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Diferencia entre revisiones de «Vemurafenib»

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El '''vemurafenib''', comercializado bajo el nombre '''Zelboraf''', es un compuesto inhibidor de la enzima codificada por una mutación del gen BRAF; fue desarrollado por las compañías farmacéuticas [[Plexxikon]] —actualmente parte del grupo [[Daiichi Sankyo]]— y [[Hoffmann-La Roche]] para el tratamiento del [[melanoma]] de etapa avanzada.<ref name="pmid20823850">{{cita publicación | autor = Bollag ''et al''. | título = Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma | publicación = Nature | volumen = 467| número = 7315| páginas = 596–599| año = 2010 | pmid = 20823850 | doi = 10.1038/nature09454 | pmc = 2948082 |idioma=inglés}}</ref> El nombre «vemurafenib» proviene de '''''V'''600'''E''' '''mu'''ted B'''RAF''' '''en'''zyme '''i'''nhi'''b'''ition''.
El '''vemurafenib''' (PLX4032 o RG7204), comercializado bajo el nombre de '''Zelboraf'''®'''''', es un compuesto químico inhibidor de la [[enzima]] [[Serina/treonina proteína kinasa|serina/treonina quinasa]] B-Raf, codificada por el gen humano BRAF (7q34), con la mutación [[:en:V600E|V600E]]. Fue desarrollado por las compañías farmacéuticas [[Plexxikon]] —actualmente parte del grupo [[Daiichi Sankyo]]— y [[Hoffmann-La Roche]] para el tratamiento del [[melanoma]] de etapa avanzada.<ref name="pmid20823850">{{cita publicación | autor = Bollag ''et al''. | título = Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma | publicación = Nature | volumen = 467| número = 7315| páginas = 596–599| año = 2010 | pmid = 20823850 | doi = 10.1038/nature09454 | pmc = 2948082 |idioma=inglés}}</ref> El nombre «vemurafenib» proviene de '''''V'''600'''E''' '''mu'''ted B-'''Raf''' '''en'''zyme '''i'''nhi'''b'''ition''.
[[Archivo:3OG7.png|thumb|238px|[[Cristalografía de rayos X|Estructural cristalina]] del complejo de la enzima B-Raf con vemurafenib (modelo atómico representado por esferas: C = blanco, O = rojo, N = azul, Cl = verde, F = azul claro, S = amarillo).<ref name="pmid20823850"/>]]
[[Archivo:3OG7.png|thumb|238px|[[Cristalografía de rayos X|Estructural cristalina]] del complejo de la enzima B-Raf con vemurafenib (modelo atómico representado por esferas: C = blanco, O = rojo, N = azul, Cl = verde, F = azul claro, S = amarillo).<ref name="pmid20823850"/>]]


La [[FDA]] aprobó el uso del vemurafenib para tratar el melanoma el 17 de agosto de 2011,<ref>{{cita noticia |url=http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=13567 |título =FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer |editorial=Genentech |fecha=17 de agosto de 2011|fechaacceso= 18 de febrero de 2013|idioma=inglés}}</ref> seguida por [[Health Canada]] el 15 de febrero de 2012.<ref>{{cita web| url= http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2012_zelboraf_148693-eng.php#a2 |título = Notice of Decision for ZELBORAF|editorial= Health Canada|fecha=15 de febrero de 2012|fechaacceso= 18 de febrero de 2013|idioma=inglés}}</ref> El 20 de febrero de 2012, la [[Comisión Europea]] aprobó el vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con la mutación V600 en el gen BRAF y aquejados de melanoma [[metástasis|metastizado]].<ref>{{cita web|url= http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of |título =Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer|autor= Hofland, Peter|fecha= 20 de febrero de 2012 |obra=Onco'Zine - The International Cancer Network|fechaacceso= 18 de febrero de 2013|idioma=inglés}}</ref>
La [[FDA]] (''US Food and Drug Administration'') aprobó el uso del vemurafenib como el primer inhibidor de B-Raf (BRAFi) para el tratamiento del melanoma metastásico, causado por mutación de B-Raf, el 17 de agosto de 2011,<ref>{{cita noticia |url=http://www.gene.com/gene/news/press-releases/display.do?method=detail&id=13567 |título =FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer |editorial=Genentech |fecha=17 de agosto de 2011|fechaacceso= 18 de febrero de 2013|idioma=inglés}}</ref> seguida por [[Health Canada]] el 15 de febrero de 2012.<ref>{{cita web| url= http://www.hc-sc.gc.ca/dhp-mps/prodpharma/sbd-smd/drug-med/sbd_smd_2012_zelboraf_148693-eng.php#a2 |título = Notice of Decision for ZELBORAF|editorial= Health Canada|fecha=15 de febrero de 2012|fechaacceso= 18 de febrero de 2013|idioma=inglés}}</ref> El 20 de febrero de 2012, la [[Comisión Europea]] aprobó el vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con la mutación V600 en el gen BRAF y con sintomatología de melanoma [[Metástasis|metastásico]].<ref>{{cita web|url= http://oncozine.com/profiles/blogs/first-personalized-cancer-medicine-allows-patients-deadly-form-of |título =Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer|autor= Hofland, Peter|fecha= 20 de febrero de 2012 |obra=Onco'Zine - The International Cancer Network|fechaacceso= 18 de febrero de 2013|idioma=inglés}}</ref>


