Brexpiprazol

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Brexpiprazol
Identificadores
Número CAS 913611-97-9
PubChem 11978813
DrugBank DB09128
ChemSpider 10152155
UNII 2J3YBM1K8C
KEGG D10309
ChEBI 134716
ChEMBL 2105760
Datos químicos
Fórmula C25H27N3O2S 
InChI=1S/C25H27N3O2S/c29-25-9-7-19-6-8-20(18-22(19)26-25)30-16-2-1-11-27-12-14-28(15-13-27)23-4-3-5-24-21(23)10-17-31-24/h3-10,17-18H,1-2,11-16H2,(H,26,29)
Key: ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N
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Brexpiprazol, comercializado bajo la marca Rexulti (entre otros), es un medicamento del grupo de los antipsicóticos atípicos, utilizado para el tratamiento del trastorno depresivo mayor y la esquizofrenia.

Los efectos adversos más frecuentes incluyen la necesidad constante de moverse (acatisia), afectando a unas 6 de cada 100 personas y aumento de peso, que puede afectar a unas 4 de cada 100 personas.

El brexpiprazol fue desarrollado por las compañías Otsuka y Lundbeck y se considera un sucesor del aripiprazol (Abilify).[1]​ Fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en julio de 2015.[2]​ Posteriormente se aprobó una versión genérica para su comercialización a partir de agosto de 2022.[3]​

Indicaciones[editar]

En los Estados Unidos y Canadá, el brexpiprazol se prescribe como terapia complementaria o coadyuvante de los antidepresivos para el manejo del trastorno depresivo mayor[4]​ y para el tratamiento de la esquizofrenia. En Australia, Japón y la Unión Europea, el brexpiprazol está indicado para el tratamiento de la esquizofrenia. En 2020, fue aprobado en Brasil solo como adyuvante del tratamiento del trastorno depresivo mayor.[5]​[6]​ En los Estados Unidos se extendió la aprobación para la esquizofrenia en 2022 en niños de 13 a 17 años.[7]​


Efectos adversos[editar]

Los eventos adversos más comunes asociados con el brexpiprazol (en los estudios referidos, todas las dosis de brexpiprazol fueron acumulativamente mayores o iguales al 5% en comparación a las dosis del placebo) fueron infección del tracto respiratorio superior (6,9% frente al 4,8%), acatisia (6,6% frente al 3,2%), sobrepeso (6,3% frente a 0,8%) y nasofaringitis (5,0% frente a 1,6%).[8]​ El brexpiprazol puede causar trastornos del control de los impulsos.[9]​

Farmacología[editar]

Farmacodinámica[editar]

Brexpiprazol[10]​[11]​[12]​
Sitio Ki (nM) humano Acción Ref
5-HT1A 0.12 Agonista parcial [11]​
5-HT1B 32 ND [11]​
5-HT2A 0.47 Agonista [11]​
5-HT2B 1.9 Agonista [11]​
5-HT2C 12–34 Agonista parcial [11]​
5-HT5A 140 ND [11]​
5-HT6 58 Agonista [11]​
5-HT7 3.7 Agonista [11]​
D1 160 ND [11]​
D2L 0.30 Agonista parcial [11]​
D3 1.1 Agonista parcial [11]​
D4 6.3 ND [11]​
D5 ND ND ND
α1A 3.8 Agonista [11]​
α1B 0.17 Agonista [11]​
α1D 2.6 Agonista [11]​
α2A 15 Agonista [11]​
α2B 17 Agonista [11]​
α2C 0.59 Agonista [11]​
β1 59 Agonista [11]​
β2 67 Agonista [11]​
β3 >10,000 ND [11]​
H1 19 Agonista [11]​
H2 >10,000 ND [11]​
H3 >10,000 ND [11]​
mACh 52% at 10 μM ND [11]​
  M1 67% at 10 μM ND [11]​
  M2 >10,000 ND [11]​
σ 96% at 10 μM ND [11]​
SERT 65% at 10 μM Bloqueador [11]​
NET 0% at 10 μM Bloqueador [11]​
DAT 90% at 10 μM Bloquedor [11]​
Values are Ki (nM). Cuanto más pequeño es el valor, más fuertemente se une el fármaco al sitio. La mayoría o todos los datos corresponden a proteínas clonadas humanas.

