Mutación sin sentido

En genética, una mutación sin sentido (nonsense) es un tipo de mutación puntual en una secuencia de ADN que provoca la aparición de un codón de terminación prematuro, llamado también codón sinsentido, en el ARNm transcripto, lo cual conduce a su vez a la producción de un producto proteico truncado, incompleto y por lo general no funcional. Se diferencia de las mutaciones con cambio de sentido o contrasentido, en que, en estas últimas, la mutación puntual provoca el cambio de un aminoácido por otro. Algunas de las enfermedades genéticas más graves tales como la talasemia o la distrofia muscular de Duchenne son producidas por mutaciones sinsentido.

Un ejemplo simple

     ADN: 5' - ATG ACT CAC CGA GCG CGA AGC TGA - 3'
          3' - TAC TGA GTG GCT CGC GCT TCG ACT - 5'
    ARNm: 5' - AUG ACU CAC CGA GCG CGA AGC UGA - 3'
Proteína:      Met Thr His Arg Ala Arg Ser Stop (codón de terminación)

Supóngase que se introduce una mutación en el cuarto triplete en la secuencia de ADN (CGA), provocando que la citosina sea reemplazada por una timina, conduciendo a la aparición de un codón (TGA) en la secuencia de ADN. Ya que al ser transcripto el codón TGA se convierte n UGA, el trasncripto resultante y el producto proteico serían:

     ADN: 5' - ATG ACT CAC TGA GCG CGA AGC TGA - 3'
          3' - TAC TGA GTG ACT CGC GCT TCG ACT - 5'
    ARNm: 5' - AUG ACU CAC UGA GCG CGU AGC UGA - 3'
Proteína:      Met Thr His Stop

Los restantes codones del ARNm no son traducidos a aminoácidos debido a que el codón de terminación prematuro produce la liberación del producto proteico, y el desarme del complejo ribosomal. Esto provoca la aparición de una proteína truncada, que muchas veces es incapaz de cumplir las funciones de la proteína normal.

Degradación de ARNm mediada por secuencias sin sentido

A pesar de la tendencia que sería esperable de aquellas secuencias de ARNm con codones de terminación prematuros produjeran con frecuencia productos polipeptídicos truncados, en realidad esto no ocurre con frecuencia in vivo. Muchos organismos, incluyendo a humanos y especies inferiores tales como las levaduras emplean un mecanismo de degradación de ARNm mediada por secuencias sin sentido, el cual degrada aquellos ARNm que contienen mutaciones sin sentido antes de que sean traducidas a proteínas no funcionales.

Patologías asociadas con mutaciones sin sentido

Una selección de mutaciones notables, organizadas en una tabla de código genético estándar.​ Las mutaciones sin sentido están marcadas por flechas rojas.

Las mutaciones sin sentido pueden causar una enfermedad genética al dañar el gen responsable de la producción de una proteína determinada, por ejemplo la distrofina en la distrofia muscular de Duchenne. Sin embargo, la misma enfermedad (el mismo fenotipo) puede ser causado por otros tipos de daño en el mismo gen. Entre las enfermedades que se sabe que puede haber mutaciones sin sentido implicadas se encuentran:

• Fibrosis quística (causada por la mutación G542X en el gen regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística).

• Distrofia muscular de Duchenne (distrofina)

• Beta talasemia (β-globina)

• Síndrome de Hurler

Una droga experimental conocida como PTC124 podría ser útil en el tratamiento de algunos casos de estas enfermedades arriba mencionadas (esto es, en los casos provocados por mutaciones sin sentido). La PTC124 fue fichada para entrar en las fases finales de ensayo clínico en 2007.​

Enlaces externos y referencias

• Mutations
• Nonsense mutation (Medical dictionary)
• Gatfield D, Unterholzner L, Ciccarelli FD, Bork P, Izaurralde E., "Nonsense-mediated mRNA decay in Drosophila: at the intersection of the yeast and mammalian pathways". EMBO J. 2003 Aug 1;22(15):3960-70. PMID 12881430
• Welch EM, et al., "PTC124 targets genetic disorders caused by nonsense mutations", Nature 447, 87-91 (3 May 2007) ( doi 10.1038/nature05756 PMID 17450125)