== Mecanismo de acción ==
== Mecanismo de acción ==


Se ha demostrado que el vemurafenib provoca la [[apoptosis]] en [[cultivo celular|cultivos celulares]] de [[melanoma]].<ref name="pmid18458053">{{cita publicación | autor = Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C | título = BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells | publicación = Mol. Cancer Res. | volumen = 6 | número = 5 | páginas = 751–9 | año= 2008 | pmid = 18458053 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001 |idioma=inglés}}</ref> El compuesto interrumpe la activación de la [[quinasa]] MEK por la B-Raf con la mutación V600E y, em menor medida, V600K —es decir, si la enzima contiene [[ácido glutámico]] o [[lisina]] en vez de [[valina]] en la posición 600. Esta desactivación interfiere con los procesos bioquímicos que regulan la [[proliferación celular]], [[diferenciación celular]], regulación de la [[Transcripción genética|transcripción]] y el desarrollo.
Se ha demostrado que el vemurafenib provoca la [[apoptosis]] en [[cultivo celular|cultivos celulares]] de [[melanoma]].<ref name="pmid18458053">{{cita publicación | autor = Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C | título = BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells | publicación = Mol. Cancer Res. | volumen = 6 | número = 5 | páginas = 751–9 | año= 2008 | pmid = 18458053 | doi = 10.1158/1541-7786.MCR-07-2001 |idioma=inglés}}</ref> El compuesto interrumpe la activación de la [[quinasa]] MEK por la B-Raf con la mutación V600E y, en menor medida, V600K —es decir, si la enzima contiene [[ácido glutámico]] o [[lisina]] en vez de [[valina]] en la posición 600. Esta desactivación interfiere con los procesos bioquímicos que regulan la [[proliferación celular]], [[diferenciación celular]], regulación de la [[Transcripción genética|transcripción]] y el desarrollo.


Alrededor del 60 % de los melanomas cuentan con la mutación V600E en el gen BRAF y un menor porcentaje, la mutación V600K. El vemurafenib es efectivo en ambos casos, pero no tiene ningún efecto contra otros tipos de melanoma: al contrario, el compuesto estimula la actividad de la B-Raf y puede promover el crecimiento del tumor.<ref name="pmid20130576">{{cita publicación | autor = Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S |título = RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth | publicación = Nature | volumen = 464| número = 7287|páginas = 431–5|año = 2010 | pmid = 20130576 | doi = 10.1038/nature08833 |idioma=inglés}}</ref><ref name="pmid20149136">{{ cita publicación | autor= Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M |título = PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells | publicación = Pigment Cell Melanoma Res | volumen = 23| número = 2|páginas = 190–200|año = 2010 | pmid = 20149136 | doi = 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x | pmc = 2848976| idioma=inglés}}</ref>
Alrededor del 60% de los melanomas cuentan con la mutación V600E en el gen BRAF y un menor porcentaje, la mutación V600K. El vemurafenib es efectivo en ambos casos, pero no tiene ningún efecto contra otros tipos de melanoma: al contrario, el compuesto estimula la actividad de la B-Raf y puede promover el crecimiento del tumor.<ref name="pmid20130576">{{cita publicación | autor = Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S |título = RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth | publicación = Nature | volumen = 464| número = 7287|páginas = 431–5|año = 2010 | pmid = 20130576 | doi = 10.1038/nature08833 |idioma=inglés}}</ref><ref name="pmid20149136">{{ cita publicación | autor= Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M |título = PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells | publicación = Pigment Cell Melanoma Res | volumen = 23| número = 2|páginas = 190–200|año = 2010 | pmid = 20149136 | doi = 10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x | pmc = 2848976| idioma=inglés}}</ref>


