MAGEL2

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MAGEL2, también conocida como Necdin-like protein 1 y Protein nM15, es una proteína humana codificada por el gen MAGEL2, igualmente denominado NDNL1. Se trata de una proteína compuesta por un total de 1249 aminoácidos y se encuentra presente, entre otros órganos, en la placenta y el cerebro (tanto fetal como adulto) y en menor medida en los fibroblastos.[1]

Se ha asociado la mutación del gen MAGEL2, que comporta una menor expresión de este, al síndrome de Prader-Willi[2]​ y a una de sus variantes, el síndrome de Schaaf-Yang.[3]

Consideraciones generales[editar]

Familia de genes MAGE[editar]

El gen que codifica la proteína MAGEL2 pertenece a la familia de genes MAGE (melanoma-associated antigen). Solo existe una región común en todas las proteínas codificadas por los genes de la familia MAGE. Esta secuencia se denomina dominio homólogo de MAGE y consta de unos 200 aminoácidos.

Inicialmente, se creía que los genes de esta familia se encontraban silenciados en adultos y que solo se expresaban en tumores. Sin embargo, en la actualidad se conoce que algunos de estos genes también tienen expresión en células sanas, como es el caso de MAGEL2.[4]

Proteínas homólogas[editar]

Gen, localización y expresión[editar]

Gen[editar]

La proteína MAGEL2 es codificada por un gen del mismo nombre, y que pertenece a la familia de genes MAGE, encargados de regular encimas ubiquitina ligasas. Este gen se encuentra en el cromosoma 15 y, debido a un fallo en su expresión, se ha visto relacionado con diversas patologías. Entre ellas, se encuentra el síndrome de Prader-Willi (SPW) y su variante, el síndrome de Schaaf-Yang (SHAYNG); originadas a causa de la pérdida de expresión de genes en la región 15q11-q13 de dicho cromosoma.[5]

En humanos, este gen está formado por un total de 4319 bases nitrogenadas, de las cuales las 125 primeras y las 444 últimas no son codificantes de la proteína.[6]

Localización[editar]

El gen se encuentra en el cromosoma 15 y, por lo tanto, es de herencia autosómica, es decir, se hereda un alelo de cada progenitor. Además se encuentra en el locus 15q11.2. [7]​ En concreto, se localiza dentro de una región del cromosoma denominada del mismo nombre que el síndrome con el que se le relaciona, Prader_Willi. Esta región mide alrededor de 4.777.456 bp, e inicia desde la base nitrogenada 19.775.255 hasta la 24.552.710, donde finaliza la región. [8]

Expresión[editar]

El gen MAGEL2 que codifica esta proteína se hereda tanto de forma paterna como materna, puesto que es un gen autosómico. Sin embargo, las anomalías genéticas asociadas a este gen, y por extensión, a la proteína, son debidas a la ausencia de expresión del alelo de origen paterno. Debido a este fallo en la expresión génica, el alelo materno se encontrará silenciado por factores epigenéticos.[9]

La región 15q11-q13 es la afectada en esta ausencia de expresión. Esta región mide aproximadamente 6 Mb, y contiene tanto genes de expresión paterna (entre los que se encuentra el gen MAGEL2) como materna. Recientemente, se ha descubierto que mutaciones puntuales en este gen del cromosoma paterno está implicado en la aparición de SPW, pese a que en una minoría de los afectados (alrededor del 20-30%), es debido a una disomía uniparental materna.[10]

MAGEL2 está altamente expresada en el hipotálamo y, a nivel celular, se encuentra en mayor proporción en el núcleo y en los early endosomes, pese a que también se encuentra en el citoplasma celular, en menor proporción.[1]

Esta proteína consta de 1249 aminoácidos en la especie humana, pero el número puede variar en función de la especie. Por ejemplo, en los ratones (Mus musculus) MAGEL2 está constituida por 1284 aminoácidos, los monos Rhesus (M. mulatta) tienen 1251 y las ratas (Rattus norvegicus), 1258; entre otros.[6][11][12][13]

Estructura[editar]

La proteína codificada (MAGEL2) por dicho gen, en seres los seres humanos (Homo Sapiens), está compuesta por un total de 1.249 aminoácidos, que en conjunto suman un peso total de 132,822 Da.[1]

Estructura primaria.[editar]

La secuencia en la que se configuran los aminoácidos, unidos por enlaces peptídicos, es la siguiente

