La HMG-CoA sintasa contiene un importante residuo catalítico de cisteína que actúa como un nucleófilo en la primera etapa de la reacción: la acetilación de la enzima por la acetil-CoA (su primer sustrato) para producir un tioéster acetil-enzima, liberando la coenzima A reducida. El ataque nucleofílico posterior sobre la acetoacetil-CoA (su segundo sustrato) conduce a la formación de la HMG-CoA.[1]
En los vertebrados, hay dos isoenzimas diferentes (citosólica y mitocondrial); en los seres humanos la forma citosólica sólo tiene una identidad de aminoácidos del 60,6% con la forma mitocondrial de la enzima. La HMG-CoA también se encuentra en otros eucariotas tales como insectos, plantas y hongos.[3]
La HMG-CoA sintasa citosólica (HMGCS1) es el punto de partida de la ruta del mevalonato, que lleva al colesterol y otros compuestos esterólicos e isoprenoides.
La isoenzima mitocondrial (HMGCS2) se localiza en el hígado y el riñón humano y es el único responsable de la biosíntesis de los cuerpos cetónicos. El gen para la forma mitocondrial de la enzima tiene tres elementos reguladores de esteroles en la región flanqueante 5 '[4] Estos elementos son responsables de la disminución de la transcripción del ARN mensajero responsable de la síntesis de la enzima cuando el nivel de colesterol de la dieta es alta en los animales. Las mutaciones en el gen HMGCS2 pueden conducir a una hipoglucemia severa.[5]
En las bacterias, los precursores isoprenoides se sintetizan generalmente a través de una ruta alternativa, la ruta no-mevalonato, sin embargo, un número de patógenos Gram-positivos utilizan una vía del mevalonato que implica la HMG-CoA sintasa que es paralela a la que se encuentra en eucariotas.[6][7]
↑Bearfield JC, Keeling CI, Young S, Blomquist GJ, Tittiger C (abril de 2006). «Isolation, endocrine regulation and mRNA distribution of the 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A synthase (HMG-S) gene from the pine engraver, Ips pini (Coleoptera: Scolytidae)». Insect Mol. Biol.15 (2): 187-95. PMID16640729. doi:10.1111/j.1365-2583.2006.00627.x.
↑Goldstein J.L., Brown M.S. (1990) Regulation of the mevalonate pathway. Nature 343, 425-430
↑Steussy CN, Robison AD, Tetrick AM, Knight JT, Rodwell VW, Stauffacher CV, Sutherlin AL (diciembre de 2006). «A structural limitation on enzyme activity: the case of HMG-CoA synthase». Biochemistry45 (48): 14407-14. PMID17128980. doi:10.1021/bi061505q.
↑Steussy CN, Vartia AA, Burgner JW, Sutherlin A, Rodwell VW, Stauffacher CV (noviembre de 2005). «X-ray crystal structures of HMG-CoA synthase from Enterococcus faecalis and a complex with its second substrate/inhibitor acetoacetyl-CoA». Biochemistry44 (43): 14256-67. PMID16245942. doi:10.1021/bi051487x.
