Distrofia muscular de Duchenne

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a: navegación, búsqueda
Commons-emblem-question book orange.svg
 Este artículo o sección necesita referencias que aparezcan en una publicación acreditada, como revistas especializadas, monografías, prensa diaria o páginas de Internet fidedignas.
Puedes añadirlas así o avisar al autor principal del artículo en su página de discusión pegando: {{subst:Aviso referencias|Distrofia muscular de Duchenne}} ~~~~
Distrofia Muscular de Duchenne
Duchenne-muscular-dystrophy.jpg
Histopatología del músculo gastrocnemius de un paciente que murió de distrofia muscular pseudohipertrófica de tipo Duchenne. La sección transversal del músculo muestra extensas zonas en que el tejido muscular ha sido sustituido por fibras de células adiposas
Clasificación y recursos externos
CIE-10 G71.0
CIE-9 359.1
OMIM 310200
DiseasesDB 3985
MedlinePlus 000705
MeSH D020388
Sinónimos
Distrofia muscular juvenil, Distrofia muscular recesiva, Distrofia clásicamente ligada al cromosoma X
Wikipedia no es un consultorio médico Aviso médico 

La distrofia muscular de Duchenne o distrofia muscular progresiva (DMD) es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma X, por lo que es mucho más común en hombres que en mujeres. Es la distrofia muscular más común. Es una miopatía de origen genético que produce destrucción de músculo estriado. Afecta a todas las razas. El gen anormal, que codifica la proteína distrofina, se encuentra en el locus Xp21.2.[1] La distrofia muscular se produce por mutaciones en la distrofina, proteína encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz extracelular. Al producirse la mutación, la célula muscular degenera, porque ya no hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula. En consecuencia van desapareciendo fibras musculares y apareciendo tejido adiposo.Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que existe en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,6 Mb y 97 exones. Debido a su gran tamaño, se hace imposible su secuenciación para detectar mutaciones que den lugar a la enfermedad.

Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne se trata de una enfermedad monogénica ocasionada por mutaciones en el gen denominado DMD. Se produce por una pequeña deleción en la pauta de lectura del gen y eso hace que sea una gran cambio en la traducción de la proteína. Lo que ocurre es que la mutación origina un codón de STOP prematuro, que la célula detecta como aberrante y elimina toda la proteína. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de Becker, que también es monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen, sin embargo, en este caso, lo que ocurre en una gran deleción y ausencia de una gran parte de la proteína. En este caso, no hay cambios en la pauta de lectura, simplemente la proteína se genera, pero mucho más pequeña. Por tanto, ambas enfermedades están estrechamente relacionadas.

Como ya se ha dicho, el gen DMD codifica para la proteína distrofina, cuya función se verá más adelante en este mismo texto.

Índice

Generalidades [editar]

Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias que comienzan en su mayoría en la edad infantil, caracterizadas por atrofia progresiva muscular de comienzo proximal (más cerca del centro del tronco o línea media), pérdida de reflejos, con aspecto hipertrófico de la musculatura, en general no se limitan a los músculos. Son enfermedades progresivas que terminan con graves limitaciones o la muerte.

La distrofia muscular de Duchenne presenta por tanto un cuadro mucho más grave y se produce más tempranamente que la distrofia muscular de Becker. Con un rápido avance de la degeneración de los músculos, que genera dificultades motoras, contracturas, escoliosis, pseudohipertrofia (consecuencia de la sustitución de tejido muscular por tejido graso)... y que hace que el paciente muera de forma prematura hacia los 20 años por fallo cardíaco o pulmonar.

Por el tipo de herencia y las manifestaciones clínicas, pueden delimitarse varios tipos. Una distrofia muscular se distingue de todas las demás enfermedades neuromusculares por cuatro criterios obligatorios:

  1. Es una miopatía (degeneración de los músculos) primaria (no se conoce causa)
  2. Tiene una base genética
  3. El curso es progresivo
  4. En algún momento de la enfermedad las fibras musculares degeneran y mueren.