=== Resistencia ===
=== Tratamientos combinados ===
La inhibición de la ruta MAPK con los inhibidores BRAF '''vemurafenib''' y '''[[:en:Dabrafenib|dabrafenib]]''', solo o en combinación con un inhibidor MEK, se ha convertido en un enfoque terapéutico estándar en pacientes con melanoma metastático BRAF-mutante. En monoterapia, tanto el vemurafenib como el dabrafenib han mostrado una mejorada [[supervivencia libre de progresión]] (PFS) y supervivencia global (OS) en comparación con la quimioterapia con dacarbazina.<ref>{{Cita publicación|url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S147020451630122X|título=Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial|apellidos=Ascierto|nombre=Paolo A|apellidos2=McArthur|nombre2=Grant A|publicación=The Lancet Oncology|volumen=17|número=9|páginas=1248–1260|doi=10.1016/s1470-2045(16)30122-x|apellidos3=Dréno|nombre3=Brigitte|apellidos4=Atkinson|nombre4=Victoria|apellidos5=Liszkay|nombre5=Gabrielle|apellidos6=Giacomo|nombre6=Anna Maria Di|apellidos7=Mandalà|nombre7=Mario|apellidos8=Demidov|nombre8=Lev|apellidos9=Stroyakovskiy|nombre9=Daniil}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S014067361260868X|título=Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial|apellidos=Hauschild|nombre=Axel|apellidos2=Grob|nombre2=Jean-Jacques|publicación=The Lancet|volumen=380|número=9839|páginas=358–365|doi=10.1016/s0140-6736(12)60868-x|apellidos3=Demidov|nombre3=Lev V|apellidos4=Jouary|nombre4=Thomas|apellidos5=Gutzmer|nombre5=Ralf|apellidos6=Millward|nombre6=Michael|apellidos7=Rutkowski|nombre7=Piotr|apellidos8=Blank|nombre8=Christian U|apellidos9=Miller|nombre9=Wilson H}}</ref> Ambos tratamientos se asociaron con tasas tempranas y altas de respuesta, con tasas de respuesta objetiva (ORR) de alrededor del 50%. Ambos fármacos también tenían perfiles de seguridad manejables, aunque ligeramente diferentes, con artralgia, fatiga, erupción cutánea y fotosensibilidad, los eventos adversos más frecuentes con vemurafenib e hiperqueratosis, dolor de cabeza, artralgia y pirexia siendo más frecuentes con dabrafenib.<ref>{{Cita publicación|url=https://link.springer.com/article/10.1007/s40259-016-0208-z|título=Combination Treatment of Patients with BRAF-Mutant Melanoma: A New Standard of Care|apellidos=Simeone|nombre=Ester|apellidos2=Grimaldi|nombre2=Antonio M.|fecha=2017-01-06|publicación=BioDrugs|volumen=31|número=1|páginas=51–61|fechaacceso=2017-02-22|idioma=en|issn=1173-8804|doi=10.1007/s40259-016-0208-z|apellidos3=Festino|nombre3=Lucia|apellidos4=Vanella|nombre4=Vito|apellidos5=Palla|nombre5=Marco|apellidos6=Ascierto|nombre6=Paolo A.}}</ref><ref name="P1ST" />

== Resistencia ==
En un 40 % de casos se da un desarrollo de resistencia al vemurafenib por parte de las células cancerosas. Se han desvelado dos mecanismos diferentes:
En un 40 % de casos se da un desarrollo de resistencia al vemurafenib por parte de las células cancerosas. Se han desvelado dos mecanismos diferentes:
* Las células comienzan a sobreexpresar la proteína PDGFRB un receptor del factor de crecimiento celular [[Factor de crecimiento derivado de plaquetas|PDG]] con actividad similar a B-raf, que evita la muerte celular.
* Las células comienzan a sobreexpresar la proteína PDGFRB un receptor del factor de crecimiento celular [[Factor de crecimiento derivado de plaquetas|PDG]] con actividad similar a B-raf, que evita la muerte celular.
* El [[oncogen]] [[NRAS]] muta y reactiva el ciclo del que forma parte B-Raf.<ref name="pmid21107323">{{cita publicación | autor = Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS |título = Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation | publicación = Nature | volumen = 468| número = 7326| páginas = 973–977|año = 2010 | pmid = 21107323 | doi = 10.1038/nature09626 | pmc = 3143360| idioma=inglés}}</ref>
* El [[oncogen]] [[NRAS]] muta y reactiva el ciclo del que forma parte B-Raf.<ref name="pmid21107323">{{cita publicación | autor = Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS |título = Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation | publicación = Nature | volumen = 468| número = 7326| páginas = 973–977|año = 2010 | pmid = 21107323 | doi = 10.1038/nature09626 | pmc = 3143360| idioma=inglés}}</ref>

