Entre los profesionales de la salud mental, los mayores cuestionamientos surgieron del psicoanálisis. La discusión irrumpió en los medios masivos de comunicación, movilizada por grupos adherentes de la antipsiquiatría. [3] Ése fue el caso de la cienciología, un culto religioso con injerencia en el mundo científico. [4]

Las críticas al ADHD y al metilfenidato, suelen provenir de un rechazo, más general, al concepto de desorden neurobiológico y a los supuestos neuroquímicos que subyacen a las prácticas de la psiquiatría contemporánea. En el año 1998, un panel de expertos designado por el National Institute of Mental Health (NIMH) redactó un consenso, en el que contradijo a quienes sostenían la inexistencia de este trastorno o desestimaban la necesidad de tratar el mismo. Por otro lado, hallazgos recientes en neurociencias, por ejemplo los provistos por la aplicación de la tomografía por emisión de positrones (PET) y la tomografía por emisión de fotón simple (SPECT), ratificaron que este síndrome tiene arraigo orgánico y patrones de expresión fisiológicos, pudiéndose verificar tanto la alteración en el metabolismo de ciertos neurotransmisores, como así también la capacidad del metilfenidato de regularizar esas anomalías.

Historia

El metilfenidato fue sintetizado por primera vez en 1944, durante los últimos meses de la segunda guerra mundial. Por esos años se experimentó con innumerables variantes químicas de la anfetamina, en búsqueda de moléculas con propiedades análogas, pero efectos adversos menos severos.

En 1954 , el nuevo compuesto fue patentado. La acción del metilfenidato sobre el organismo humano reveló, respecto a los fármacos de su clase conocidos hasta el momento, menos efectos colaterales neurovegetativos (vasopresores, vasoconstrictores, broncodilatadores). Reacciones adversas como la supresión del apetito y el insomnio, se mostraron menos frecuentes o mejor toleradas.

Indicaciones originales

La Companía Farmacéutica Ciba-Geigy (precursora de Novartis) lanzó el producto al mercado en 1955, con el nombre Ritalin. Desde sus comienzos, fue utilizado para una serie de indicaciones. El Physician's Desk Reference de 1957 afirmaba que estaba indicado en fatiga crónica y estados letárgicos y depresivos, incluyendo aquellos asociados con agentes tranquilizantes y otras drogas [5] , conducta senil perturbada, psiconeurosis y psicosis asociadas con depresión, y en narcolepsia.

A comienzos de los años 60', se popularizó el uso del MFD para tratar niños con ADHD, síndrome conocido en ese momento como Hiperactividad o Disfunción Cerebral Mínima (DCM). [6] Por esos años, el Ritalin también lograba creciente renombre a causa de menciones periodísticas sobre su uso corriente entre celebridades del mundo de la poítica [7] y de la ciencia, como el astronauta Buzz Aldrin, entre otros. [8]

Control internacional

En 1971, la Convención de Sustancias Psicotrópicas [9] incluyó al MFD en la Lista II. Los Estados monitorean la ruta de este medicamento, que se expende con receta oficial. Con posterioridad al Convenio mencionado, hubo casos aislados de países en que se prohibió la circulación de MFD: Belice (1989); Nigeria (1986); Senegal (1980); Thailandia (1991); Togo (1993); Turquía (1981); Yemen (1980). En otros, se lo retiró temporariamente del mercado, como sucedió en Italia, donde se reintrodujo en el 2003. Sin embargo, en ningún caso esas regulaciones se ampararon en cuestionamientos sobre la eficacia o la seguridad del fármaco.

Situación actual

El MFD es la medicación más comúnmente prescripta para tratar el ADHD en todo el mundo. De acuerdo a estimaciones, màs del 75 % de las prescripciones de MFD son hechas a niños, siendo este desorden unas cuatro veces más frecuente entre los varones que entre las niñas. La producción y prescripción del MFD creció significativamente en los años 90', especialmente en los Estados Unidos, en la medida en que el diagnóstico de ADHD pasó a ser mejor comprendido y aceptado más generalizadamente dentro de las comunidades médica y de salud mental.

Se estima que el valor bruto de la producción anual de MFD en 2005, habrá multiplicado al menos por diecisiete el correspondiente a 1990, de acuerdo a las cifras previstas para el año en curso en EE.UU., pasando en ese período de menos de 2 toneladas [10] a más de 30. [11] El MFD es en la actualidad el psicotrópico bajo fiscalización internacional con mayor distribución en el circuito legal. Se ha convertido en una de las manufacturas más redituables para el complejo industrial farmacéutico. Los ingresos derivados del mercado de drogas para el ADHD, incluyendo al MFD y sus competidoras, alcanzan sólo en EE.UU. valores superiores a los 3.100 millones de dólares (IMS Health). [12] Nótese que el producto bruto interno anual de unos 50 países estaría por debajo de esas cifras (PBI nominal, Banco Mundial y OCDE, 2002).

