Flumazenil

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Flumazenil
Flumazenil.svg
Flumazenil3d.png
Nombre (IUPAC) sistemático
ethyl 8-fluoro-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-4H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,4]diazepine-3-carboxylate
Identificadores
Número CAS 78755-81-4
Código ATC V03AB25
PubChem 3373
DrugBank DB01205
ChemSpider 3256
UNII 40P7XK9392
KEGG D00697
ChEBI 5103
Datos químicos
Fórmula C15H14N3FO3 
Peso mol. 303.288 g/mol
Sinónimos Flumazenilo
flumazepil
Farmacocinética
Metabolismo Hepático
Vida media 7-15 min (inicial)
20-30 min (cerebro)
40-80 min (final)
Excreción Orina 90-95%
Heces 5-10%
Datos clínicos
Nombre comercial Anexate
Cat. embarazo B3 (AU) C
Estado legal Con receta médica
Vías de adm. Intravenoso
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Un vial de flumazenil en solución inyectable.

Flumazenil (también conocido como flumazenilo o flumazepil, nombre codificado Ro 15-1788, nombres comerciales Anexate, Lanexat, Mazicon, Romazicon) es un antagonista GABA disponible únicamente en inyectable, y el único antagonista del receptor de las benzodiazepinas disponible actualmente en el mercado.

Fue introducido por primera vez en 1987 por Hoffmann-La Roche con el nombre comercial Anexate, y aprobado por la FDA el 20 de diciembre de 1991. Hace algunos años se desarrolló una preparación oral,[1] pero por su baja bio-disponibilidad se abandonó. Hay esperanza de que otros flumazenil orales u otro tipo de antagonistas de benzodiazepinas, como B-carbolinas, se desarrollen en el futuro.

Usos terapéuticos[editar]

El flumazenil es beneficioso para los pacientes con excesiva somnoliencia después de utilizar benzodiacepinas para diagnóstico o procedimientos terapéuticos.[2]

Se utiliza como antídoto en el tratamiento de la sobredosis por benzodiazepinas.[2] Invierte los efectos de las benzodiazepinas por inhibición competitiva. En el sitio de unión a la benzodiazepina en el receptor GABA A. Hay muchas complicaciones a tener en cuenta cuando se utiliza en los cuidados intensivos.[2]

También es eficaz en casos de sobredosis de potenciadores del sueño no benzodiazepínicos, como zolpidem y zaleplon.[3]

Hay algunas pruebas de que el flumazenil es eficaz para la abstinencia prolongada a benzodiazepinas (o post-síndrome de abstinencia a las benzodiazepinas) con resultados prometedores,[4] [5] aunque estudios más grandes con mayores intervalos entre dosis regulares son necesarios para confirmarlo. También ha habido algunos estudios que investigan el efecto del fármaco en la reducción de la tolerancia a las benzodiazepinas, con resultados prometedores.[6] En la unión al receptor de benzodiazepina, flumazenil puede restablecer la sensibilidad de los receptores, restaurando el receptor a su estado de afinidad pre-fármaco.[7]

También se ha usado en encefalopatía hepática, aunque los resultados han sido contradictorios.[8] [9]

El inicio de acción es rápido, y generalmente se observan efectos en uno a dos minutos. El efecto máximo se alcanza a los seis a diez minutos. La dosis recomendada para adultos es de 200 mg cada 1-2 minutos hasta que aparece el efecto, con dosis máxima de 3 mg por hora. Está disponible como una solución transparente e incolora para inyección intravenosa, que contiene 500 mg en 5 ml.

Muchas benzodiazepinas (incluyendo midazolam) tienen semivida más larga que flumazenil. Por lo tanto, pueden ser necesarias dosis repetidas de flumazenil para prevenir la reaparición de los síntomas por sobredosis, una vez que la dosis inicial de flumazenil se agota. Se metaboliza vía hepática en compuestos inactivos que se excretan en la orina. Los sujetos que son físicamente dependientes de las benzodiazepinas pueden sufrir síntomas del Síndrome de abstinencia de las benzodiazepinas, incluyendo convulsiones, tras la administración de flumazenil.