== Mutación de B-Raf en melanoma ==
La [[Vía MAPK|vía de las MAPK]] (proteína quinasa activada por [[Mitógeno|mitógenos]]) juega un papel importante en la patogénesis del melanoma. Esta vía se activa fisiológicamente una vez que las señales extracelulares se unen a su respectivo receptor de membrana, típicamente un [[receptor tirosina quinasa]] (RTK). A su vez, el receptor transmite señales de activación a través de la [[GTPasa|guanosina trifosfatasa]] RAS (GTPasa) situada en la membrana interna de la membrana celular. El RAS unido a GTP activa proteínas efectoras, RAF quinasas (B-Raf). El B-Raf activado es un componente crítico de la vía MAPK. B-Raf funciona mediante la fosforilación y la activación de MEK1/2, que a su vez fosforila y activa ERK1/2, lo que lleva a la [[Crecimiento celular|proliferación celular]] ([[ciclina D]], RBL2), la supervivencia (Bim, MCl-1), y la [[Diferenciación celular|diferenciación]].<ref name=":0">{{Cita publicación|url=https://www.dovepress.com/braf-inhibitors-and-radiotherapy-for-melanoma-brain-metastases-potenti-peer-reviewed-article-OTT|título=BRAF inhibitors and radiotherapy for melanoma brain metastases: potential advantages and disadvantages of combination therapy|apellidos=Chowdhary|nombre=Mudit|apellidos2=Patel|nombre2=Kirtesh R|fecha=2016-12-12|publicación=OncoTargets and Therapy|volumen=Volume 9|páginas=7149–7159|fechaacceso=2017-02-21|idioma=English|doi=10.2147/ott.s119428|apellidos3=Danish|nombre3=Hasan H|apellidos4=Lawson|nombre4=David H|apellidos5=Khan|nombre5=Mohammad K}}</ref><ref>{{Cita publicación|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9069255|título=Mitogen-activated protein kinase pathways|apellidos=Robinson|nombre=M. J.|apellidos2=Cobb|nombre2=M. H.|fecha=1997-04-01|publicación=Current Opinion in Cell Biology|volumen=9|número=2|páginas=180–186|fechaacceso=2017-02-21|issn=0955-0674|pmid=9069255}}</ref>

Más del 60% de los melanomas albergan una mutación en B-Raf de ganancia de función. Esto quiere decir que la proteína B-Raf estará constitutivamente activa sin necesidad de un [[ligando]] efector de la vía. Las mutaciones más frecuentes son V600E (80%) y V600K (14%), que resultan de una única [[mutación puntual]] en el [[codón]] 600 que sustituye a la [[valina]] (V) por [[Ácido glutámico|glutamato]] (E) o [[lisina]] (K), respectivamente. En consecuencia, las células con esta mutación muestran actividad quinasa constitutiva y el consiguiente crecimiento celular no regulado.<ref name=":0" /><ref>{{Cita publicación|url=http://www.jmcp.org/doi/10.18553/jmcp.2014.20.4.346|título=Current and Future Roles of Targeted Therapy and Immunotherapy in Advanced Melanoma|apellidos=Olszanski|nombre=Anthony J.|fecha=2014-04-01|publicación=Journal of Managed Care Pharmacy|volumen=20|número=4|páginas=346–356|fechaacceso=2017-02-21|issn=1083-4087|doi=10.18553/jmcp.2014.20.4.346}}</ref>

Los primeros resultados de los modelos de melanoma metastásico confirmaron que la ganancia de la función de señalización B-Raf se asoció fuertemente con la tumorigenicidad ''in vivo'', mientras que la supresión condicional de B-Raf ralentizó el crecimiento del tumor sistémico, por lo que BRAF un objetivo racional para la inhibición terapéutica. Los resultados preclínicos tempranos demostraron que el inhibidor de BRAF dirigido (BRAFi), PLX4032, condujo a una potente actividad antitumoral de PLX4032 contra melanomas que albergan el gen BRAF V600E mutante.<ref name=":0" />