Esta tendencia se está expandiendo a muchos otros países, siendo Argentina uno de los casos salientes de America Latina. [13] No obstante, datos estadísticos sugieren que este síndrome se halla subdiagnosticado en todos los países hispanos, por lo que es de esperar que la difusión de esta temática cobre especial vigor en los próximos años, reproduciendo el proceso ocurrido en EE.UU. en la década anterior.

Propiedades clínicas

El MFD se administra generalmente por vía oral en forma de comprimidos. Los efectos clínicos de la fórmula de liberación inmediata, se manifiestan unos 30 a 45 minutos después de ingeridos, y se extienden por un máximo de 4 horas. Se comercializa bajo las marcas Ritalina; Rubifen; Methylin y Focalin (que contiene sólo dextro-metilfenidato, en lugar de la usual mezcla racémica de dextro- y levo-metilfenidato de las otras presentaciones).

El MFD se encuentra disponible también en fórmulas de acción extendida (liberación prolongada, LP), que prescinden de la necesidad de repetir las dosis, pudiendo alcanzar una cobertura de 8 horas (Ritalina LA) a 12 horas (Concerta). Se trata de la misma droga, pero con un recubrimiento especial que la libera de manera controlada en el sistema, atenuando, además, picos y valles en los niveles plasmáticos de sustancia.

Indicaciones

El MFD esta indicado para el tratamiento, en niños (mayores de 6 años), y también en adultos, [14] de:

• Déficit de atención con o sin hiperactividad (ADHD)
• Narcolepsia
• Hipersomnia primaria

  Otros usos médicos

Síntomas blancos o   target	Acción terapéutica	Indicación	Categoría evidencia
Terror nocturno	Psicoestimulante	Niños mayores de 6 años y adultos	B
Obesidad [15]	Anorexígeno	En pacientes con intolerancia a otras aminas simpaticomiméticas	B
Dislexia	Nootrópico	Niños mayores de 6 años y adultos	B
Depresión Refractaria	Psicoanaléptico	En pacientes que no responden al antidepresivo solo (polifarmacia) [16]	B
Depresión Atípica	Psicoanaléptico	Cuando hay historial de respuesta a psicoestimulantes (monoterapia)	B
Depresión Secundaria	Psicoanaléptico	Pacientes ancianos o con cáncer  ; lesión cerebral [17]  ; VIH o que tuvieron un ACV	B
Fatiga persistente	Antiasténico	Asociada a cáncer, VIH o Síndrome de Fatiga Crónica [18]	C
Sedación y Somnolencia    resistentes	Psicoestimulante	En casos de cáncer, cuando los síntomas son inducidos por opioides	C
Disfunción sexual	Psicoestimulante	Cuando es causada por el uso de antidepresivos Inhibidores de la Recaptación de Serotonina	C

Mecanismo de acción

El MFD es potente inhibidor de la recaptación de dopamina (DA) y noradrenalina (NA). Bloquea la captura de estas catecolaminas por las terminales de las células nerviosas; impide que sean removidas del espacio sináptico. De este modo, la DA y la NA extracelulares permanecen activas por más tiempo, aumentando significativamente la densidad de estos neurotransmisores en las sinapsis neuronales.

Adicionalmente, investigaciones recientes señalan que el MFD posee potentes efectos agonistas sobre receptores alfa y beta adrenérgicos:

• a nivel presináptico produce liberación de NA y DA (agonista indirecto)
• a nivel postsináptico actúa como agonista directo.

El MFD eleva el nivel de alerta (arousal) del sistema nervioso central, lo que es mensurable electrofisiológicamente (ondas de bajo voltaje). Incrementa los mecanismos excitatorios del cerebro, a la vez que aumenta aquellos mecanismos responsables por la inhibición. Esto resulta en una mejor concentración, coordinación motora, y control de los impulsos.

Acción neuromoduladora

Los efectos del MFD en el ADHD se atribuyen a una mejora en la capacidad inhibitoria de circuitos fronto subcorticales mediados por el neurotransmisor dopamina. En particular, el MFD incrementa la acción reguladora de la corteza frontal y estructuras inferiores a nivel del cerebro anterior basal, como el núcleo estriado. Hacia la porción ventral de este último, localizado en los ganglios basales de las áreas prefrontales del cerebro, se encuentra el núcleo accumbens. La dopamina actúa en el núcleo accumbens limitando la información que debe ser procesada, permitiendo focalizar la atención. En el ADHD, la corteza prefrontal no modularía adecuadamente al locus coeruleus por un déficit de dopamina y noradrenalina. Esta falta de inhibición se manifiesta en un ingreso excesivo de información que debe ser procesada. Así, surgen dificultades para seleccionar estímulos pertinentes, y aumenta la distracción. La serotonina también podría estar implicada, pues se relaciona con el control de los impulsos.

Este mecanismo pudo verificarse en estudios realizados con PET (tomografía por emisión de positrones). En adultos con ADHD, se encontró una disminución del 8.1 % en el metabolismo cerebral de la glucosa en relación a los controles, sobre todo a nivel de la corteza prefrontal y áreas premotoras. Estudios recientes del flujo cerebral muestran que, durante el tratamiento con MFD, se incrementan tanto la actividad en el estriado como las conexiones entre la región órbito-frontal y límbica.