Causas genéticas [editar]

El hecho de que la enfermedad estudiada aquí sea mucho más agresiva que la distrofia muscular de Becker radica en la naturaleza de la mutación que la origina. Las mutaciones en el caso de DMD tienen como consecuencia la transcripción de un ARNm con marco de lectura alterado, lo que origina un codón de stop prematuro, que da lugar a una proteína no funcional que es rápidamente degradada. Por lo tanto, estos enfermos carecen por completo de la proteína distrofina.

Síntomas [editar]

Los síntomas generalmente aparecen antes de los 6 años de edad y pueden darse incluso en el período de la lactancia. Fatiga, retardo mental posible que no empeora con el tiempo, debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, pero también se presenta con menos severidad en los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo; dificultad con habilidades motoras (correr, bailar, saltar), caídas frecuentes, debilidad rápidamente progresiva y dificultad al caminar progresiva. La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad y aun en edades más avanzadas. La persona afectada puede necesitar aparatos ortopédicos para caminar y a la edad temprana de los 12 años en su mayoría necesitan silla de ruedas.[2]

Tratamiento [editar]

El tratamiento, en la actualidad, sólo consiste en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, logopedia, terapia ocupacional y control de las complicaciones. Todas estas orientadas a mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes, evaluando cuales son las habilidades que posee y cuales son las que se pueden modificar.

Se están ensayando tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque no dejan de ser tratamientos experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podría llegar ser posible la curación de esta enfermedad.

Actualmente, se encuentra en estudio la terapia génica para curar la distrofia muscular.[3] Se ha conseguido llevar a cabo con éxito la terapia génica de la DMD en ratones, perros y gatos, aunque no en humanos. El gen de la distrofina podría transferirse a través de adenovirus, aunque no se ha conseguido que se exprese en células humanas con suficiente éxito como para llevarlo a la práctica clínica.

Diagnóstico[4] [editar]

Cuantificación de la CPK (fosfocreatina kinasa) [editar]

En el laboratorio, una de las alteraciones más características es la elevación (desde el nacimiento) del nivel de fosfocreatina kinasa (CPK) sérica, que puede alcanzar cifras considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de CPK entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se conservan por encima de los valores normales.

ADN [editar]

La isoforma específica del gen del músculo de la distrofina está compuesto por 79 exones y, por lo general, las pruebas y análisis de ADN pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos.

Electromiografía (EMG) [editar]

La electromiografía mide la actividad eléctrica de los músculos y se estimulan los nervios para detectar dónde reside el problema. De forma normal cuando un músculo se contrae, se produce un flujo eléctrico en respuesta a una señal eléctrica, ya sea los nervios o de un aparato. El patrón de este flujo eléctrico se conoce muy bien en un músculo sano.

Biopsia muscular [editar]

Si el test de ADN diese negativo para encontrar la mutación, se puede realizar una pequeña biopsia del músculo. Se extrae una pequeña muestra de tejido muscular y se busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutación existe. Normalmente no se requiere el uso de este método pero puede ser efectivo en ausencia de un historial típico, se encuentran generalmente hallazgos observados en otros tipos de distrofias musculares como:

  • Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos, cambios histológicos variables en las miofibrillas, evidencia de sobrecontracción de las fibras musculares (la longitud del sarcómero es varias veces mayor que su tamaño fisiológico normal) y daño en la membrana (éstos últimos observables por medio de microscopía electrónica).
  • Regeneración después de los episodios de necrosis. El proceso de necrosis-regeneración vuelve y comienza, hasta que las células pierden su capacidad reproductiva. Las alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde edades tempranas, aún antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clínicamente.