   10         20         30         40         50
MSQLSKNLGD SSPPAEAPKP PVYSRPTVLM RAPPASSRAP PVPWDPPPID 
        60         70         80         90        100
LQASLAAWQA PQPAWEAPQG QLPAPVVPMT QPPALGGPIV PAPPLGGPMG 
       110        120        130        140        150
KPPTPGVLMV HPPPPGAPMA QPPTPGVLMV HPSAPGAPMA HPPPPGTPMS 
       160        170        180        190        200
HPPPPGTPMA HPPPPGTPMA HPPPPGTPMV HPPPPGTPMA HPPPPGTPMA 
       210        220        230        240        250
HPPPPGTPMA HPPPPGTPMA HPPPPGTPMA QPPAPGVLMA QPLTPGVLMV 
       260        270        280        290        300
QPAAPGAPMV QPPPAAMMTQ PQPSGAPMAK PPGPGVLMIH PPGARAPMTQ 
       310        320        330        340        350
PPASGAPMAQ PAAPPAQPMA PPAQPMASWA PQAQPLILQI QSQVIRAPPQ 
       360        370        380        390        400
VPQGPQAPPA QLATPPGWQA TSPGWQATQQ GWQATPLTWQ TTQVTWQAPA 
       410        420        430        440        450
VTWQVPPPMR QGPPPIRPGP PPIRPGPPPV RQAPPLIRQA PPVIRQAPPV 
       460        470        480        490        500
IRQAPPVIRQ APAVIRQAPP VIRQAPPVIR QAPPVIRQAP PLIRQAPPPI 
       510        520        530        540        550
RPAPQVLATQ PPLWQALPPP PPLRQAPQAR LPAPQVQAAP QVPTAPPATQ 
       560        570        580        590        600
VPAAPPAGPQ VPQPVLPAPL SAPLSAPQAV HCPSIIWQAP KGQPPVPHEI 
       610        620        630        640        650
PTSMEFQEVQ QTQALAWQAQ KAPTHIWQPL PAQEAQRQAP PLVQLEQPFQ 
       660        670        680        690        700
GAPPSQKAVQ IQLPPQQAQA SGPQAEVPTL PLQPSWQAPP AVLQAQPGPP 
       710        720        730        740        750
VAAANFPLGS AKSLMTPSGE CRASSIDRRG SSKERRTSSK ERRAPSKDRM 
       760        770        780        790        800
IFAATFCAPK AVSAARAHLP AAWKNLPATP ETFAPSSSVF PATSQFQPAS 
       810        820        830        840        850
LNAFKGPSAA SETPKSLPYA LQDPFACVEA LPAVPWVPQP NMNASKASQA 
       860        870        880        890        900
VPTFLMATAA APQATATTQE ASKTSVEPPR RSGKATRKKK HLEAQEDSRG 
       910        920        930        940        950
HTLAFHDWQG PRPWENLNLS DWEVQSPIQV SGDWEHPNTP RGLSGWEGPS 
       960        970        980        990       1000
TSRILSGWEG PSASWALSAW EGPSTSRALG LSESPGSSLP VVVSEVASVS 
      1010       1020       1030       1040       1050
PGSSATQDNS KVEAQPLSPL DERANALVQF LLVKDQAKVP VQRSEMVKVI 
      1060       1070       1080       1090       1100
LREYKDECLD IINRANNKLE CAFGYQLKEI DTKNHAYIII NKLGYHTGNL 
      1110       1120       1130       1140       1150
VASYLDRPKF GLLMVVLSLI FMKGNCVRED LIFNFLFKLG LDVRETNGLF 
      1160       1170       1180       1190       1200
GNTKKLITEV FVRQKYLEYR RIPYTEPAEY EFLWGPRAFL ETSKMLVLRF 
      1210       1220       1230       1240 
LAKLHKKDPQ SWPFHYLEAL AECEWEDTDE DEPDTGDSAH GPTSRPPPR
Representación en 3D de la estructura de la proteína MAGE A3, cuya similitud es de un 36´76 % mediante difracción con rayos X

[14]

Estructura secundaria[editar]

Esta proteína no ha podido ser cristalizada todavía, aunque atendiendo a la secuencia de aminoácidos, se predice que la proteína tiene abundantes hélices α en su disposición, y en menor medida, láminas β con cadenas antiparalelas [15]

Estructura terciaria[editar]

La proteína adquiere una configuración espacial de tipo desordenada. A pesar de ello se han reconocido diversos dominios, cada uno con múltiples funciones:

El primer dominio abarca desde el aminoácido 82 hasta el 235, se denomina "Drf_FH1" (Formin Homology Region 1) . Es un dominio presente en ciertas proteínas forminas .[6]

El segundo comprende desde el aminoácidos 135 hasta el 206, denominado "WWbp" (Domain Ligand Proteine), la fosforilación de tirosina permite modular las interacciones que este dominio realiza con otros, lo que otorga a la proteína como principal función, de ligasa de E3 protein ubiquitine[16]

El último dominio comprende los aminoácidos 1027 a 1195. Esta región es conocida como "MAGE" (Melanoma Antigen Encoding Gene), es un dominio común entre todas proteínas de la familia de genes MAGE, aunque actualmente, no se sabe a ciencia cierta su función celular[16]​r La posición de este dominio es frecuente encontrarla en el extremo final de la proteína(como es el caso en esta), aunque también puede situarse en regiones más centradas de la cadena polipeptídica.