La tomografía por emisión de positrones demostró un aumento del metabolismo en las áreas órbito-frontales bilaterales y en las sensoriomotoras parietales izquierdas, luego de una dosis única de MFD.

Efectos conductuales

El MFD es la droga más utilizada para tratar el ADHD, y la más estudiada en los últimos cuarenta años. Se ha comprobado que produce un efecto estabilizador en personas con este trastorno. La noradrenalina actuaría sobre los sistemas atencionales posteriores, que permiten cambiar el foco de un estímulo a otro; la noradrenalina y la dopamina, sobre los sistemas atencionales anteriores, relacionados con funciones ejecutivas, análisis de datos y preparación o planificación de la respuesta.

En los niños con trastornos por déficit de la atención, disminuye las conductas impulsivas y la inquietud motora, y aumenta la actividad cognitiva (atención, memoria), mejorando su capacidad de concentrarse en tareas repetitivas, que demandan esfuerzo mental sostenido y no se asocian a una satisfacción inmediata. En los adultos con ADHD, el MFD favorece las funciones ejecutivas, relacionadas con el control cognitivo. Éstas incluyen un conjunto de funciones cerebrales que involucra: autorregulación, secuencia y organización del comportamiento, flexibilidad, inhibición de respuestas y planificación.

En la vida cotidiana de estos adultos, suelen manifiestarse avances significativos en la capacidad de focalizarse en el trabajo y administrar el tiempo (organización), disponer de sus recursos con metas a mediano y largo plazo (planificación), lograr continuidad en sus proyectos (secuencia), e interactuar más adaptativamente con el entorno (flexibilidad). Estos cambios en el desempeño, afectan contextos vitales para el sujeto, como son las áreas: familiar, académica y laboral. [19]

Química molecular
Número de enlaces con rotación	4
Número de centros quirales	2
Número de aceptantes de enlaces de hidrógeno	3
Número de dadores de enlaces de hidrógeno	1
Suma de cargas parciales	0,00
Suma de cargas formales	0,00
Densidad molecular	1,21
Área de superficie	232,40
Polarizabilidad	9221,02
Magnitud de dipolo	1,43
Dipolo X	-0.69
Dipolo Y	-1.03
Dipolo Z	0.71
Radio de giro	3,43
Farmacología clínica
Efectos adversos más frecuentes
Nerviosismo Insomnio Disminución del apetito
Otros efectos adversos habituales
Cefalea Dolor abdominal Sequedad de boca Taquicardia Reducción de peso
Contraindicaciones
No administrar en casos de: Hipersensibilidad al MFD Ansiedad, tensión o agitación severas Glaucoma Hipertiroidismo Angina de pecho grave Arritmias cardíacas Tirotoxicosis
Interacciones medicamentosas
Otros estimulantes del SNC: riesgo de potenciación mutua Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): riesgo de crisis hipertensiva.
Otras interacciones menos significativas
Modafinilo: la toma conjunta puede retrasar su absorción una hora Anticolinérgicos Antidepresivos tricíclicos, desipramina e imipramina: probable aumento en sus concentraciones plasmáticas (riesgo de efectos cardiovasculares) Alcohol puede exacerbar las reacciones adversas[20] Fármacos que alcalinizan la orina Antiácidos
Precauciones y advertencias
Evaluar la relación riesgo-beneficio en casos de: Inestabilidad emocional asociada con reacciones de estrés agudo Epilepsia: se ha sostenido que el MFD podría reducir el umbral convulsivo; no se verificó esa presunción Síndrome de Gilles de Tourette o antecedentes familiares: el MFD podría gatillar o bien agravar los síntomas Hipertensión arterial Psicosis: el MFD puede agravar los síntomas Embarazo y Lactancia: no usar en mujeres embarazadas a menos que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto; el amamantamiento debería suspenderse si la madre recibe la droga
Signos de sobredosis
Agitación psicomotriz Confusión Delirio o alucinaciones Euforia Fiebre Sudoración Hipertensión arterial Espasmos musculares Vómitos
Epifenómenos sociales
El MFD en los años 90' (EE.UU.)
Estuvo entre los 10 fármacos más robados a droguerías. [21] Grupos traficantes de drogas lo obtuvieron para revenderlo en el mercado ilícito. Fue objeto de abuso en diversos segmentos de la población, incluyendo profesionales de la salud, jóvenes universitarios y adictos comunes. Los ingresos en salas de emergencia, relacionados con MFD, se multiplicaron por cuatro. [22] EE.UU. produjo y consumió 5 veces más MFD que la suma agregada de todo el resto del mundo. La cuota de producción se multiplicó por ocho en ese período. [23]

Ritalin 20, escala en cm (D.E.A.)