Inmunohistoquímica [editar]

Dentro del estudio de las fibras musculares, además de la biopsia muscular, existe la inmunohistoquímica. En este proceso se utilizan anticuerpos antidistrofina o contra alguno de los componentes del llamado complejo DGC (complejo de distrofina-glucoproteínas), evaluándose tanto la cantidad como la calidad de la distrofina y/o de las glicoproteínas asociadas a ella. La ausencia completa de la distrofina o cifras de menos de 3% son específicas y características del fenotipo grave de distrofia muscular Duchenne. En 85% de los pacientes con distrofia muscular de Becker, la distrofina tiene un peso molecular anormal, al ser más pequeña por deleción (80%), o más grande por duplicación (5%). En 15% de los pacientes restantes, la proteína tiene un tamaño normal. Estos hallazgos inmunohistoquímicos se correlacionan generalmente muy bien con el fenotipo e incluso llegan a ser útiles en la determinación del estado de portadora.

Métodos de análisis molecular [editar]

Hay varias técnicas disponibles de Diagnóstico Molecular para el análisis de ADN, ARN o proteínas; cada una de ellas con ventajas y desventajas en razón de coste, sencillez y eficiencia; algunas de ellas son:

  • Reacción en cadena de la polimerasa múltiple (PCR). El método de PCR es de amplia aceptación porque permite caracterizar de manera rápida y precisa el 98% de las mutaciones de tipo deleción o duplicación del gen.
  • Polimorfismos conformacionales de cadena sencilla (RT-PCR ) .

Gen DMD[5] [editar]

El gen DMD es el responsable de ambas enfermedades (Distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de Becker). Se encuentra localizado en el brazo corto del cromosoma X. Codifica la proteína distrofina, que se trata de un polipéptido esencial para mantener la estructura y mecánica de la fibra muscular. Por tanto, las dos enfermedades estudiadas están ligadas al cromosoma X (ya que son determinadas por mutaciones en este gen) y como tienen un patrón de herencia recesiva, afectan especialmente a hombres, concretamente a 1 de cada 3500.

El gen DMD está formado por 2,4 millones de pares de bases, lo que lo convierte en el gen más grande que se ha encontrado en humanos. Contiene 79 exones que codifican para la síntesis de la proteína distrofina. Además, la transcripción del gen en ARNm está bajo el control de ocho promotores, que gobiernan los procesos de expresión en distintos tejidos, generando distintos tipos de proteínas. Las diferentes isoformas específicas producidas se encuentran presentes en diferentes tejidos del organismo.

Distrofina [editar]

Modelo de la distrofina.

La distrofina es una proteína citoplasmática, presente en las células musculares, que posee una función estructural constituyendo una unión elástica entre las fibras de actina del citoesqueleto y la matriz extracelular,[6] que permite disipar la fuerza contráctil, evitando así el daño en la membrana de las células musculares (sarcolema) durante el proceso de contracción del músculo.

Uno de los extremos de la proteína, el terminal-C, está unido a un grupo de proteínas transmembrana, el complejo distrofino-glicoproteico, que están unidas a su vez a la laminina de la matriz extracelular. El otro extremo, el terminal-N, se conecta a las estructuras contráctiles dentro de la célula, en concreto, a las fibras de actina del citoesqueleto. La parte central de la distrofina, denominada dominio de varilla, consta de una cadena de aminoácido enroscados que se doblan sobre sí mismos varias veces. Si el movimiento de contracción de la célula muscular fuerza a la proteína distrofina a cambiar su longitud, su estructura doblada permite que actúe como un resorte o "absorbedor de choques". Por lo tanto, la distrofina transmite la energía mecánica producida por la contracción (actina-miosina) hacia la membrana de la célula muscular y las estructuras fuera de los músculos, el tejido conectivo y los tendones, de forma que las membranas no son sometidas a demasiado esfuerzo.