A pesar de que la proteína presenta cisteínas, no llegan a establecerse puentes disulfuro entre las cadenas.[1]

Estructura cuaternaria y complejos proteicos[editar]

Dicha proteína todavía no ha sido cristalizada por lo cual no se puede afirmar la existencia o no de su estructura cuaternaria, aunque se han logrado obtener predicciones de esta en base a proteínas de su misma familia

Estructura de la proteína MAGE G1, con la que tiene una similitud del 49´50 % mediante difracción con rayos X

La proteínas de la familia MAGE forman complejos proteicos con ligasas de ubiquitina[1]​. Así, la proteína MAGEL-like protein interactúa con proteínas como:

Con la TRIM27, una ligasa de ubiquitina (ubiquitin ligase),dando como resultado el complejo MAGE-L2-TRIM27, que interviene en la degradación de sustancias citosólicas que realizan los proteosomas[17]​. Por otro lado, también interacciona con la VPS35, en endosomas que contienen retrómeros , y además, con la ARNTL, BMAL1 y PER2[1]

Función biológica[editar]

Como múltiples proteínas, MAGEL2 se encarga de realizar diversas funciones específicas en el organismo:

Ubiquitinación[editar]

Se ha confirmado que MAGEL2 estimula la actividad de  la ubiquitina ligasa E3 de tipo RING-finger. Esta última, es una enzima encargada de la adición de moléculas de ubiquitina a otras cadenas peptídicas. Se trata de un proceso post-traduccional denominado ubiquitinación, que dota de la estructura correcta y función a algunas proteínas.

En este proceso, intervienen tres enzimas: una de activación, otra de conjugación y la última de ligación. La ubiquitina E3 de tipo RING-finger (sensible a MAGEL2) es uno de los tipos de enzimas que existen dentro de este tercer grupo de ligación.[18]

Transporte retrógrado[editar]

Otra funció de MAGEL2 es actuar como regulador de transporte retrógrado. Mediante una interación con VPS35 (una proteína vacuolar presente en el complejo retrómero), se controla el transporte de las proteínas que se desplazan desde los endosomas hasta la red trans-Golgi. Este es un proceso representativo en el reciclaje de receptores de transmembrana.

Ritmo circadiano[editar]

No solamente esto, sino que es reclutado a su misma vez para los endosomas que presentan retrómero para promover la unión del aminoácido de la Lisina que se encuentra unida a la cadena de poliubiquitina (Lys-63) junto con la Lisina-220 (Lys-220) del gen WASHC1 junto con TRIM27, llevando a promover el montaje de la actina F endosomal.[19]​ Por otro lado, a partir del repredimiento de la actividad transcripcional presente en el heterodímeor formado por las proteínas ARNTL (Bmal1 o Mop3) junto a la CLOCK, Magel2 puede regular el ritmo circadiano; además de promover la acumulación citoplasmática de la proteína CLOCK.[1][20]

Síndrome de Prader-Willi[editar]

Según un estudio publicado en 2005, la proteína MAGEL2 es la responsable (junto a la proteína codificada por NDN) de impedir la degradación proteica de FEZ1. Este último es un elemento necesario para el transporte mediado por la kinesina, el crecimiento axonal y la unión con la proteína BBS4 en las células afectadas. En los centrosomas y sus regiones próximas, la interacción de las cuatro proteínas descritas puede provocar una disfunción pericentriolar debido a un error en la proteína BBS4. Este descubrimiento, ha ayudado a esclarecer la implicación de MAGEL2 en el Síndrome de Prader-Willi.[21]

Patologías asociadas[editar]

Referencias[editar]