El brexpiprazol actúa como agonista parcial del receptor de serotonina 5-HT 1A y de los receptores de dopamina D2 y D3.[11]​ Estos agonistas parciales tienen tanto propiedades bloqueantes o inhibitorias así como propiedades estimulantes en el receptor al que se unen. La relación entre la actividad bloqueadora y la actividad estimulante determina una parte de sus efectos clínicos. El brexpiprazol tiene una actividad más bloqueante y menos estimulante sobre los receptores de dopamina que su predecesor, el aripiprazol, lo que puede disminuir el riesgo de agitación e inquietud.[11]​ Específicamente, en individuos donde el aripiprazol tiene una actividad intrínseca o un efecto agonista en el receptor D2 de más del 60%, el brexpiprazol muestra una actividad intrínseca sobre el mismo receptor de alrededor del 45%. Para el aripiprazol, esto significa una mayor activación del receptor de dopamina a dosis más bajas, alcanzándose el bloqueo del receptor a dosis más altas, mientras que el brexpiprazol tiene el efecto inverso porque un agonista parcial compite con la dopamina.[13]​[14]​[15]​[16]​[17]​ El brexpiprazol tiene una gran afinidad por el receptor 5-HT1A, actuando en este caso como un potente antagonista de los receptores 5-HT2A y un potente agonista parcial de los receptores de dopamina D2 con una actividad intrínseca más baja en comparación con el aripiprazol.[4]​ La caracterización in vivo del brexpiprazol muestra que puede actuar como un agonista casi total del receptor 5-HT1A . Ello puede ser la base de un potencial más bajo que el aripiprazol de causar trastornos relacionados con el movimiento emergentes al tratamiento, como la acatisia, debido a la liberación de dopamina corriente abajo que se desencadena por el agonismo del receptor 5-HT1A. También es un antagonista de los receptores de serotonina 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT7, lo que puede contribuir al efecto antidepresivo. También se une y bloquea los receptores adrenérgicos α1A, α1B, α1D y α2C.[11]​ El fármaco tiene afinidad insignificante por los receptores muscarínicos de acetilcolina y, por lo tanto, no tiene efectos anticolinérgicos.[11]​ Aunque el brexpiprazol tiene menos afinidad por los receptores de histamina H1 en comparación con Aripiprazol, se puede observar aumento de peso en algunos pacientes.[18]​

Historia[editar]

Ensayos clínicos[editar]

El brexpiprazol se encontraba en ensayos clínicos para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor, el TDAH en adultos, el trastorno bipolar,[19]​ y la esquizofrenia.[20]​

Depresión mayor[editar]

Fase II[editar]

El estudio de fase II, multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, aleatorizó a 429 pacientes adultos con MDD con antecedentes de una respuesta inadecuada de uno o tres tratamientos antidepresivos aprobados para su sintomatología actual. El estudio fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de brexpiprazol como tratamiento adyuvante al tratamiento antidepresivo estándar. Los antidepresivos incluidos en el estudio fueron desvenlafaxina, escitalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina y venlafaxina.

Fase III[editar]

Un estudio de fase III estaba en la etapa de reclutamiento: Estudio de la seguridad y eficacia de dos dosis fijas de OPC-34712 como terapia adyuvante en el tratamiento de adultos con trastorno depresivo mayor (ensayo Polaris).[21]​ Su objetivo fue comparar el efecto del brexpiprazol con el efecto del placebo (una sustancia inactiva) como tratamiento adicional a un tratamiento antidepresivo aprobado por la FDA estadounidense asignado en pacientes con trastorno depresivo mayor con respuesta incompleta a un ensayo prospectivo del mismo tratamiento antidrpresivo aprobado por la FDA. La inscripción estimada fue de 1250 voluntarios.