No se recomienda para uso rutinario en los pacientes con una disminución del nivel de conciencia.[10]

Teniendo en cuenta su uso como antídoto de las sobredosis de benzodiazepinas, los pedidos de flumazenil puede servir como una pista o disparador para iniciar una más detallada auditoría de la prescripción, en la búsqueda de reacciones adversas e interacciones medicamentosas clínicamente significativas relacionadas con el uso de las benzodiacepinas.[11]

PET radioligandos[editar]

Radiomarcado con el isótopo radiactivo carbono-11 flumazenil puede ser utilizado como un radioligando en neuroimagen con tomografía por emisión de positrones para visualizar la distribución de receptores GABA A en el cerebro humano. [12]

Farmacología clínica[editar]

El flumazenil, un derivado de imidazobenzodiazepina, antagoniza las acciones de las benzodiazepinas sobre el sistema nervioso central. Flumazenil inhibe competitivamente la actividad en el sitio de reconocimiento de benzodiazepina en el complejo receptor GABA / benzodiazepina. El flumazenil es un agonista parcial débil en algunos modelos animales de actividad, sino que tiene poca o ninguna actividad agonista en seres humanos.

Flumazenil no antagoniza todos los efectos en el sistema nervioso central de los fármacos que afectan las neuronas GABAérgicas por otros medios que el receptor de benzodiacepina (incluyendo el etanol, los barbitúricos, o los anestésicos generales) y no revierte los efectos de los opioides.

En los animales pretratados con altas dosis de benzodiazepinas durante varias semanas, la inyección de flumazenil provocó síntomas de abstinencia de la benzodiazepina, incluyendo convulsiones. Un efecto similar se observó en sujetos humanos adultos.

Farmacodinamia[editar]

Flumazenil intravenosa ha demostrado antagonizar la sedación, el deterioro de la memoria, el deterioro psicomotor y la depresión ventilatoria producida por benzodiazepinas en voluntarios humanos sanos.

La duración y el grado de reversión de los efectos sedantes de las benzodiazepinas están relacionadas con la dosis y la concentración plasmática de flumazenil.

Química[editar]

Gerecke M, Hunkeler W, Kyburz E, Mohler H, Pieri L, Pole P. 1982; Patente USA: 4,316.839.

Véase también[editar]

Referencias[editar]

  1. Higgitt, Lader y Fonagy. 1986.
  2. a b c Goldfrank LR. (2002). Goldfrank's toxicologic emergencies. New York: McGraw-Hill Medical Publ. Division. ISBN 0-07-136001-8. 
  3. Nelson LH, Flomenbaum N, Goldfrank LR, Hoffman RL, Howland MD, Neal AL. (2006). Goldfrank's toxicologic emergencies. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 0-07-147914-7. 
  4. Lader MB, Morton SV. A pilot study of the effects of flumazenil on symptoms persisting after benzodiazepine withdrawal. Journal of Psychopharmacology. 1992; 6:19-28.
  5. Saxon L, Hjemdahl P, Hiltunen AJ, Borg S. Effects of flumazenil in the treatment of benzodiazepine withdrawal--a double-blind pilot study. Psychopharmacology (Berl). 1997; 131(2):153–60. doi 10.1007/s002130050278. PMID 9201803
  6. Savic I, Widen L, Stone-Elander S. Feasibility of reversing benzodiazepine tolerance with flumazenil. Lancet 1991; 337:133-7.
  7. Nutt and Costello, 1988
  8. Goulenok C, Bernard B, Cadranel JF, et al. (March 2002). «Flumazenil vs. placebo in hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a meta-analysis». Aliment. Pharmacol. Ther. 16 (3):  pp. 361–72.. doi:10.1046/j.1365-2036.2002.01191.x. PMID 11876688. http://www3.interscience.wiley.com/resolve/openurl?genre=article&sid=nlm:pubmed&issn=0269-2813&fecha=2002&volumen=16&número=3&spage=361. 
  9. Als-Nielsen B, Gluud LL, Gluud C (2004). «Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic encephalopathy». Cochrane Database Syst Rev (2):  pp. CD002798. doi:10.1002/14651858.CD002798.pub2. PMID 15106178. 
  10. Wood LDH, Hall JB, Schmidt GD. 1952 (2005). Principles of critical care. McGraw-Hill Professional. ISBN 0-07-141640-4. 
  11. Kawano DF, Ueta J, Sankarankutty AK, Pereira LR, de Freitas O. Midazolam-related drug interactions: detection of risk situations to the patient safety in a brazilian teaching hospital. J Patient Saf. 2009; 5(2):69–74. doi 10.1097/PTS.0b013e3181a5dafa. PMID 19920444
  12. Hammers A, Koepp MJ, Richardson MP, Hurlemann R, Brooks DJ, Duncan JS. Grey and white matter flumazenil binding in neocortical epilepsy with normal MRI. A PET study of 44 patients. Brain. 2003; 126(Pt 6):1300–8. doi 10.1093/brain/awg138. PMID 12764053

Enlaces externos[editar]