Cinarizina

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Cinarizina es un fármaco derivado de piperazina, caracterizado como antihistamínico y bloqueador de canal del calcio. También se sabe que promueve el flujo de sangre cerebral, por lo que se usa para tratar accidentes cerebrovasculares, síntomas cerebrales post-traumáticos, y arteriosclerosis cerebral.[1]​[2]​ Sin embargo, se prescribe más comúnmente para náusea y vómitos debidos a cinetosis u otras causas como quimioterapia, vértigo, o enfermedad de Ménière .[3]​[4]​[5]​[6]​ Cinarizina fue sintetizada por primera vez por Janssen Pharmaceutica en 1955. El NOMBRE genérico está derivado del sustituyente cinamilo sobre uno de los átomos de nitrógeno, combinado con el sufijo genérico "-rizina" para "antihistamínicos/vasodilatador cerebral (o periférico) ".[7]​ No está disponible en Estados Unidos ni en Canadá. Es fabricado y comercializado en Bangladesh bajo el nombre comercial Suzaraon por Rephco Pharmaceuticals Limitada. También ha sido citado como uno de los fármacos más utilizados para el mareo dentro de la Marina Real Británica.[8]​

Usos médicos

Cinarizina se utiliza principalmente para tratar náuseas y vómitos asociados con cinetosis, vértigo, enfermedad de Ménière , o síndrome de Cogan.[3]​[5]​[6]​[9]​ De hecho, es uno de los pocos fármacos que ha mostrado un efecto beneficioso en el tratamiento crónico del vértigo y tinnitus, asociados con la enfermedad de Meniere.[10]​ Aun así, debido a un aumento en los niveles de somnolencia causado por la medicación, su uso es generalmente limitado en pilotos y su tripulación, quienes tienen que estar alerta.[3]​ En un estudio clínico (n=181), el tratamiento con cinarizina redujo la ocurrencia de vértigo moderado en un 65.8% y vértigo extremo en 89.8%.[5]​

Corte transversal de los conductos semicirculares del sistema vestibular . Este es el sitio de acción anti-vértigo de cinarizina.

Actúa interfiriendo la transmisión de la señal entre el aparato vestibular del oído interno y el centro del vómito del hipotálamo al limitar la actividad de las células ciliadas vestibulares que envían señales acerca del movimiento.[11]​ La disparidad del procesamiento de la señal entre los receptores de movimiento del oído interno y el sentido visual es suprimida, de modo que la confusión del cerebro, de si el individuo se está moviendo o no, se ve reducida. Los vómitos en cinetosis podrían ser un mecanismo compensatorio fisiológico del cerebro para evitar que la persona se siga moviendo, para así ajustarse a la percepción de las señales, pero la verdadera razón evolutiva para este mal permanece desconocida.[12]​

Cuando se prescribe para problemas de equilibrio y vértigo, cinarizina se toma dos o tres veces al día dependiendo de la cantidad de cada dosis y cuando se utilizada para tratar la cinetosis, el comprimido se toma al menos dos horas antes de viajar y nuevamente cada cuatro horas durante el viaje.[13]​ Sin embargo, un estudio reciente del 2012 que comparó los efectos de cinarizina con escopolamina transdérmica para el tratamiento del mareo, reportó que escopolamina era significativamente más eficaz y tenía menos efectos adversos que cinarizina.[14]​ Esto llevó a la conclusión de que la escopolamina transdérmica puede ser una mejor opción para el tratamiento de cinetosis en la tripulación naval y otras personas que viajen en el mar.

Más allá del tratamiento anti vértigo, cinarizina también podría verse como un fármaco nootrópico debido a su capacidad vasorelajadora (debido al bloqueo de los canales de calcio), lo cual sucede mayoritariamente en el cerebro y el hecho de que también es utilizado como un sedante laberíntico.[15]​[16]​ Cinarizina inhibe el flujo de calcio a los glóbulos rojos, lo que aumenta la elasticidad de la célula, aumentando así su flexibilidad y haciendo la sangre menos viscosa.[9]​ Esto permite a la sangre viajar más eficientemente a través de los vasos sanguíneos estrechados para llevar oxígeno a tejidos dañados.[9]​ También se combina eficazmente con otros nootrópicos, principalmente piracetam; en tal combinación cada fármaco potencia el otro en aumentar el suministro de oxígeno del cerebro.[17]​ Un estudio en animales que comparó la efectividad de cinarizina y flunarizina (un derivado de cinarizina que es 2,5-15 veces más potente para el tratamiento de transitorio isquemia cerebral global), encontró que cinarizina ayudó a mejorar las anormalidades funcionales de la isquemia, pero no ayudó con el daño neuronal.[18]​[19]​ Flunarizina, por otro lado, ofreció más protección neuronal, pero fue menos eficaz en tratar los cambios de comportamiento posteriores.[19]​