Perfil farmacológico

Química

El metilfenidato (o metilfenidán), es una amina simpaticomimética; pertenece al grupo de las fenetilaminas y, en particular, es un análogo ciclizado de la anfetamina. Estructuralmente, el MFD añade al modelo un anillo piperidínico, que incluye al nitrógeno y al carbono beta.

Su fórmula molecular es: C₁₄H₁₉NO₂

El clorhidrato de MFD (sal utilizada en la forma farmacéutica) contiene aproximadamente un 87 % de MFD base.

El clorhidrato de MFD es el clorhidrato de metil-α-fenil-2-piperidinacetato.

El peso molecular es 269,77 (nótese diferencia con dato indicado en tabla: se debe a que allí se refiere el peso molecular del MFD, y aquí el de su sal).

Es un polvo cristalino fino, blanco, inodoro. Sus soluciones son ácidas al tornasol. Es libremente soluble en agua y en metanol, soluble en alcohol y ligeramente soluble en cloroformo y acetona. Su punto de fusión es de 224 - 226 grados Celsius.

El MFD es un compuesto estable, combustible, y químicamente incompatible con agentes fuertemente oxidantes, álcalis, barbitúricos. [24]

Farmacocinética

El MFD es una mezcla racémica (50/50) de enantiómeros d-treo y l-treo. El dexmetilfenidato (enantiómero dextrógiro) es el responsable del efecto terapéutico del MFD. La mezcla racémica, luego de ser administrada por vía oral, pasa por un proceso de clearence estéreo-selectivo.

El MFD es rápidamente absorbido en el tracto gastrointestinal (t. máx = 1 a 2 horas), y en forma casi completa. Debido a este efecto de primer paso, la biodisponibilidad sistémica es de alrededor de un 30%. La presencia de alimentos en el estómago acelera la velocidad de absorción pero no la cantidad total absorbida. La rapidez con que se absorbe la sustancia juega un papel importante en la efectividad, lo que haría más efectiva a la preparación regular.

La unión a las proteínas es baja. Por ser una sustancia alcalina, se une a glicoproteínas alfa y lipoproteínas y poco a la albúmina (15%). Un 85% de la concentración de la droga cruza la barrera hematoencefálica.

Las concentraciones plasmáticas máximas son alcanzadas alrededor de 2 horas después de la administración oral. El área bajo la curva de concentración en plasma (AUC) y el pico de concentración (Cmax) son proporcionales a la dosis.

La vida media de la sustancia es de 3 horas, y los efectos clínicos se prolongan entre 2 y 4 horas. Esto demanda múltiples dosificaciones a lo largo del día. La razón del metabolismo rápido se debe a la débil ligadura a proteínas sanguíneas del MFD, que impide su distribución en los depósitos de grasa. Se excreta principalmente como metabolito en la orina, apareciendo pequeñas cantidades en las heces. El mayor metabolito es el ácido ritalínico, el cual es farmacológicamente inactivo. Menos de un 1% de la droga es eliminada por la orina en forma inalterada.

Farmacoterapia

Comprimidos de Ritalina

Comprimidos de Ritalina

La tasa de respuesta en los adultos está relacionada con la dosis. La mayoría de los textos recomendaba tradicionalmente una dosis diaria de hasta 60 mg, admitiendo que algunos individuos podían necesitar dosis mayores. Este límite de 60 mg/día parece ser arbitrario y no está basado en ensayos clínicos. Actualmente, estudios en adultos con ADHD sugieren 1 mg/kg/día como dosis usual, con dosis más bajas produciendo menor respuesta.

Estudios actuales en niños han determinado que dosis entre 0,3 y 2,0 mg/kg/día mejoran tanto el desempeño académico-cognitivo como el conductual. El rango de dosis terapéutica es muy amplio, considerando que la dosis activa mínima del MFD en un adulto por vía oral es de 0,1 mg/kg en una toma. La proporción que hay entre la dosis activa mínima y la dosis letal media (margen de seguridad) para el MFD es, comparativamente, la mayor entre los psicoestimulantes conocidos, con una dosis letal media (LD₅₀) de 367 mg/kg (vía oral) contra los 55 mg/kg de la anfetamina. Se han registrado experiencias clínicas satisfactorias con dosis de MFD de hasta 240 mg diarios.

Una estrategia creciente para el tratamiento simúltaneo del ADHD y trastornos depresivos comórbidos, consiste en la asociación de MFD con fluoxetina. Este antidepresivo actuaría en sinergismo con el MFD ya que, a diferencia de otros agentes de su familia, no produce deterioro cognitivo. Estudios recientes demuestran que la fluoxetina incrementa los niveles extracelulares de dopamina y noradrenalina en la corteza prefrontal, lo que se asocia normalmente con efectos neurotónicos. [25] Se postula una potenciación mutua de esta acción sobre el sistema nervioso central.