Por tanto, podemos resumir que la distrofina es una proteína de 3.685 aminoácidos con cuatro dominios. El primero muestra homología con las regiones de unión al extremo amino terminal de la α-actinina y de la β-espectrina. El segundo dominio consta de una serie de 24 repeticiones de 109 aminoácidos, las cuales forman una estructura helicoidal triple; estas repeticiones están interrumpidas por regiones ricas en prolina que añaden flexibilidad a la molécula, actuando como bisagras moleculares. El tercer dominio, es similar a la región de unión al calcio de la α-actinina. El último dominio, consta de 400 aminoácidos y tiene por función formar un complejo con las glicoproteínas de membrana.

La distrofina se expresa en el sarcolema en el músculo estriado esquelético, músculo liso y estriado cardíaco; también se encuentra en algunos tipos específicos de neuronas, incluyendo las células de Purkinje y las neuronas de la corteza cerebral. Aunque la función precisa aún no ha sido establecida, parece que el papel de la distrofina es estabilizar las membranas plasmáticas durante la contracción muscular; a través de la unión del dominio amino terminal a la actina, mientras que el extremo carboxilo terminal -donde las deleciones producen alteraciones de su lectura produciendo un cuadro más grave-, también se une a las proteínas DGC (complejo de glicoproteínas transmembrana) y éstas, a su vez, se unirían a la laminina en el exterior de la membrana del sarcolema.

Distrofina y Distrofia muscular de Duchenne [editar]

Cuando la proteína distrofina no está presente (como ocurre en la distrofia muscular de Duchenne) se pierde la función tan importante que ésta realiza (explicada en el apartado anterior). La estructura muscular carece de los efectos protectores y organizadores de esta proteína, por lo que la contracción del músculo causa la ruptura de las membranas musculares. Esto permite que sustancias fluyan a través de la membrana, es decir, la entrada y salida de partículas a la célula. Lo que ocasiona daño al músculo, especialmente con la entrada de cantidades grandes de calcio. Ya que el exceso de calcio activa enzimas determinadas que desintegran las proteínas musculares e inician programas de muerte celular, es decir, apoptosis.

Las células musculares destruidas son reemplazadas por tejido conectivo (fibrótico) y adiposo; con la consecuente pérdida de función muscular. Esto produce la hipertrofia característica de esta enfermedad. Los espacios dejados por la destrucción del tejido muscular se convierten en secciones con fibrosis que restringen el proceso de contracción, ocasionando contracturas y rigidez muscular, con la consecuente pérdida de función muscular y rango de movimiento.

La distrofia muscular de Becker, al igual que la distrofia muscular de Duchenne, solo afecta al sexo masculino. Esta distrofia muscular se parece mucho a la de Duchenne, pero los síntomas pueden aparecer más tarde y suelen ser menos graves.[7] Los síntomas, como la degeneración y la debilidad musculares no se empiezan a manifestar hasta los 10 años de edad e incluso en la etapa adulta. También puede cursar con problemas respiratorios, cardíacos, músculo-esqueléticos y articulatorios. Pero muchos de los afectados por este tipo de distrofia pueden llevar vidas activas sin tener que usar nunca una silla de ruedas. La esperanza de vida de una persona con distrofia muscular de Becker varía en función de la gravedad de los problemas respiratorios o cardíacos que tenga.

Mutaciones [editar]

Se ha descrito una gran heterogeneidad en las mutaciones del gen de la distrofina que incluyen deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales. Las deleciones suman el 70% de todos los casos y afectan a uno o varios exones. En Colombia se ha descrito que el 31% de los pacientes tienen deleciones detectables, hallazgo que es acorde con lo descrito para otras poblaciones en Latinoamérica.[cita requerida] Este hallazgo se explica probablemente por la heterogeneidad de su acervo genético, el cual también ha sido observado en otras enfermedades como fibrosis quística. Las deleciones se concentran en dos regiones del gen, que son puntos calientes o "hot spots": la mayoría (80%) en los exones 44 al 52 y, dentro de esta región, el 40% se ubican sobre el exón 44, uno de los más extensos del gen de la distrofina; el otro punto caliente o "hot spot" se encuentra en la región 5´ terminal del gen y comprende los exones 1 al 19, donde se concentra un número cercano al 20%.