== Ensayos clínicos ==
== Ensayos clínicos ==


En el transcurso de un [[ensayo clínico]] de fase I, el vemurafenib —entonces llamado PLX4032— redujo el número de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de dieciséis pacientes con melanoma avanzado. Asimismo, este grupo sobrevivió en promedio seis meses más que el [[grupo de control]].<ref name="urlTarget Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure - Series - NYTimes.com">{{cita noticia | url = http://www.nytimes.com/2010/02/22/health/research/22trial.html | título = A Roller Coaster Chase for a Cure | autor = Harmon, Amy | fecha = 21 de febrero de 2010 | obra = [[The New York Times]]|fechaacceso = 27 de febrero de 2013| idioma=inglés}}</ref><ref name="pmid20019269">{{cita publicación | apellidos= Garber |nombre=K | título = Melanoma drug vindicates targeted approach | publicación = Science | volumen = 326 | número = 5960 | página = 1619 | año = 2009 | pmid = 20019269 | doi = 10.1126/science.326.5960.1619 |idioma=inglés}}</ref> Un segundo estudio de fase I demostró que alrededor de un 80 % de pacientes con la mutación V600E en la proteína B-Raf experimentó una remisión parcial o total, que sin embargo solo duró entre dos y dieciocho meses.<ref name="pmid20818844">{{cita publicación | autor = Flaherty, K.T., Puzanov, I., Kim, K.B., Ribas, A., McArthur, G.A., Sosman, J.A., O'Dwyer, P.J., Lee, R.J., Grippo, J.F., Nolop, K. y Chapman, P.B | título = Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma | publicación = N. Engl. J. Med. | volumen = 363 | número = 9 | páginas = 809–819 | año = 2010 | pmid = 20818844 | doi = 10.1056/NEJMoa1002011}}</ref> En 2010 se llevaron a cabo tres ensayos clínicos: el primero, de fase I, para tumores sólidos, incluyendo [[cáncer colorrectal]];<ref name=P1ST>{{cita web | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00405587 | título = Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors | editorial = ClinicalTrials.gov }}</ref> un segundo ensayo de fase II para melanoma metastizado;<ref name=P2MM>{{cita web | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00949702 | título = A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma | fecha = 15 de febrero de 2010 | editorial = ClinicalTrials.gov }}</ref> y un tercer estudio de fase III (BRIM3), comparando vemurafenib con [[dacarbacina]] en pacientes con melanoma metastizado sin tratar,<ref name="PLX4032_phase_3_trial">{{cite press release | url = http://www.plexxikon.com/view.cfm/74/Press-Releases | title = Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma | date = 8 de enero de 2010 | publisher = Plexxiko }}</ref> que arrojó resultados iniciales positivos,<ref name=BRIM3-1>{{cita noticia |url=http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/plexxikon-and-roche-report-positive-data-from-phase-iii-braf-mutation-melanoma-study/81245246/ |título=Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study |fecha=6 de junio de 2011 }}</ref> confirmados en 2012 con más datos.<ref>{{cita noticia | url = http://www.roche.es/portal/roche-spain/asco_2012_?siteUuid=re7127001&paf_gear_id=31000011&pageId=re7711018&synergyaction=show&paf_dm=full&nodeId=1415-2aa9414db3c511e18b1b9b7b931388ca |título = Vemurafenib aumenta la supervivencia global |editorial= Roche España|autor= Domínguez, Manoli y Pardo, Luis|fechaacceso = 27 de febrero de 2013}}</ref>
En el transcurso de un [[ensayo clínico]] de fase I, el vemurafenib —entonces llamado PLX4032— redujo el número de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de dieciséis pacientes con melanoma avanzado. Asimismo, este grupo sobrevivió en promedio seis meses más que el [[grupo de control]].<ref name="urlTarget Cancer - A Roller Coaster Chase for a Cure - Series - NYTimes.com">{{cita noticia | url = http://www.nytimes.com/2010/02/22/health/research/22trial.html | título = A Roller Coaster Chase for a Cure | autor = Harmon, Amy | fecha = 21 de febrero de 2010 | obra = [[The New York Times]]|fechaacceso = 27 de febrero de 2013| idioma=inglés}}</ref><ref name="pmid20019269">{{cita publicación | apellidos= Garber |nombre=K | título = Melanoma drug vindicates targeted approach | publicación = Science | volumen = 326 | número = 5960 | página = 1619 | año = 2009 | pmid = 20019269 | doi = 10.1126/science.326.5960.1619 |idioma=inglés}}</ref> Un segundo estudio de fase I demostró que alrededor de un 80 % de pacientes con la mutación V600E en la proteína B-Raf experimentó una remisión parcial o total, que sin embargo solo duró entre dos y dieciocho meses.<ref name="pmid20818844">{{cita publicación | autor = Flaherty, K.T., Puzanov, I., Kim, K.B., Ribas, A., McArthur, G.A., Sosman, J.A., O'Dwyer, P.J., Lee, R.J., Grippo, J.F., Nolop, K. y Chapman, P.B | título = Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma | publicación = N. Engl. J. Med. | volumen = 363 | número = 9 | páginas = 809–819 | año = 2010 | pmid = 20818844 | doi = 10.1056/NEJMoa1002011}}</ref> En 2010 se llevaron a cabo tres ensayos clínicos: el primero, de fase I, para tumores sólidos, incluyendo [[cáncer colorrectal]];<ref name=P1ST>{{cita web | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00405587 | título = Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors | editorial = ClinicalTrials.gov }}</ref> un segundo ensayo de fase II para melanoma metastásico;<ref name=P2MM>{{cita web | url = http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00949702 | título = A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma | fecha = 15 de febrero de 2010 | editorial = ClinicalTrials.gov }}</ref> y un tercer estudio de fase III (BRIM3), comparando vemurafenib con [[dacarbacina]] en pacientes con melanoma metastizado sin tratar,<ref name="PLX4032_phase_3_trial">{{cite press release | url = http://www.plexxikon.com/view.cfm/74/Press-Releases | title = Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma | date = 8 de enero de 2010 | publisher = Plexxiko }}</ref> que arrojó resultados iniciales positivos,<ref name=BRIM3-1>{{cita noticia |url=http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/plexxikon-and-roche-report-positive-data-from-phase-iii-braf-mutation-melanoma-study/81245246/ |título=Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study |fecha=6 de junio de 2011 }}</ref> confirmados en 2012 con más datos.<ref>{{cita noticia | url = http://www.roche.es/portal/roche-spain/asco_2012_?siteUuid=re7127001&paf_gear_id=31000011&pageId=re7711018&synergyaction=show&paf_dm=full&nodeId=1415-2aa9414db3c511e18b1b9b7b931388ca |título = Vemurafenib aumenta la supervivencia global |editorial= Roche España|autor= Domínguez, Manoli y Pardo, Luis|fechaacceso = 27 de febrero de 2013}}</ref>