TDAH[editar]

  • Trastorno por Déficit de Atención/Hiperactividad (STEP-A)

Esquizofrenia[editar]

Fase I[editar]
Fase II[editar]
  • Ensayo de búsqueda de dosis de OPC-34712 en pacientes con esquizofrenia
Fase III[editar]
  • Estudio de eficacia de OPC-34712 en adultos con esquizofrenia aguda (BEACON)
  • Estudio de la eficacia de tres dosis diferentes de OPC-34712 en el tratamiento de adultos con esquizofrenia aguda (VECTOR)[23]​
  • Un ensayo a largo plazo de OPC-34712 en pacientes con esquizofrenia[24]​

Cultura y sociedad[editar]

Estado legal[editar]

En enero de 2018 el brexpiprazol fue aprobado para el manejo de la esquizofrenia en Japón.[25]​

Economía[editar]

En noviembre de 2011, Otsuka Pharmaceutical y Lundbeck anunciaron una alianza global.[26]​ Lundbeck le dio a Otsuka un pago inicial de $ 200 millones, y el acuerdo incluye pagos de desarrollo, regulatorios y de ventas, por un total potencial de $1.8 mil millones.  Específicamente para el producto OPC-34712, Lundbeck obtendrá el 50% de las ventas netas en Europa y Canadá y el 45% de las ventas netas en EE. UU. provenientes de Otsuka. 

Investigación[editar]

El brexpiprazol se estaba desarrollando para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) como complemento de los estimulantes tradicionales usados en estos trastornos, pero se suspendió para esta aplicación.[27]​[28]​ Llegó a ensayos clínicos de fase II para esta indicación antes de su eventual interrupción.[29]​

Referencias[editar]

