Mutación con desplazamiento del marco de lectura

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Diferentes tipos de mutaciones de marco de lectura.

Una mutación con cambio, desplazamiento o desfase del marco de lectura (también conocida como error de marco o cambio de marco) es un tipo de mutación causada por la inserción o deleción de un número de nucleótidos que no es múltiplo de tres en una secuencia de ADN. Debido a la naturaleza ternaria del código genético comprendido como una sucesión de codones; la inserción o deleción de un número de nucleótidos no divisible por tres, puede cambiar el marco de lectura del gen, provocando una traducción completamente diferente a la original. Cuanto antes aparezca la inserción o deleción en el gen, mayor es la alteración que sufre la proteína.[1]

Una mutación de marco de lectura no es lo mismo que un polimorfismo de nucleótido simple, en el cual se produce el reemplazo de un único nucleótido, en lugar de ser perdido o ganado. Una mutación de desplazamiento de marco de lectura puede, por lo general, conducir a que la lectura de los codones en la secuencia posterior a la mutación codifique para aminoácidos diferentes. El desplazamiento de marco tamibién puede provocar la aparición o desaparición de un codón de terminación (UAA, UGA, o UAG) en una posición diferente de la secuencia. El polipéptido creado resulta entonces anormalmente corto o demasiado largo, y en la mayor parte de los casos; pierde su funcionalidad.

Las mutaciones de marco de lectura aparecen en varias enfermedades genéticas tales como la enfermedad de Tay-Sachs y fibrosis quística; aumentan la susceptibilidad a ciertos tipos de cáncer y a algunos tipos de hipercolesterolemia familiar. En 1997,[2] se consiguió establecer la relación entre una mutación de marco de lectura y la resistencia a la infección por el virus VIH. Se ha propuesto a las mutaciones con cambio de marco de lectura como una posible fuente de diversidad biológica, como en el conocido caso de la aparición de la nylonasa; sin embargo, esta interpretación todavía está sujeta a controversias. Un estudio de Negoro et al (2006)[3] llegó a la conclusión de que esta mutación probablemente no fue un desplazamiento del marco de lectura, sino una sustitución de dos aminoácidos en la hendidura catalítica de una esterasa ancestral que permitió amplificar su actividad hidrolítica.

Antecedentes[editar]

La información contenida en el ADN determina la función de las proteínas en las células de todos los organismos. Los procesos de transcripción y traducción permiten que esta información sea transmitida para dirigir la fabricación de proteínas. Sin embargo, un error en la lectura de estos comunicados puede provocar una función proteica incorrecta y eventualmente causar una enfermedad, aún cuando las células poseen una variedad de mecanismos correctores de errores.

Dogma central[editar]

En 1956 Francis Crick describió el flujo de información partiendo desde el ADN hasta llegar a un arreglo específico de aminoácidos para construir una proteína, calificandolo como el dogma central.[1] Para que las células funcionen adecuadamente, las proteínas deben ser producidas con exactitud, asegurando de esta forma sus actividades estructurales o catalíticas. Una proteína incorrectamente fabricada puede tener efectos nocivos en la viabilidad celular, y en la mayoría de los casos, provocar que los organismos superiores se enfermen a causa de una función celular anormal. Para asegurar que un determinado genoma sea capaz de pasar la información que contiene con éxito a las nuevas generaciones, existen mecanismos de detección y reparación de errores incorporados a la replicación del ADN.[1]

Transcripción y traducción[editar]

Luego de la replicación del ADN, la lectura de una sección determinada de la información genética se produce por medio del proceso de transcripción.[1] La secuencia de nucleótidos que contienen la información genética se encuentra ahora en un ácido nucleico de cadena simple que funciona como molde llamado ARN mensajero (ARNm). El ARNm se une a los ribosomas e interactua con el ARN ribosomal (ARNr). Luego de esto la información contenida en los codones del ARNm es leída (decodificada) por medio de la complementariedad de anticodones del ARN de transferencia (ARNt). A medida que cada codón va siendo decodificado se va uniendo un aminoácido a la cadena en crecimiento hasta la aparición de un codón de terminación (UAG, UGA, UAA). En este punto se produce la liberación de la proteína recién sintetizada.[1] De cada 1000 aminoácidos incorporados a la proteína no mas de uno resulta incorrecto. Esta fidelidad en el reconocimiento de los codones, manteniendo la importancia de un adecuado marco de lectura, se consigue por medio de un correcto apareamiento de bases en el sitio A del ribosoma, los procariotas además cuentan con el factor EF-Tu, una GTPasa, que añade estabilidad cinética y un mecanismo de corrección de errores de lectura al proceso.[1]

El desplazamiento del marco de lectura también puede ocurrir durante la traducción, produciendo diferentes proteínas por superposición de diferentes marcos de lectura abiertos, tal como ocurre con las proteínas gag-pol-env de los retrovirus. Esto resulta muy común en virus, y también ocurre en bacterias y levaduras (Farabaugh, 1996). La transcriptasa reversa, al contrario de lo que ocurre con la ARN polimerasa II, se cree que es una de las mayores causas de producción de mutaciones en el marco de lectura. En experimentos controlados, sólo del 3 al 13% de las mutaciones estudiadas se debieron a errores en la ARN polimerasa II. En procariotas, la inducción de mutaciones de marco de lectura se encuentra en el rango de 0,0001 al 0,00001.[4]

Existen varios procesos biológicos que ayudan a prevenir las mutaciones por desfase. Las mutaciones inversas, por ejemplo, ocurren cuando una secuencia mutada recobra su secuencia original (Wild type). Otra posibilidad de correcci´n de mutaciones es el uso de un mecanismo de mutación supresora. Este tipo de mutaciones revierte el efecto de la mutación original creando un segundo punto de mutación desplazando nuevamente el marco de lectura hasta permitir una correcta lectura de los codones. También se puede hacer uso de un ARN guía par insertar o retirar una uridina en el ARNm luego de la transcripción, esto permite corregir el marco de lectura.[5]

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. a b c d e f Molecular biology of the gene. San Francisco: Pearson/Benjamin Cummings. 2008. ISBN 0-8053-9592-X. 
  2. «Inherited resistance to HIV-1 conferred by an inactivating mutation in CC chemokine receptor 5: studies in populations with contrasting clinical phenotypes, defined racial background, and quantified risk.». Molecular medicine (Cambridge, Mass.) 3 (1):  pp. 23–36. January 1997. PMID 9132277. 
  3. http://www.jbc.org/content/280/47/39644.full.pdf+html
  4. «Host RNA polymerase II makes minimal contributions to retroviral frame-shift mutations.». The Journal of general virology 85 (Pt 8):  pp. 2389–95. August 2004. doi:10.1099/vir.0.80081-0. PMID 15269381. 
  5. Molecular biology of the gene (6th ed. edición). San Francisco, Calif.: Benjamin Cummings. 2007. ISBN 978-0-8053-9592-1. 

Lecturas adicionales[editar]


Enlaces externos[editar]