=== Efectos secundarios ===
=== Efectos secundarios ===

Revisión del 00:37 22 feb 2017

Vemurafenib
Identificadores
Número CAS 1029872-54-5
Código ATC L01XE15
PubChem 42611257
ChemSpider 24747352
UNII 207SMY3FQT
Datos químicos
Fórmula C=23
Peso mol. 489.92 g/mol
CCCS(=O)(=O)Nc1ccc(c(c1F)C(=O)c2c[nH]c3c2cc(cn3)c4ccc
InChI=1S/C23H18ClF2N3O3S/c1-2-9-33(31,32)29-19-8-7-18(25)20(21(19)26)22(30)17-12-28-23-16(17)10-14(11-27-23)13-3-5-15(24)6-4-13
Key: GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N
Sinónimos PLX4032, RG7204, RO5185426
Datos clínicos
Nombre comercial Zelboraf
Inf. de Licencia

EMA:enlace

FDA:enlace
Cat. embarazo Evidencia de riesgo para el feto, aunque el beneficio potencial de su uso en embarazadas puede ser aceptable a pesar del riesgo probable solo en algunas situaciones. Queda a criterio del médico tratante. (EUA)
Estado legal ℞-only (EUA)
Vías de adm. Oral
[editar datos en Wikidata]

El vemurafenib' (PLX4032 o RG7204), comercializado bajo el nombre de Zelboraf®', es un compuesto químico inhibidor de la enzima serina/treonina quinasa B-Raf, codificada por el gen humano BRAF (7q34), con la mutación V600E. Fue desarrollado por las compañías farmacéuticas Plexxikon —actualmente parte del grupo Daiichi Sankyo— y Hoffmann-La Roche para el tratamiento del melanoma de etapa avanzada.[1]​ El nombre «vemurafenib» proviene de V600E muted B-Raf enzyme inhibition.

Estructural cristalina del complejo de la enzima B-Raf con vemurafenib (modelo atómico representado por esferas: C = blanco, O = rojo, N = azul, Cl = verde, F = azul claro, S = amarillo).[1]​

La FDA (US Food and Drug Administration) aprobó el uso del vemurafenib como el primer inhibidor de B-Raf (BRAFi) para el tratamiento del melanoma metastásico, causado por mutación de B-Raf, el 17 de agosto de 2011,[2]​ seguida por Health Canada el 15 de febrero de 2012.[3]​ El 20 de febrero de 2012, la Comisión Europea aprobó el vemurafenib como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con la mutación V600 en el gen BRAF y con sintomatología de melanoma metastásico.[4]​

Mecanismo de acción

Se ha demostrado que el vemurafenib provoca la apoptosis en cultivos celulares de melanoma.[5]​ El compuesto interrumpe la activación de la quinasa MEK por la B-Raf con la mutación V600E y, en menor medida, V600K —es decir, si la enzima contiene ácido glutámico o lisina en vez de valina en la posición 600. Esta desactivación interfiere con los procesos bioquímicos que regulan la proliferación celular, diferenciación celular, regulación de la transcripción y el desarrollo.

Alrededor del 60% de los melanomas cuentan con la mutación V600E en el gen BRAF y un menor porcentaje, la mutación V600K. El vemurafenib es efectivo en ambos casos, pero no tiene ningún efecto contra otros tipos de melanoma: al contrario, el compuesto estimula la actividad de la B-Raf y puede promover el crecimiento del tumor.[6]​[7]​

Tratamientos combinados

La inhibición de la ruta MAPK con los inhibidores BRAF vemurafenib y dabrafenib, solo o en combinación con un inhibidor MEK, se ha convertido en un enfoque terapéutico estándar en pacientes con melanoma metastático BRAF-mutante. En monoterapia, tanto el vemurafenib como el dabrafenib han mostrado una mejorada supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS) en comparación con la quimioterapia con dacarbazina.[8]​[9]​ Ambos tratamientos se asociaron con tasas tempranas y altas de respuesta, con tasas de respuesta objetiva (ORR) de alrededor del 50%. Ambos fármacos también tenían perfiles de seguridad manejables, aunque ligeramente diferentes, con artralgia, fatiga, erupción cutánea y fotosensibilidad, los eventos adversos más frecuentes con vemurafenib e hiperqueratosis, dolor de cabeza, artralgia y pirexia siendo más frecuentes con dabrafenib.[10]​[11]​

Resistencia

En un 40 % de casos se da un desarrollo de resistencia al vemurafenib por parte de las células cancerosas. Se han desvelado dos mecanismos diferentes:

  • Las células comienzan a sobreexpresar la proteína PDGFRB un receptor del factor de crecimiento celular PDG con actividad similar a B-raf, que evita la muerte celular.
  • El oncogen NRAS muta y reactiva el ciclo del que forma parte B-Raf.[12]​

Mutación de B-Raf en melanoma

La vía de las MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) juega un papel importante en la patogénesis del melanoma. Esta vía se activa fisiológicamente una vez que las señales extracelulares se unen a su respectivo receptor de membrana, típicamente un receptor tirosina quinasa (RTK). A su vez, el receptor transmite señales de activación a través de la guanosina trifosfatasa RAS (GTPasa) situada en la membrana interna de la membrana celular. El RAS unido a GTP activa proteínas efectoras, RAF quinasas (B-Raf). El B-Raf activado es un componente crítico de la vía MAPK. B-Raf funciona mediante la fosforilación y la activación de MEK1/2, que a su vez fosforila y activa ERK1/2, lo que lleva a la proliferación celular (ciclina D, RBL2), la supervivencia (Bim, MCl-1), y la diferenciación.[13]​[14]​

Más del 60% de los melanomas albergan una mutación en B-Raf de ganancia de función. Esto quiere decir que la proteína B-Raf estará constitutivamente activa sin necesidad de un ligando efector de la vía. Las mutaciones más frecuentes son V600E (80%) y V600K (14%), que resultan de una única mutación puntual en el codón 600 que sustituye a la valina (V) por glutamato (E) o lisina (K), respectivamente. En consecuencia, las células con esta mutación muestran actividad quinasa constitutiva y el consiguiente crecimiento celular no regulado.[13]​[15]​

Los primeros resultados de los modelos de melanoma metastásico confirmaron que la ganancia de la función de señalización B-Raf se asoció fuertemente con la tumorigenicidad in vivo, mientras que la supresión condicional de B-Raf ralentizó el crecimiento del tumor sistémico, por lo que BRAF un objetivo racional para la inhibición terapéutica. Los resultados preclínicos tempranos demostraron que el inhibidor de BRAF dirigido (BRAFi), PLX4032, condujo a una potente actividad antitumoral de PLX4032 contra melanomas que albergan el gen BRAF V600E mutante.[13]​

Ensayos clínicos

En el transcurso de un ensayo clínico de fase I, el vemurafenib —entonces llamado PLX4032— redujo el número de células cancerosas en más de la mitad de un grupo de dieciséis pacientes con melanoma avanzado. Asimismo, este grupo sobrevivió en promedio seis meses más que el grupo de control.[16]​[17]​ Un segundo estudio de fase I demostró que alrededor de un 80 % de pacientes con la mutación V600E en la proteína B-Raf experimentó una remisión parcial o total, que sin embargo solo duró entre dos y dieciocho meses.[18]​ En 2010 se llevaron a cabo tres ensayos clínicos: el primero, de fase I, para tumores sólidos, incluyendo cáncer colorrectal;[11]​ un segundo ensayo de fase II para melanoma metastásico;[19]​ y un tercer estudio de fase III (BRIM3), comparando vemurafenib con dacarbacina en pacientes con melanoma metastizado sin tratar,[20]​ que arrojó resultados iniciales positivos,[21]​ confirmados en 2012 con más datos.[22]​

Efectos secundarios

El 31 % de los pacientes que toman la dosis máxima tolerada de 960 mg dos veces al día desarrollan lesiones cutáneas que pueden requerir extirpación quirúrgica.[1]​ En 132 pacientes, los efectos adversos más frecuentes fueron artralgia en el 58 % de los sujetos, erupción cutánea en el 52 % y fotosensibilidad en el 52 %. Un 45 % tuvo que modificar la dosis para controlar los efectos secundarios. La dosis mediana recibida fue de 1750 mg, 91 % de la dosis máxima tolerada.[23]​