Los efectos adversos del MFD se observan normalmente al inicio del tratamiento, y suelen ser transitorios (ver recuadros). Los más frecuentes pueden controlarse reduciendo la dosis u omitiendo la misma en la tarde o noche de ser necesario (por ejemplo, después de las 18 hs). En caso de dolor abdominal, puede aliviarse tomando los comprimidos junto con los alimentos. Si el efecto de la droga desaparece al anochecer, se suele suministrar una dosis nocturna pequeña para resolver síntomas recurrentes tales como conductas alteradas y/o incapacidad para dormir. El MFD es en general bien tolerado. Estudios recientes han desestimado el vínculo entre MFD y una acción supresiva sobre la secreción de hormona de crecimiento y de prolactina, tal como había sido postulado.

De acuerdo con la mayoría de los protocolos clínicos, un comprimido de 10 mg de MFD (monodosis generalmente prescripta al iniciar el tratamiento) produce efectos terapéuticos comparables a 10 mg de anfetamina, 5 mg de dextroanfetamina (Dexedrine®, Dextrostat®), y 7,5 mg de Adderall® (un preparado a base de sales mixtas de anfetamina y dextroanfetamina). El Adderall® es en la actualidad, tratamiento de primera línea, junto al MFD, tanto para el ADHD como para la narcolepsia, en niños y adultos. El MFD es más activo sobre las funciones intelectuales que sobre las motoras, mientras que las anfetaminas producen una estimulación más generalizada, lo que se traduce en una mayor intensidad de efectos secundarios como insomnio, supresión del apetito y activación cardio-respiratoria. Sin embargo, estos efectos distintivos en algunos casos resultan funcionales a la terapéutica. La palabra anfetamina se asocia culturalmente con mayor riesgo de abuso, por lo que en muchos países se instituyeron esquemas farmacológicos que la excluyen deliberadamente, sustituyéndola por el MFD.

Cuestiones sociales implicadas

Desvío de la droga

Los acción del MFD sobre el sistema nervioso central, resulta particularmente eficaz en la terapéutica del ADHD, en la medida en que hace blanco en déficits neuroquímicos comunes a las personas con este trastorno. Sin embargo, individuos que no tienen ADHD pueden obtener de la droga efectos reforzadores, vinculados con alteraciones del humor, la percepción, el pensamiento y sensaciones de tipo euforizante. En estos casos, en que hay desvío de la droga, el MFD se puede asociar a conductas adictivas.

Recientemente, se realizó un estudio comparando los mecanismos de acción del MFD y la cocaína. Ambos compuestos ejercen sus efectos inhibiendo la recaptación de la dopamina. El incremento en los niveles extracelulares de este neurotransmisor, en el eje mesolímbico-cortical del cerebro, activa una vía neuronal vinculada con la recompensa. [26] A dosis terapéuticas, el MFD bloqueó el 78,5 % de las moléculas transportadoras de dopamina, por encima de la tasa registrada para la cocaína. Se concluyó: la evidencia claramente muestra que la noción de que la Ritalina es un estimulante poco potente es completamente incorrecta . Sin embargo, ese mismo estudio reveló que el potencial de abuso de la cocaína se explica mejor por el hecho de que esta droga, al ser inhalada, se liga a los receptores con gran rapidez, actuando en apenas segundos, lo que se asocia a una inducción drástica y súbita de los efectos psicotrópicos. El MFD, en cambio, se une a esos mismos receptores con mayor potencia pero de manera gradual y progresiva, produciendo cambios paulatinos. Por otra parte, la cocaína abandona el sistema unas 6 a 8 veces más rápidamente que el MFD, lo que se vincula con síndromes carenciales.

Los efectos reforzadores en los casos de abuso de estimulantes, se asocian con mejoría del ánimo, sensación de aumento de la energía física, de la capacidad mental y del estado de alerta, supresión del apetito, la fatiga y el sueño, aumento de atención/enfoque, locuacidad y euforia. Los adictos pulverizan los comprimidos para poder inhalar el contenido. Algunos los disuelven en agua, inyectándose la mezcla por vía intravenosa, lo que puede ocasionar complicaciones adicionales debido a que algunos excipientes insolubles presentes en los comprimidos podrían obstruir los vasos sanguíneos más delgados.

La adicción a los estimulantes parece ocurrir cuando se producen aumentos considerables y bruscos de los niveles de dopamina extracelular en el cerebro, y éstos se vinculan con la vías de administración intravenosa y nasal. En estos casos, cuando hay abuso, el MFD sería también más potente que la anfetamina. El efecto terapéutico, por el contrario, se logra con incrementos graduales y progresivos de dopamina, similares a la producción natural del cerebro, como los que produce el MFD si se lo administra por vía oral. De esta manera, el riesgo de adicción es relativamente bajo.

