Zidovudina

De Wikipedia, la enciclopedia libre
Saltar a: navegación, búsqueda
Zidovudina
Zidovudine Structural Formulae V.2.svg
Zidovudine-3D-balls.png
Nombre (IUPAC) sistemático
1-[(2R,4S,5S)-4-azido-5-(hidroximetil)oxolan-2-il]-5-metilpirimidin-2,4-diona
Identificadores
Número CAS 30516-87-1
Código ATC J05AF01
PubChem 35370
DrugBank DB00495
ChemSpider 32555
UNII 4B9XT59T7S
KEGG D00413
ChEBI 10110
Datos químicos
Fórmula C10H13N5O4 
Peso mol. 267,242
Sinónimos AZT, ZDV
Farmacocinética
Biodisponibilidad 52 a 75%
Unión proteica 30 a 38%
Metabolismo Hepatic, vía glucuronidación
Vida media 1 hora
Excreción Renal
Datos clínicos
Cat. embarazo B3 (AU) C (EUA)
Estado legal -only (EUA)
Vías de adm. Oral
Wikipedia no es un consultorio médico Aviso médico

Zidovudina, Azidotimidina o AZT fue el primer medicamento antirretroviral (ARV), aprobado en 1987 como un medicamento indicado para personas infectadas con el VIH por su efecto retardador de la extensión de la infección por VIH, aunque no representa una cura y no garantiza la disminución de la cantidad de enfermedades relacionadas con la infección por VIH. La zidovudina no evita el contagio del VIH a otras personas.[1] Es comercializado bajo el nombre de Retrovir y Retrovis, y es un ingrediente en el Combivir, Epzicom y Trizivir. Es un análogo de la timidina.

La AZT fue originalmente ideada para tratar el cáncer, pero fue archivado después de haber demostrado ser ineficaz en el tratamiento contra el cáncer en ratones siendo altamente tóxico y mortal.[cita requerida]

Historia[editar]

El zidovudina fue el primer medicamento aprobado para el tratamiento del sida y la infección del VIH. Jerome Horwitz de Barbara Ann Karmanos Cancer Institute y de Wayne State University School of Medicine fue el primero en sintetizar AZT en 1964, bajo una subvención del US National Institutes of Health (NIH). La AZT fue originalmente ideada para tratar el cáncer, pero fue archivado después de haber demostrado ser ineficaz en el tratamiento contra el cáncer en ratones siendo altamente tóxico y mortal.

En febrero de 1985, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya y Robert Yarchoan, tres científicos del National Cancer Institute (NCI), colaboraron con Janet Rideout y otros varios científicos en Burroughs Wellcome (GlaxoSmithKline), comenzaron a trabajar en este, como un fármaco contra el sida. Después de mostrar que este fármaco fue un agente efectivo contra VIH in vitro, el equipo se condujo a los ensayos clínicos iniciales que dieron evidencia de que podría incrementar el conteo de CD4 en pacientes con sida.

Un ensayo aleatorio controlado de AZT con placebo fue posteriormente llevado a cabo por Burroughs-Wellcome, en el que se demuestra que la AZT podría prolongar la vida de los pacientes con sida. Burroughs Wellcome Co. presentó una patente sobre la AZT en 1985. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó el fármaco (a través de la entonces nueva FDA sistema de aprobación acelerado) para su uso contra el VIH, el sida, y Complejo relacionado con el sida (ARC, ahora término médico extinto para la enfermedad pre-SIDA) el 20 de marzo de 1987 y luego como tratamiento preventivo en 1990. En un principio se había administrado en dosis mucho más altas que hoy, por lo general, 400 mg cada cuatro horas (incluso por la noche). Sin embargo, la falta en ese momento de alternativas para tratar el sida afectó la relación riesgo/beneficio, con la cierta toxicidad de la infección por el VIH supere los riesgos de toxicidad del fármaco. Uno de los efectos secundarios es la anemia, una dolencia común en los primeros ensayos.

Modernos regímenes de tratamiento suelen utilizar las dosis más bajas (por ejemplo, 300 mg) dos veces al día. A partir de 1996, el AZT, al igual que otros medicamentos antirretrovirales, es casi siempre utilizado como parte de la terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). Es decir, se combina con otros fármacos con el fin de evitar la mutación del VIH resistente al AZT.

La estructura cristalina del AZT fue publicada por Alan Howie (Aberdeen University) en 1988. En el estado sólido AZT forma una red de enlace de hidrógeno.

Dosis[editar]

La Zidovudina siendo un inhibidor nucleósido de transcriptasa inversa es considerado como eje básico de la terapia antiretroviral. Las dosis recomendadas están disponibles para niños mayores de 6 semanas de edad.