  1. ↑ «Otsuka HD places top priority on development of OPC-34712.». Chemical Business Newsbase. 3 de enero de 2011. Consultado el 10 de febrero de 2012. 
  2. ↑ «Rexulti (brexpiprazole) Tablets». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 10 de julio de 2015. Consultado el 18 de agosto de 2020. 
  3. ↑ «2022 First Generic Drug Approvals». U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 de marzo de 2023. Consultado el 30 de abril de 2023. 
  4. ↑ a b Kikuchi T, Maeda K, Suzuki M, Hirose T, Futamura T, McQuade RD (June 2021). «Discovery research and development history of the dopamine D2 receptor partial agonists, aripiprazole and brexpiprazole». Neuropsychopharmacology Reports 41 (2): 134-143. PMC 8340839. PMID 33960741. doi:10.1002/npr2.12180. 
  5. ↑ «Rexulti (Brexpiprazole): novo registro». Č Informações Técnicas - Anvisa. Consultado el 25 de septiembre de 2022. 
  6. ↑ «Rexulti (Brexpiprazole): novo registro». Agência Nacional de Vigilância Sanitária - Anvisa (en portugués de Brasil). Consultado el 25 de septiembre de 2022. 
  7. ↑ «Rexulti Approval Expanded to Include Adolescents With Schizophrenia». MPR. 29 de diciembre de 2021. Consultado el 25 de septiembre de 2022. 
  8. ↑ «Otsuka Pharmaceutical reports OPC-34712 Phase 2 trial results in major depressive disorder». News-Medical.Net. 16 de mayo de 2011. Consultado el 10 de febrero de 2012. 
  9. ↑ Fusaroli M, Raschi E, Giunchi V, Menchetti M, Rimondini Giorgini R, De Ponti F, Poluzzi E (September 2022). «Impulse Control Disorders by Dopamine Partial Agonists: A Pharmacovigilance-Pharmacodynamic Assessment Through the FDA Adverse Event Reporting System». The International Journal of Neuropsychopharmacology 25 (9): 727-736. PMC 9515127. PMID 35639870. doi:10.1093/ijnp/pyac031. 
  10. ↑ «PDSP Ki Database». Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Consultado el 14 de agosto de 2017. 
  11. ↑ a b c d e f g h i j k l m n ñ o p q r s t u v w x y z aa ab ac ad ae af ag ah ai Maeda K, Sugino H, Akazawa H, Amada N, Shimada J, Futamura T, Yamashita H, Ito N, McQuade RD, Mørk A, Pehrson AL, Hentzer M, Nielsen V, Bundgaard C, Arnt J, Stensbøl TB, Kikuchi T (September 2014). «Brexpiprazole I: in vitro and in vivo characterization of a novel serotonin-dopamine activity modulator». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 350 (3): 589-604. PMID 24947465. doi:10.1124/jpet.114.213793. 
  12. ↑ Das S, Barnwal P, Winston AB, Mondal S, Saha I (February 2016). «Brexpiprazole: so far so good». Therapeutic Advances in Psychopharmacology 6 (1): 39-54. PMC 4749739. PMID 26913177. doi:10.1177/2045125315614739. 
  13. ↑ «Glaxo Wellcome pharmacology guide». 
  14. ↑ «Full agonists, partial agonists and inverse agonists | Deranged Physiology». 
  15. ↑ Clarke WP, Bond RA (July 1998). «The elusive nature of intrinsic efficacy». Trends in Pharmacological Sciences 19 (7): 270-276. PMID 9703760. doi:10.1016/s0165-6147(97)01138-3. 
  16. ↑ Yokoi F, Gründer G, Biziere K, Stephane M, Dogan AS, Dannals RF, Ravert H, Suri A, Bramer S, Wong DF (August 2002). «Dopamine D2 and D3 receptor occupancy in normal humans treated with the antipsychotic drug aripiprazole (OPC 14597): a study using positron emission tomography and [11C]raclopride». Neuropsychopharmacology 27 (2): 248-259. PMID 12093598. doi:10.1016/S0893-133X(02)00304-4. 
  17. ↑ «Intrinsic Efficacy». Encyclopedia of Molecular Pharmacology. 2008. p. 652. ISBN 978-3-540-38916-3. doi:10.1007/978-3-540-38918-7_6001. 
  18. ↑ Stahl SM (February 2016). «Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole». CNS Spectrums 21 (1): 1-6. PMID 26899451. doi:10.1017/S1092852915000954. 
  19. ↑ «Otsuka, Lundbeck initiate phase 3 trials of Rexulti for bipolar I disorder». www.healio.com. Consultado el 16 de octubre de 2017. 
  20. ↑ «OPC-34712 search results». Consultado el 10 de febrero de 2012. 
  21. ↑ Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. (30 de noviembre de 2015). A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of the Safety and Efficacy of Two Fixed Doses of OPDC-34712 as Adjunctive Therapy in the Treatment of Adults With Major Depressive Disorder, the Polaris Trial (NCT01360632). clinicaltrials.gov. Consultado el 2 de mayo de 2023. 
  22. ↑ Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. (29 de septiembre de 2015). A Parallel-arm, Double-blind, Placebo and Positive Controlled Multiple Oral Dose Administration Trial to Evaluate the Effects of OPC-34712 on QT/QTc in Subjects With Schizophrenia or Schizoaffective Disorder (NCT01423916). clinicaltrials.gov. Consultado el 2 de mayo de 2023. 
  23. ↑ Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. (29 de septiembre de 2015). A Phase 3, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Trial of Three Fixed Doses of OPC-34712 in the Treatment of Adults With Acute Schizophrenia (NCT01396421). clinicaltrials.gov. Consultado el 2 de mayo de 2023. 
  24. ↑ «A Long-term Trial of OPC-34712 in Patients With Schizophrenia - Full Text View - ClinicalTrials.gov». clinicaltrials.gov (en inglés). Consultado el 3 de mayo de 2023. 
  25. ↑ «Otsuka Receives Approval in Japan for the Manufacture and Sale of New Antipsychotic Drug Rexulti Tablets for Schizophrenia｜News Releases». Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Consultado el 4 de octubre de 2018. 
  26. ↑ «Lundbeck and Otsuka Pharmaceutical sign historic agreement to deliver innovative medicines targeting psychiatric disorders worldwide». Lundbeck. Archivado desde el original el 1 de abril de 2012. Consultado el 10 de febrero de 2012. 
  27. ↑ «Brexpiprazole - Lundbeck/Otsuka». AdisInsight. Springer Nature Switzerland AG. 
  28. ↑ Howland RH (April 2015). «Brexpiprazole: another multipurpose antipsychotic drug?». Journal of Psychosocial Nursing and Mental Health Services 53 (4): 23-25. PMID 25856810. doi:10.3928/02793695-20150323-01. 
  29. ↑ Otsuka Pharmaceutical Development & Commercialization, Inc. (6 de enero de 2023). A Phase 2, Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo Controlled Study of the Safety and Efficacy of OPC-34712 as Adjunctive Therapy in the Treatment of Adult Attention Deficit/ Hyperactivity Disorder (NCT01074294). clinicaltrials.gov. Consultado el 2 de mayo de 2023. 

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