ADHD y Adicciones

La prevalencia de abuso de sustancias en el ADHD es significativamente más alta que en la población general. Sin embargo, hasta la fecha no se ha comprobado drogadependencia en niños ni adolescentes que recibieron anfetaminas o metilfenidato, como forma de tratamiento. [27]

Actualmente se ha establecido que el tratamiento del ADHD con estimulantes ejerce un efecto protectivo contra las adicciones. [28] En un estudio donde se comparan los índices de abuso de droga en tres grupos: adolescentes con ADHD no medicados, pacientes con ADHD medicados y un grupo control, puede observarse que los que nunca recibieron medicación tienen un 30 % de incidencia de abuso de sustancias, mientras que la incidencia en los ADHD medicados es prácticamente igual que la del grupo control. [29]

También se evaluó la eficacia del MFD en pacientes adultos con ADHD que ya presentaban dependencia a drogas de abuso. En estos casos, además de una mejora sintomática del ADHD, se reportaron progresos en el tratamiento del trastorno adictivo comórbido.

Consideraciones Farmacoeconómicas

Impacto social del ADHD

Tradicionalmente, la prevalencia del ADHD se estimaba entre un 3 % y un 5 % de la población general, aunque en la actualidad se considera que puede oscilar entre un 7 % y un 9 %. Se trata de una patología, reconocida por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como un trastorno: 1) de origen neurobiológico (orgánico); 2) que requiere tratamiento prolongado en el tiempo (crónico); y 3) que presenta una alta tasa de frecuencia en la población general (prevalente). Por lo general, las patologías con tales características suelen ser objeto de políticas públicas activas: los Estados facilitan los medios para que el tratamiento farmacológico pueda cumplirse, reduciendo a largo plazo los gastos de los sistemas de salud. Agrupaciones civiles en varios países afirman que lo mismo debería ocurrir respecto del metilfenidato en los casos de ADHD, cuando la farmacoterapia está indicada.

Acceso al tratamiento farmacológico

El tratamiento del ADHD no es exclusivamente farmacológico, y alcanza sus mejores resultados cuando se implementan esquemas multidisciplinarios con participación de psicólogos, pedagogos, docentes, etc. Sin embargo, se ha establecido que la medicación cumple un rol esencial en la mayoría de los casos. De acuerdo a la evidencia disponible, el éxito terapéutico en el ADHD tiene relación directa con la farmacoterapia.

El tratamiento farmacológico trae por lo tanto consecuencias palpables, no sólo a corto plazo, para la calidad de vida de los afectados, sino además a largo plazo, porque se estima que un acceso generalizado al mismo, por parte del conjunto de la población con este diagnóstico, se vincularía con un ahorro significativo en las erogaciones del sistema de salud pública. [30] [31] Los costos que sobre éste imputa con los años un paciente con ADHD, sin acceso a su medicación, se deben a: 1) la alta tasa de comorbilidad de este trastorno, que deriva en otras psicopatologías inhabilitantes (depresión mayor, trastornos de ansiedad); 2) tendencia a conductas antisociales y problemas con la ley: la mitad de los varones tienen problemas con la ley y muchos terminan presos cuando llegan a la adolescencia tardía; 3) mayor probabilidad de accidentes automovilísticos: en estudios de seguimiento, los sujetos con ADHD no tratados tuvieron el triple de multas por exceso de velocidad y el doble de accidentes de tránsito  ; 4) alto riesgo de conductas adictivas y, en particular, abuso de sustancias: tasa 5 veces mayor que la población general.

Varios especialistas en la materia (T. Willens, J. Prince, J. Biederman, T. Brown, R. Barkley: ver bibliografía y enlaces externos) destacan, en base a estos datos, la importancia farmacoeconómica de que los Estados faciliten el acceso a la medicación, y promuevan así la continuidad en los tratamientos, en particular en las familias de menos recursos. Sin embargo, no hay pleno consenso al respecto en la arena política, y tales iniciativas aún son objeto de controversia.

Perspectiva

El mercado para el metilfenidato ha crecido vertiginosamente, sobre todo a partir de la década del 90'. Este hecho, sumado a la cobertura sensacionalista de medios de comunicación masivos, ha asociado al MFD una cantidad de mitos. Uno de ellos consiste en la idea de que el ADHD es un desorden sobrediagnosticado. Los datos revelan que, mientras la prevalencia del ADHD en la población general se estima en un cinco porciento, el número de niños en EE.UU. tomando Ritalina oscila entre un uno y un dos porciento.[32]

La proliferación del MFD, puede relacionarse con un mayor conocimiento del ADHD, que ha permitido a muchas personas con este trastorno ser correctamente diagnosticadas y tratadas. Para estos individuos, el abordaje farmacológico suele traer cambios apreciables. Sin embargo, este fenómeno puso en evidencia una vulnerabilidad en el sistema de farmacovigilancia: el desvío del medicamento no pudo ser contenido. Socialmente se percibieron conductas de abuso y adicción por parte de personas que llegaron al MFD con motivaciones diferentes a las terapéuticas. Por fuera de esa problemática, la evidencia disponible avala la eficacia y seguridad del uso terapéutico del MFD.