Referencias

  1. ↑ a b c Bollag et al. (2010). «Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma». Nature (en inglés) 467 (7315): 596-599. PMC 2948082. PMID 20823850. doi:10.1038/nature09454. 
  2. ↑ «FDA Approves Zelboraf (Vemurafenib) and Companion Diagnostic for BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma, a Deadly Form of Skin Cancer» (en inglés). Genentech. 17 de agosto de 2011. Consultado el 18 de febrero de 2013. 
  3. ↑ «Notice of Decision for ZELBORAF» (en inglés). Health Canada. 15 de febrero de 2012. Consultado el 18 de febrero de 2013. 
  4. ↑ Hofland, Peter (20 de febrero de 2012). «Personalized Cancer Medicine Allows Patients with Deadly Form of Metastatic Melanoma to Live Significantly Longer». Onco'Zine - The International Cancer Network (en inglés). Consultado el 18 de febrero de 2013. 
  5. ↑ Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C (2008). «BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells». Mol. Cancer Res. (en inglés) 6 (5): 751-9. PMID 18458053. doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001. 
  6. ↑ Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S (2010). «RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth». Nature (en inglés) 464 (7287): 431-5. PMID 20130576. doi:10.1038/nature08833. 
  7. ↑ Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M (2010). «PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells». Pigment Cell Melanoma Res (en inglés) 23 (2): 190-200. PMC 2848976. PMID 20149136. doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x. 
  8. ↑ Ascierto, Paolo A; McArthur, Grant A; Dréno, Brigitte; Atkinson, Victoria; Liszkay, Gabrielle; Giacomo, Anna Maria Di; Mandalà, Mario; Demidov, Lev et al.. «Cobimetinib combined with vemurafenib in advanced BRAFV600-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy results from a randomised, double-blind, phase 3 trial». The Lancet Oncology 17 (9): 1248-1260. doi:10.1016/s1470-2045(16)30122-x. 
  9. ↑ Hauschild, Axel; Grob, Jean-Jacques; Demidov, Lev V; Jouary, Thomas; Gutzmer, Ralf; Millward, Michael; Rutkowski, Piotr; Blank, Christian U et al.. «Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial». The Lancet 380 (9839): 358-365. doi:10.1016/s0140-6736(12)60868-x. 
  10. ↑ Simeone, Ester; Grimaldi, Antonio M.; Festino, Lucia; Vanella, Vito; Palla, Marco; Ascierto, Paolo A. (6 de enero de 2017). «Combination Treatment of Patients with BRAF-Mutant Melanoma: A New Standard of Care». BioDrugs (en inglés) 31 (1): 51-61. ISSN 1173-8804. doi:10.1007/s40259-016-0208-z. Consultado el 22 de febrero de 2017. 
  11. ↑ a b «Safety Study of PLX4032 in Patients With Solid Tumors». ClinicalTrials.gov. 
  12. ↑ Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS (2010). «Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation». Nature (en inglés) 468 (7326): 973-977. PMC 3143360. PMID 21107323. doi:10.1038/nature09626. 
  13. ↑ a b c Chowdhary, Mudit; Patel, Kirtesh R; Danish, Hasan H; Lawson, David H; Khan, Mohammad K (12 de diciembre de 2016). «BRAF inhibitors and radiotherapy for melanoma brain metastases: potential advantages and disadvantages of combination therapy». OncoTargets and Therapy (en english). Volume 9: 7149-7159. doi:10.2147/ott.s119428. Consultado el 21 de febrero de 2017. 
  14. ↑ Robinson, M. J.; Cobb, M. H. (1 de abril de 1997). «Mitogen-activated protein kinase pathways». Current Opinion in Cell Biology 9 (2): 180-186. ISSN 0955-0674. PMID 9069255. Consultado el 21 de febrero de 2017. 
  15. ↑ Olszanski, Anthony J. (1 de abril de 2014). «Current and Future Roles of Targeted Therapy and Immunotherapy in Advanced Melanoma». Journal of Managed Care Pharmacy 20 (4): 346-356. ISSN 1083-4087. doi:10.18553/jmcp.2014.20.4.346. Consultado el 21 de febrero de 2017. 
  16. ↑ Harmon, Amy (21 de febrero de 2010). «A Roller Coaster Chase for a Cure». The New York Times (en inglés). Consultado el 27 de febrero de 2013. 
  17. ↑ Garber, K (2009). «Melanoma drug vindicates targeted approach». Science (en inglés) 326 (5960): 1619. PMID 20019269. doi:10.1126/science.326.5960.1619. 
  18. ↑ Flaherty, K.T., Puzanov, I., Kim, K.B., Ribas, A., McArthur, G.A., Sosman, J.A., O'Dwyer, P.J., Lee, R.J., Grippo, J.F., Nolop, K. y Chapman, P.B (2010). «Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma». N. Engl. J. Med. 363 (9): 809-819. PMID 20818844. doi:10.1056/NEJMoa1002011. 
  19. ↑ «A Study of RO5185426 in Previously Treated Patients With Metastatic Melanoma». ClinicalTrials.gov. 15 de febrero de 2010. 
  20. ↑ «Plexxikon Announces First Patient Dosed in Phase 3 Trial of PLX4032 (RG7204) for Metastatic Melanoma». Plexxiko. 8 de enero de 2010. 
  21. ↑ «Plexxikon and Roche Report Positive Data from Phase III BRAF Mutation Melanoma Study». 6 de junio de 2011. 
  22. ↑ Domínguez, Manoli y Pardo, Luis. «Vemurafenib aumenta la supervivencia global». Roche España. Consultado el 27 de febrero de 2013. 
  23. ↑ «BRIM-2 Upholds Benefits Emerging with Vemurafenib in Melanoma». Oncology & Biotech News (en inglés) 5 (7). 2011. 

Enlaces externos

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