En una tercera parte (33%) de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne/Becker, la mutación causante de la enfermedad no involucra alteraciones de tipo deleción o duplicación en la estructura del gen de la distrofina. En estos casos, el cambio de un único nucleótido o de unas pocas bases, se ha identificado como la causa de la mutación; causando el cambio de un codón original por un codón diferente que codifica para otro aminoácido; o por el cambio de un codón que codifica para un aminoácido por un codón que codifica para una secuencia de terminación o de parada, lo que resulta en una proteína de tamaño diferente a la original.

Fuentes [editar]

Véase también [editar]

Referencias [editar]

  1. ↑ McKusick-Nathans Institute of Genetic Medicine, Johns Hopkins University School of Medicine. «MUSCULAR DYSTROPHY, DUCHENNE TYPE; DMD» (en inglés). OMIM® - Online Mendelian Inheritance in Man®. Consultado el 17 de abril de 2012.
  2. ↑ U.S. National Library of Medicine. «Distrofia muscular de Duchenne» (en español). MedlinePlus. Consultado el 17 de abril de 2012.
  3. ↑ Bouwles, DE; McPhee SW, Li C, Gray SJ, Samulski JJ, Camp AS, Li J, Wang B, Monahan PE, Rabinowitz JE, Grieger JC, Govindasamy L, Agbandje-McKenna M, Xiao X, Samulski RJ. (Febrero 2012). «Phase 1 gene therapy for Duchenne muscular dystrophy using a translational optimized AAV vector.». Mol Ther. 20 (2):  pp. 443-55. PMID 22068425. 
  4. ↑ Basil T Darras, MD, David T Miller, MD, PhD, FACMG, and David K Urion, MD.. «Dystrophinopathies» (en inglés). GeneReviews (US National Library of Medicine - NIH). Consultado el 17 de abril de 2012.
  5. ↑ NCBI (National Center for Biotechnology Information). «DMD dystrophin [ Homo sapiens ]» (en inglés). Consultado el 17 de abril de 2012.
  6. ↑ Le Rumeur, E; Winder SJ, Hubert JF. (Sep 2010). «Dystrophin: more than just the sum of its parts.». Biochim Biophys Acta. 1804 (9):  pp. 1713-22. PMID 20472103. 
  7. ↑ Genagen (Web de Interés Sanitario). «Distrofias musculares de Duchenne y Becker» (en español). Consultado el 17 de abril de 2012.

Enlaces externos [editar]

Distrofia Muscular de Duchenne: Enfermedad Congénita caracterizada por atrofia simétrica y progresiva de los musculos pelvicos y de las extremidades inferiores. Solo afecta a los varones. Tiene carácter recesivo ligado al comosoma X, comienza de forma incidiosa entre los 3 y 5 años de edad y se extiende desde los músculos de la pelvis y de las piernas hasta afectar a la musculatura involuntaria. La debilidad muscular consiguienteprovoca marcha de ánede y lordosis pronunciada. Los músculos se deterioran con rapidez y los de las pantorrillas aparecen firmes y engrosados. Los niños afectos presentan contractura, dificultad para subir las escaleras, caídas frecuentes y escápulas aladas al elevar los brazos. asauelen quedar confinados en una silla de ruedas hacia los 12 años de edad, y el debilitamiento progresivo del miocardio causa taquicardia y problemas pulmonares. No existe correlación ente el grado de distrofia muscular y la gravedad de los transtornos cardiacos, pero el electrocardiograma es anormal. El signo clinico caracteristicoconsiste en taquicardia que persiste durante el sueño, muchas veces asociada con otras arritmias y con cardiomegalia.Los familiares afectos y las madres portadoras asintomaticas pueden presentar ciertas anomalias electrocardiograficas peculiares, como ondas R altas en las elevaciones precordiales derechas y Q profundas en las derivaciones de los miembros. Los pacientes tambien pueden exhibir soplos cardiacos, tonos papagados y dolor toracico, asi como sufrir arritmias o infecciones que provocan insuficiencia cardiaca franca. Tales complicaciones, sobre todo durante los estadios avanzados de la enfermedad, pueden causar la muerte repentina. La distrofia muscular de Duchenne suele conducir a la muerte dentro de los 10-15 años siguientes al comienzo de los sintomas.