No existen reglas absolutas acerca de cuándo iniciar la toma de tratamiento antirretroviral. El paciente y su médico deben tener en cuenta el conteo de células CD4, su carga viral, los síntomas que presenta el primero y su actitud acerca de la toma de medicamentos.

Si se toma zidovudina con otros ARV, la carga viral puede disminuir a niveles sumamente bajos y su conteo de células CD4 puede aumentar. Esto significa que una persona podrá mantenerse saludable durante más tiempo.

Zidovudina fue el primer medicamento ARV que se aprobó y en consecuencia ha sido estudiado más que otros. Los medicamentos más nuevos han sido estudiados menos en comparación con zidovudina.

El "tratamiento temprano" (desde el principio) con Zidovudina ha sido estudiado en personas sin síntomas de enfermedad por VIH. Este estudio no demostró beneficio alguno con la toma de zidovudina. Pero zidovudina se usa como parte de una combinación de tratamientos en personas que han estado expuestas al VIH en su lugar de trabajo (pinchazo con una aguja o contacto con fluidos corporales).

Zidovudina reduce la transmisión del VIH de la madre a su bebé. Se receta zidovudina a las madres VIH positivas a partir del 4º mes de embarazo hasta que el bebé nace y luego al recién nacido por 6 semanas.

Química farmacéutica[editar]

Su diana farmacológica es la enzima de DNA polimerasa viral trancriptasa inversa o HIV-RT del VIH, y va a ser reversible por fuerzas intermoleculares (fuerzas de Van der Walls/stacking, EH, EI, etc) ya que puede ser desplazado del centro activo por un aumento de concentración del sustrato natural (nucleósido de timidina).

Este fármaco es un antimetabolito de ADN viral ya que afecta al funcionamiento de los ácidos nucleicos. Es inhibidor de la polimerasa de DNA de la enzima transcriptasa inversa (reversa) o HIV-RT del VIH, exclusivo de células virales, por lo que no afecta a células humanas (selectividad), terminando así la cadena de síntesis de ADN a partir de ARN vírico.

El AZT fue el primer antisida y se incluye dentro de los NRTIs o inhibidores nucleosidicos de la HIV-RT

Por lo tanto el AZT es un análogo (modificado en el azúcar y misma base nitrogenada) al sustrato natural (nucleósido de timidina) por lo que es competitivo con el centro activo y que reacciona igual en las primeras fases de la ruta metabolica = sustrato de reacción, pero el cambio de un nucleófilo en 3"(-OH), por un electrófilo -N3 (azida) impide la prolongación de la cadena de ADN, provocando la muerte celular. Al dejar un electrofilo libre como el grupo azida -N3 con cargas + y - va a dar elevados efectos secundarios o reacciones adversas en el cuerpo humano, ya que va a reaccionar con nucleófilos que no le corresponden. Para evitar esto, se desarrolló posteriormente la lamivudina, fármaco optimizado donde se elimina el electrofilo(-N3) de 3" del azúcar y se sustituye un C en 3 por un grupo S, disminuyendo así los efectos secundarios con una afinidad similar por la diana farmacológica.[2]

Efectos adversos[editar]

La AZT puede causar efectos adversos graves como daños en el hígado, toxicidad en la sangre y desórdenes musculares,[3] además de otros efectos leves como naúseas, dolor de cabeza, cambios en la grasa corporal y decoloración de los dedos de las manos y pies. Otros efectos adversos más severos incluyen anemia, supresión de la médula ósea, los cuales pueden ser superados usando tratamientos con eritropoyetina o la darbeopoetina. Estos efectos indeseados podrían ser causados por la sensibilidad de la γ-ADN polimerasa en la mitocondria de la célula. La AZT ha estado trabajando adicionalmente o sinergisticamente con muchos agentes anti-VIH; sin embargo, el acyclovir y la ribavirina disminuyen los efectos de la AZT. Fármacos que inhiben la gluconidación hepática, tales como indometacina, el ácido acetil salicílico (Aspirina) y la Trimetoprima, disminuyen el índice de eliminación e incrementan la toxicidad.

Enlaces y referencias[editar]

  1. [Institutes of Health]. «Zidovudine Injection: MedlinePlus Drug Information» (en inglés). Consultado el 21 de abril de 2011. «It will slow the spread of HIV infection in the body. Zidovudine is not a cure and may not decrease the number of HIV-related illnesses. Zidovudine does not prevent the spread of HIV to other people.».
  2. An Introduction to Medicinal Chemistry 4e - Oxford University Press pag 539,540
  3. [Institutes of Health]. «Zidovudine Injection: MedlinePlus Drug Information» (en inglés). Consultado el 21 de abril de 2011. «Zidovudine can cause severe side effects, such as liver damage, blood toxicities, and muscle disorders.».


http://www.youtube.com/watch?v=wmBAPPBMcn8