Adicionalmente, cinarizina puede ser utilizada por buceadores, sin riesgo incrementado de toxicidad por oxígeno en el sistema nervioso central, que puede resultar en convulsiones, siendo de alto riesgo en buceo con oxígeno de circuito cerrado.[20]​ Esto también es importante para buzos que podrían someterse a terapia hiperbárica para la descompresión, que utiliza alta presión de oxígeno, por lo que también podría verse afectada por cualquier riesgo de toxicidad por oxígeno del sistema nervioso inducida por cinarizina. No obstante, cinarizina no aumenta el riesgo de toxicidad, y de hecho, la evidencia incluso parece sugerir que cinarizina puede ayudar retrasando la toxicidad por oxígeno en el sistema nervioso central.[20]​ Hay también evidencia que cinarizina puede ser utilizada como un eficaz antiasmático cuando es tomada regularmente.[21]​

Cinarizina también ha sido encontrada valiosa como tratamiento de segunda línea para vasculitis urticarial idiopática.[22]​

Efectos adversos

Los efectos adversos que se experimentan con cinarizina pueden ser desde suaves a bastante severos. Los posibles efectos adversos incluyen somnolencia, sudoración, sequedad bucal, dolor de cabeza, problemas de piel, letargo, irritación gastrointestinal, reacciones de hipersensibilidad, así como rigidez de músculo, problemas de movimiento y temblor.[13]​ Debido a que cinarizina puede causar somnolencia y visión borrosa, es importante que los usuarios se aseguren de que sus reacciones son normales antes de conducir, operar maquinaria, o hacer cualquier otro trabajo que pueda ser peligroso si no se está plenamente alerta o capaz de ver bien.[3]​

Se sabe también que cinarizina puede causar parkinsonismo agudo y crónico[18]​ debido a su afinidad por los receptores D2 de dopamina, lo que va fuertemente en sentido contrario a su utilidad para mejorar la salud neurológica. Los efectos antagonistas de los receptores D2 que tiene cinarizina en el cuerpo estriado provoca síntomas de depresión, temblor, rigidez muscular, discinesia tardía, y acatisia, los que están caracterizados como una enfermedad de Parkinson inducida por fármacos y es la segunda causa principal de Parkinson.[18]​ La evidencia sugiere que es uno de los metabolitos de cinarizina, C-2, el que tiene una función en contribuir al desarrollo de Parkinson inducido por fármacos.[23]​ Es también de notar que un estimado de 17 de 100 nuevos casos de Parkinson están relacionados con la administración ya sea cinarizina o flunarizina, haciendo a cinarizina y el Parkinson inducido por fármacos un asunto serio.[1]​ Aquellas personas especialmente en riesgo son pacientes ancianos, en particular mujeres, y pacientes que han tomado el fármaco para una gran cantidad de tiempo.[24]​ Hay también evidencia que sugiere que en pacientes con una historia familiar de Parkinson, o una predisposición genética a la enfermedad, es más probable que se desarrolle la enfermedad inducida a raíz del tratamiento con cinarizina.[25]​

Además del antagonismo de los receptores D2, el tratamiento con cinarizina también ha mostrado que provoca reducción de dopamina y serotonina presinápticas, así como de alteraciones en el transporte vesicular de dopamina.[1]​ Terland et al. ha mostrado que el tratamiento crónico con cinarizina logra concentraciones de fármaco suficientemente altas como para interferir con el gradiente electroquímico de protones necesario para almacenar dopamina en las vesículas.[1]​ Cinarizina, de pKa = 7,4, actúa como un protonóforo, el cual impide la producción del gradiente electroquímico dependiente de ATP-Mg, crucial para el transporte y almacenamiento de dopamina en vesículas, y de esa manera baja los niveles de dopamina en las neuronas de los ganglios basales y provocar los síntomas de Parkinson.[1]​

Además, varios casos de sobredosis de cinarizina en pacientes pediátricos y adultos han sido reportados, con efectos que incluyen una variedad de síntomas como somnolencia, coma, vómitos, hipotonía, estupor, y convulsiones.[26]​ Las complicaciones cognitivas probablemente son resultado del efecto antihistamínico de cinarizina, mientras que los efectos de motores son producto de las propiedades antidopaminérgicas. En casos de sobredosis, el paciente tendría que ser llevado a un hospital para ser observado por las complicaciones neurológicas potenciales.