OBSERVACIONES: Los signos cardiacos pueden preceder a la deteccion de la distrofia muscular, y quiza faciliten el diagnostico, basado en las anomalias de la marcha y de los movimientos voluntarios. La historia medica tipica y los antecedentes familiares tambien pueden sugerir la enfermedad. La biopsia muscular suele contribuir a la confirmacion del diagnostico, al demostrar la existencia de depositos de grasa y tejido conectivo. La electromiografia se usa con frecuenca para descartar otras atrofias musculares y demuestra una inervacion viable de los musculos. Entre los datos de la laboratorio que sugieren esta enfermedad se incluyen el aumento de la excrecion urinaria de creatinina, y los niveles elevados de creatinfosfoquinasa (CPK), lacticodeshidrogenasa (LDH) y transaminasas. La cifra de CPK suele aumentar antes de que la paresia muscular sea intensa.

ACTUACION: No existe tratamiento eficaz para la enfermedad. Los aparatos ortopedicos, el ejercicio, la fisioterapia y la cirugia para corregir las contracturas pueden ser utiles con el fin de conservar la movilidad. Los medicos suelen advertir a los familiares portadores sobre el riesgo de transmitir el transtorno a sus descendientes. La amniocentesis no puede detectar ninguna forma de distrofia muscular, pero si permite establecer el sexo del feto y se recomienda para las portadoras embarazadas.

OBSERVACIONES COMPLEMENTARIAS: Entre las medidas de tipo general se incluyen el apoyo psicologico al paciente y la familia y en evitar los periodos largos de inactividad o reposo en cama, con el fin de asegurar la maxima actividad fisica. Las ferulas, corsés, barras y estribos de agarre facilitan los ejercicos del enfermo. Una silla de ruedas ayuda a conservar la movilidad. La enfermeras animan al paciente para que mantengan relaciones con sus compañeros y aconsejan a los padres que el niño siga acudiendo al colegio el mayor tiempo posible.


Ahora bien dado que la medician no deja de ser analizalizada dia a dia, un grupo de expertos del Instituto de Salud Infantil del University College de Londres ha efectuado un ensayo en el que se prueban tanto la efectividad como la seguridad de la molécula antisentido AVI-4658, dirigida a uno de los "puntos calientes" de esta enfermedad, el exón -segmento de ADN- número 51.

Así, esta molécula le fue inyectada de forma intramuscular a siete individuos en el pie, y los resultados muestran que todos ellos consiguieron aumentar la producción de distrofina sin la aparición de ningún efecto secundario.

En un artículo complementario, un grupo de expertos de la Universidad de Leiden (Holanda) sostiene que este avance ha de ser sometido a ensayos de mayor envergadura para poder pensar en la extensión en un futuro de este tratamiento.

Asimismo, los investigadores de Lieden añaden que hay que trabajar para conseguir el bloqueo del resto de exones involucrados en la enfermedad para que los tratamientos vayan dirigidos a todos los enfermos y no sólo a una parte limitada de ellos.





diccionario de medicina oceano mosby http://www.oceano.com http://www.madrimasd.org/informacion/noticias/noticia.asp?id=40475

Obtenido de «http://es.wikipedia.org/w/index.php?title=Distrofia_muscular_de_Duchenne&oldid=66934180»