  1. a b c d e f g «MAGEL2 - MAGE-like protein 2 - Homo sapiens (Human) - MAGEL2 gene & protein». www.uniprot.org. Consultado el 2019-10-09. 
  2. Schaaf CP, Gonzalez-Garay ML, Xia F, et al. (2013). «Truncating mutations of MAGEL2 cause Prader-Willi phenotypes and autism.». Nat Genet: 1405-1408. Consultado el 9 de octubre de 2019. 
  3. «OMIM Entry - # 615547 - SCHAAF-YANG SYNDROME; SHFYNG». www.omim.org. Consultado el 2019-10-09. 
  4. «MAGE homology domain». www.ebi.ac.uk. Consultado el 2019-10-09. 
  5. Lee, Anna K.; Potts, Patrick Ryan (2017-04). «A Comprehensive Guide to the MAGE Family of Ubiquitin Ligases». Journal of Molecular Biology 429 (8): 1114-1142. ISSN 0022-2836. doi:10.1016/j.jmb.2017.03.005. Consultado el 2019-10-09. 
  6. a b c «MAGE-like protein 2 [Homo sapiens] - Protein - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-14. 
  7. «MAGEL2 MAGE family member L2 [Homo sapiens (human)] - Gene - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-13. 
  8. «Genome Data Viewer». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-14. 
  9. Enfremedades de impronta : guías de buena práctica clínica.. Guiomar Pérez de Naclares, Pablo Lapunzina. D.L. 2015. ISBN 9788460821427. OCLC 971636474. Consultado el 2019-10-12. 
  10. Mejlachowicz, Dan; Nolent, Flora; Maluenda, Jérome; Ranjatoelina-Randrianaivo, Hanitra; Giuliano, Fabienne; Gut, Ivo; Sternberg, Damien; Laquerrière, Annie et al. (2015-10-01). «Truncating Mutations of MAGEL2, a Gene within the Prader-Willi Locus, Are Responsible for Severe Arthrogryposis». American Journal of Human Genetics 97 (4): 616-620. ISSN 0002-9297. PMC 4596890. PMID 26365340. doi:10.1016/j.ajhg.2015.08.010. Consultado el 2019-10-12. 
  11. «MAGE-like protein 2 [Mus musculus] - Protein - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-14. 
  12. «MAGE-like protein 2 [Macaca mulatta] - Protein - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-12. 
  13. «PREDICTED: MAGE-like protein 2 [Rattus norvegicus] - Protein - NCBI». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-12. 
  14. «SWISS-MODEL Repository | Q9UJ55». swissmodel.expasy.org. Consultado el 2019-10-09. 
  15. «JPred: A Protein Secondary Structure Prediction Server». www.compbio.dundee.ac.uk. Consultado el 2019-10-14. 
  16. a b «CDD Conserved Protein Domain Family: WWbp». www.ncbi.nlm.nih.gov. Consultado el 2019-10-14. 
  17. Hao, Yi-Heng; Doyle, Jennifer M.; Ramanathan, Saumya; Gomez, Timothy S.; Jia, Da; Xu, Ming; Chen, Zhijian J.; Billadeau, Daniel D. et al. (2013-02-28). «Regulation of WASH-Dependent Actin Polymerization and Protein Trafficking by Ubiquitination». Cell 152 (5): 1051-1064. ISSN 0092-8674. PMC 3640276. PMID 23452853. doi:10.1016/j.cell.2013.01.051. Consultado el 2019-10-11. 
  18. Zamudio-Arroyo, José Manuel; Peña-Rangel, María Teresa; Riesgo-Escovar, Juan Rafael (2012-12). «La ubiquitinación: un sistema de regulación dinámico de los organismos». TIP. Revista especializada en ciencias químico-biológicas 15 (2): 133-141. ISSN 1405-888X. Consultado el 2019-10-13. 
  19. Hao, Yi-Heng; Doyle, Jennifer M.; Ramanathan, Saumya; Gomez, Timothy S.; Jia, Da; Xu, Ming; Chen, Zhijian J.; Billadeau, Daniel D. et al. (2013-02-28). «Regulation of WASH-dependent actin polymerization and protein trafficking by ubiquitination». Cell 152 (5): 1051-1064. ISSN 1097-4172. PMC 3640276. PMID 23452853. doi:10.1016/j.cell.2013.01.051. Consultado el 2019-10-13. 
  20. «MAGEL2 Gene - GeneCards | MAGL2 Protein | MAGL2 Antibody». www.genecards.org. Consultado el 2019-10-13. 
  21. Lee, Syann; Kozlov, Serguei; Hernandez, Lidia; Chamberlain, Stormy J.; Brannan, Camilynn I.; Stewart, Colin L.; Wevrick, Rachel (2000-07-22). «Expression and imprinting of MAGEL2 suggest a role in Prader–Willi syndrome and the homologous murine imprinting phenotype». Human Molecular Genetics (en inglés) 9 (12): 1813-1819. ISSN 0964-6906. doi:10.1093/hmg/9.12.1813. Consultado el 2019-10-12.