Farmacocinética

La forma de administración de cinarizina más común es la oral, en comprimidos, con frecuencia y cantidad de dosificación que varían dependiendo de la causa a tratar. Una vez tomado, el fármaco se absorbe rápidamente y logra un pico de concentración en plasma en 1–3 horas.[27]​[28]​[29]​ La concentración máxima (Cmax) en sangre es de 275 +/- 36 ng/mL, donde tmax, el tiempo necesario para que el fármaco alcance Cmax, es de 3,0 +/-0,5 horas.[28]​ El área bajo la curva (AUC∞), que puede usarse para estimar la biodisponibilidad, es de 4437 +/- 948 (ng·h/mL).[28]​ El tiempo de vida media de eliminación varía de 3,4–60 horas, dependiendo de la edad.[29]​ Sin embargo, el promedio de vida media en voluntarios jóvenes con una administración de 75 mg de cinarizina, se encontró que es de 23,6 +/- 3,2 horas.[28]​

En un estudio donde se administró una dosis de 75 mg de cinarizina, dos veces al día por doce días, a voluntarios sanos, se observó que cinarizina se acumula en el cuerpo con un factor de acumulación de estado estacionario de 2,79 +/- 0,23.[28]​ Aun así, el AUC T para esta cantidad de tiempo (T=12 días) no fue significativamente diferente del AUC∞, el que fue estimado de la administración de una sola dosis. Tiene un carácter débilmente básico y también es un compuesto lipofílico con una baja solubilidad en agua, por lo que cinarizina es capaz de cruzar la barrera hematoencefálica por difusión simple.[30]​[31]​ Debido a esta propiedad es capaz de ejercer sus efectos en el flujo de sangre cerebral. [32]​

La biodisponibilidad en una administración oral de cinarizina es baja y variable debido a una alta incidencia de degradación.[31]​ Sin embargo, se ha encontrado que la administración intravenosa en una emulsión lipídica mejora la farmacocinética.[33]​ Esta administración tuvo una AUC más alta y una depuración más baja que en forma de solución, lo cual significó un aumento de la biodisponibilidad de cinarizina, mejorando el efecto terapéutico.[33]​ La farmacocinética en plasma de cinarizina administrada intravenosamente sigue un modelo de tres compartimentos, primero con una rápida fase de distribución, seguido por una fase de distribución más lenta, y acabando con una eliminación muy lenta.[33]​ El Vdee (volumen de distribución aparente de estado estacionario) para la administración de la emulsión de lípido es 2 veces más bajo (6,871 +/- 1,432 L/kg) que la solución de cinarizina (14,018 +/- 5,598 L/kg) y se encontró que en la condición de emulsión de lípido fue distribuida significativamente menos cinarizina al pulmón y al cerebro.[33]​ Esto es importante porque reduce la probabilidad de efectos tóxicos en el sistema nervioso central.

Farmacodinamia

Cinarizina está clasificada como un antagonista selectivo de los canales iónicos de calcio dependientes de voltaje tipo-T, porque bloquea los canales y los mantiene inertes.[9]​[24]​ Tiene un valor de Ki (constante inhibitoria) de 22 nM.[34]​ También se sabe que tiene efectos antihistamínicos, antiserotoninérgicos y antidopaminérgicos, al unirse a los receptores H1 de histamina, y D2 de dopamina.[24]​[23]​ La CI50 (concentración inhibitoria máxima media) de cinarizina para inhibir la contracción del músculo liso es de 60 mM y se ha mostrado que este fármaco preferentemente se una a sus canales de calcio objetivo cuando están en una conformación abierta.[35]​[36]​ En el tratamiento de náusea y cinetosis se ha hipotetizado anteriormente que cinarizina ejerce sus efectos al inhibir el flujo de calcio en los canales dependientes de voltaje en las células ciliadas vestibulares tipo II dentro del oído interno.[6]​ Sin embargo, la evidencia más reciente apoya la idea de que en niveles farmacológicamente relevantes (0.3µM–0.5µM), cinarizina no disminuye el vértigo vestibular por bloqueo de los canales de calcio, sino al inhibir el flujo de potasio (K+) que se activa por la presión hidrostática aumentada en las células ciliadas.[11]​ Si bien es cierto que cinarizina surpime el flujo de calcio en las células ciliadas vestibulares, esto ocurre en concentraciones más altas de fármaco (3 µM).[11]​ Esta inhibición provoca una disminución del vértigo y las náuseas inducidas por la cinetosis al reducir la hiperreactividad de las células ciliadas, las que envían información acerca del equilibrio y el movimiento al cerebro.

Acción de cinarizina Blanco de acción
Antagonista de canal iónico de calcio Canales de calcio tipo T
Antihistamínico Repectores H1
Antiserotinérgico Receptores 5-HT2

[37]​

Antidopaminérgico Receptores D2

Eliminación

Después de la administración, cinarizina es completamente metabolizada y los metabolitos son eliminados en un tercio en la orina y dos tercios en los residuos sólidos.[9]​

Ver también

Referencias

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