Mientras tanto, como restultado de proyectos de investigación (básica y aplicada) se desarrollaron nuevas formulaciones. En noviembre del 2001, Novartis anunció la aprobación, por parte de la FDA (Food and Drug Administration), de una forma farmacéutica a base de uno de los enantiómeros de MFD. Se trata del dexmetilfenidato, isómero óptico dextrógiro del MFD (farmacológicamente el más activo), aislado mediante técnicas de difracción de rayos X aplicadas a estereoisomería óptica. El dexmetilfenidato es dos veces más potente que la Ritalina en términos de dosis terapéuticamente activas; se le dio el nombre de Focalin. Otras características del Focalin son una vida media algo más larga, y una incidencia de efectos secundarios igual o levemente menor que el MFD racémico. Más recientemente, en Junio del 2005, se aprobó la primera fórmula de dexmetilfenidato de liberación prolongada (Focalin XR) para el tratamiento del ADHD en niños, adolescentes y adultos. [33]

Por otra parte, está en fase III de ensayos clínicos un parche transdérmico de MFD (Methypatch) que libera la droga directamente al torrente sanguíneo, lo cual apunta a conseguir una mayor biodisponibilidad y concentraciones plasmáticas más estables a lo largo del día. [34]

Bibliografía

Referencias generales

• Aust-Claus, E. y Hammer, P.-M.: Das ADS-Buch ISBN 3-9804493-6-X
• Barkley, Russell A.: Taking Charge of ADHD: The Complete, Authoritative Guide for Parents (Edición Revisada), The Guilford Press (2000), 321 páginas, ISBN 1572305606
• Biederman J. et al: Pharmacotherapy of ADHD reduces risk for substance use disorder. Pediatrics, 1999, vol. 104 No. 2. [Archivo .pdf]
• Diller, Lawrence H.: Running on Ritalin - A Physician Reflects on Children, Society, and Performance in a Pill, Bantam (1999), 400 páginas, ISBN 0553379062
• Icon Health Publications (Editor): Methylphenidate: A Medical Dictionary, Bibliography, And Annotated Research Guide To Internet References (2004), 264 páginas ISBN 0497007258
• Krause, Johanne y Krause, Klaus-Henning: ADHS im Erwachsenenalter, Stuttgart (2004) ISBN 3794523717
• Lattal, Kennon A. (Editor) y Perone, Michael (Editor): Handbook of Research Methods in Human Operant Behavior (Applied Clinical Psychology), Springer, 1a edición (1998), 684 páginas ISBN 0306456680
• Scandar, Ruben O: El niño que no podía dejar de portarse mal, Distal (2000) ISBN 9875020524
• Schulte-Markwort / Warnke Methylphenidat ISBN 3-13-133441-X
• Wender, Paul H.: Attention-Deficit Hyperactivity Disorder in Adults, Oxford University Press, Edición reimpresa (Febrero, 1998), 295 páginas ISBN 0195119223
• Willens, Timothy E.: Straight Talk about Psychiatric Medications for Kids (Edición Revisada - 2004) ISBN 1-57230-945-8

Notas

• [Archivo .pdf] Miller, Toby y Leger, M.C. (2003): A Very Childish Moral Panic: Ritalin, Journal of Medical Humanities, Vol. 24.
• [Archivo .pdf] Morton, W.A., Stockton, G.: Methylphenidate Abuse and Psychiatric Side Effects, Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2:5, Octubre 2000.
• Ritalin (methylphenidate), Physician´s Desk Reference, 11th ed. Oradell, NJ; Medical Economics; 1956: 441-442.
• El MFD es fármaco de primera elección: tasas de respuesta del 78% vs. 4% con placebo, p < 0.0001 (Fawcett & Busch, 1995 ; Spencer et al., 1995). También se ha reportado eficacia clínica del MFD en pacientes con tics concomitantes, sin alterar significativamente la magnitud de los últimos (Gadow et al., 1995).
• Moizeszowicz, Julio: Psicofarmacología psicodinámica IV, Editorial Paidós, Buenos Aires (2000) ISBN 950-12-3180-1
• Depresión refractaria: estudios con los antidepresivos tricíclicos (ADT) imipramina o desipramina más MFD, muestran una respuesta de inicio rápido en el paciente que no respondía al ADT solo; esto podría deberse al incremento de los niveles plasmáticos de los ADT por competición metabólica o por los efectos dopaminérgicos del MFD (Wharton et al., 1971; Flemenbaum, 1971; Drimmer et al., 1983; Feighner et al., 1985; Klein, 1995).
• No se indica el uso del MFD como tratamiento de primera línea en el episodio depresivo, sólo porque no supera a la imipramina en la rapidez de acción sobre síntomas depresivos cuando se comparan varios estudios doble-ciego placebo controlados (Satel & Nelson, 1989). Sin embargo, varios estudios abiertos demuestran el efecto antidepresivo del MFD con tasas que llegan al 76% a 82% (Fawcett & Busch, 1995).
• Categoría de evidencia B: Estudios abiertos con gran cantidad de pacientes, sin comparación con placebo (Sachs).
• Tasas de respuesta del 77% a 85% en la mayoría de pacientes (Fernández et al., 1987; Breibart & Mermelstein, 1992).
• Respuesta en el 80% (Lingam et al., 1988; Lazarus et al., 1992).
• Respuesta entre 65% a 86% (Fernández et al., 1988; Holmes et al., 1989; Angrist et al., 1992; White et al., 1992).
• [Resumen] Wilens TE, Spencer TJ: The stimulants revisited, Child Adolesc Psychiatr Clin North Am 2000;9:573–603.
• En un estudio cruzado doble ciego, que se llevó a cabo en la unidad de psicofarmacología del Hospital General de Massachusetts, se evaluó la tasa de respondedores con distintas dosis de MFD. Cuando se utilizaron 0,5 mg/kg por día la respuesta fue del 50 %, con 0,75 mg, la respuesta subió al 75 %, y con 1 mg, la respuesta fue de casi el 80 %. Estos dosajes se refieren a la dosis oral terapéutica.
• [Archivo .pdf] Mitler M et al: Narcolepsy and Its Treatment With Stimulants. En 1956, Daly y Yoss introdujeron el MFD como tratamiento para narcolepsia. Más tarde, reportaron sus efectos en 25 y 36 pacientes tratados por 1-6 meses con dosis diarias de MFD de 40 a 240 mg. En opinión de Yoss, la dosis total diaria de MFD debería ser tan baja como 30 mg para la nacolepsia leve y superior a los 100 mg en narcolepsia severa; ocasionalmente cantidades tan altas como 200 mg son necesarias. Poco después, en un estudio de casos reportado en 1959, Yoss llegó a utilizar dosis de 300 mg en un sujeto, sin efectos adversos destacables.
• [Resumen] Volkow N.D., et al: Is methylphenidate like cocaine? Studies on their pharmacokinetics and distribution in the human brain, State University of New York. Arch Gen Psychiatry 1995 Jun; 52(6):456-63.
• Segal DS, Janowsky DS: Psychostimulant-induced behavioral effects: possible models of schizophrenia. En Lipton, MA, DiMascio, A, Killam, KF (Eds.): Psychopharmacology: A Generation of Progress, New York, NY Raven Press pp. 1113–11241978.
• [Resumen] Volkow, N.D. y Swanson, J.M. (2003). Variables that affect the clinical use and abuse of methylphenidate in the treatment of ADHD. Am. J. Psychiatry, 160, 1909–1918.
• [Resumen] Mannuzza, S., Klein, R.G., y Moulton, J.L., III (2003). Does stimulant treatment place children at risk for adult substance abuse? A controlled, prospective follow-up study. J. Child Adolesc. Psychopharmacol., 13, 273–282.
• Schubiner et al., 2002; estudio publicado con metodología idónea (doble ciego, aleatorizado, controlado frente a placebo).
• Levin et al., 1998 y 2002; estudios abiertos, usando MFD de liberación prolongada.
• Categoría de evidencia C: Estudios no controlados, con numerosos reportes de casos clínicos (Sachs).
• [Resumen] Drug Enforcement Agency: Comunicado del 20 de octubre de 1995, respecto del metilfenidato.
• [Archivo .pdf] Michanie, Claudio: Diferencias del Trastorno por Déficit de Atención en el niño y el adulto: consideraciones diagnósticas y terapéuticas. En Moizeszowicz, Julio (Ed.): Psicofarmacología Psicodinámica IV - Actualizaciones 2004 ISBN 987-43-8089-6

Véase también

• Wikimedia Commons alberga una galería multimedia sobre Metilfenidato.
• Atomoxetina
• Funciones ejecutivas
• Industria farmacéutica
• Modafinilo
• Narcolepsia
• Pemolina
• Trastorno por déficit de atención con hiperactividad

Enlaces externos

(en inglés) Medline puedes encontrar artículos sobre Metilfenidato.

• En MedlinePlus hay más información sobre Metilfenidato

Divulgación científica

• TDAH en adultos sin farmacoterapia y costos por ingresos no percibidos
• MFD y medicina apoyada en la evidencia: niños y adultos con TDAH
• MFD ayuda a adolescentes con ADHD a conducir de manera segura
• Guía para padres: hablando claro sobre el MFD
• MFD como tratamiento para adultos con TDAH

Publicaciones técnicas

• (en inglés) Efectos del MFD en el EEG de varones con ADHD en Pruebas de Rendimiento Continuo
• (en inglés) Comparación entre Ritalin y Adderall: Eficacia y progresión en el tiempo en niños
• (en inglés) MFD de liberación controlada mejora atención en adolescentes cuando conducen en ruta
• (en inglés) MFD en pacientes pediátricos
• (en inglés) MFD de acción prolongada para el tratamiento del ADHD en adultos drogadependientes
• (en inglés) Efectos del MFD sobre el rendimiento en un simulador de manejo vehicular
• (en inglés) Estudio de seguimiento del National Institute of Mental Health: 24 meses de estrategias terapéuticas para el ADHD
• (en inglés) Programa de consensos del NIH Diagnóstico y tratamiento del ADHD. National Institutes of Health, Noviembre 16-18, 1998
• (en inglés) Focalin XR (dexmetilfenidato), NDA no. 021802 (documento .pdf)