Diferencia entre revisiones de «Memantina»

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== Descripción==
== Descripción==
La memantina es un derivado de la [[amantadina]], un antiviral utilizado para el tratamiento de la [[enfermedad de Parkinson]].<ref name = "Dominguez2011" />
La memantina es un derivado de la [[amantadina]], un antiviral utilizado para el tratamiento de la [[enfermedad de Parkinson]].<ref name = "Dominguez2011" />

=== Enfermedad de Alzheimer y demencia ===
La memantina se indica para tratar la enfermedad de Alzheimer con expersión moderada a grave, especialmente en individuos que son intolerantes o tienen una contraindicación para los [[Inhibidor de la acetilcolinesterasa|inhibidores]] de [[Acetilcolinesterasa|la AChE (acetilcolinesterasa)]].<ref name="MountC2006">{{Cita publicación|título=Alzheimer disease: progress or profit?|apellidos=Mount C, Downton C|fecha=July 2006|publicación=Nature Medicine|volumen=12|número=7|páginas=780–784|doi=10.1038/nm0706-780|pmid=16829947}}</ref>Una directriz recomienda considerar el uso de la memantina o de un inhibidor de la AChE en personas en los estadíos tempranos o intermedios de la demencia. <ref>{{Cita publicación|título=Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel|apellidos=Page AT, Potter K, Clifford R, McLachlan AJ, Etherton-Beer C|fecha=October 2016|publicación=Internal Medicine Journal|volumen=46|número=10|páginas=1189–1197|doi=10.1111/imj.13215|pmc=5129475|pmid=27527376}}</ref>

La memantina se ha asociado con una mejora modesta de los síntomas de demencia;<ref name="AMH2006">Rossi S, editor. [[Australian Medicines Handbook]] 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.</ref>con pequeños efectos positivos sobre la [[cognición]], el [[estado de ánimo]], el comportamiento y la capacidad de realizar actividades diarias en individuos con enfermedad de Alzheimer moderada a grave.<ref>{{Cita publicación|título=Memantine for dementia|apellidos=McShane R, Westby MJ, Roberts E, Minakaran N, Schneider L, Farrimond LE, Maayan N, Ware J, Debarros J|fecha=March 2019|publicación=The Cochrane Database of Systematic Reviews|volumen=3|número=3|páginas=CD003154|doi=10.1002/14651858.CD003154.pub6|pmc=6425228|pmid=30891742|número-autores=6}}</ref><ref>{{Cita publicación|título=A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease|apellidos=van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E|enlaceautor=Christopher H. van Dyck|fecha=2007|publicación=Alzheimer Disease and Associated Disorders|volumen=21|número=2|páginas=136–143|doi=10.1097/WAD.0b013e318065c495|pmid=17545739}}</ref> No parece haber ningún beneficio en la enfermedad leve.<ref name="Review11">{{Cita publicación|título=Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease|apellidos=Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R|fecha=August 2011|publicación=Archives of Neurology|volumen=68|número=8|páginas=991–998|doi=10.1001/archneurol.2011.69|pmid=21482915}}</ref>

En una revisión de 2017, cuando se agregó la memantina al tratamiento con [[donepezilo]] en personas con demencia moderada a grave, se obtuvieron mejoras limitadas.<ref name="Chen2017">{{Cita publicación|título=Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A meta-analysis|apellidos=Chen R, Chan PT, Chu H, Lin YC, Chang PC, Chen CY, Chou KR|fecha=21 August 2017|publicación=PLOS ONE|volumen=12|número=8|páginas=e0183586|bibcode=2017PLoSO..1283586C|doi=10.1371/journal.pone.0183586|pmc=5565113|pmid=28827830}}</ref> El [[National Institute for Health and Care Excellence|Instituto Nacional de Excelencia Clínica]] (NICE) del Reino Unido emitió una guía en 2018 que recomienda considerar la combinación de memantina con donepezilo en pacientes con demencia de moderada a grave. <ref>{{Cita web|url=https://www.nice.org.uk/guidance/ng97|título=Overview {{!}} Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers {{!}} Guidance {{!}} NICE|fechaacceso=6 August 2020|sitioweb=www.nice.org.uk|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20200812135035/https://www.nice.org.uk/guidance/ng97|fechaarchivo=12 August 2020|url-status=live}}</ref>

=== Psiquiatría ===

==== Trastorno bipolar ====
La memantina ha sido expuesto a investigaciones como una posible estrategia de aumento en la depresión en el [[trastorno bipolar]], pero la evidencia [[Metaanálisis|metaanalítica]] no respalda su utilidad clínica. <ref name="repurposed2021">{{Cita publicación|título=Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials|apellidos=Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G|fecha=November 2021|publicación=Journal of Psychiatric Research|volumen=143|páginas=230–238|doi=10.1016/j.jpsychires.2021.09.018|pmid=34509090}}</ref>

=== Autismo ===
Los efectos en el autismo y otros síndromes similares no están claros. <ref>{{Cita publicación|título=Autism|apellidos=Parr J|fecha=January 2010|publicación=BMJ Clinical Evidence|volumen=2010|pmc=2907623|pmid=21729335}}</ref> <ref name="Hong Erickson 2019 pp. 709–718">{{Cita publicación|título=Investigational drugs in early-stage clinical trials for autism spectrum disorder|apellidos=Hong MP, Erickson CA|fecha=August 2019|publicación=Expert Opinion on Investigational Drugs|editorial=Informa UK Limited|volumen=28|número=8|páginas=709–718|doi=10.1080/13543784.2019.1649656|pmid=31352835}}</ref>

=== Radioterapia ===
El consenso de una organización profesional ha recomendado el uso de la memantina para prevenir el deterioro [[Cognición|neurocognitivo]] después de la aplicación y manejo de radioterapia total del cerebro . <ref>{{Cita publicación|título=Treatment for Brain Metastases: ASCO-SNO-ASTRO Guideline|apellidos=Vogelbaum MA, Brown PD, Messersmith H, Brastianos PK, Burri S, Cahill D, Dunn IF, Gaspar LE, Gatson NT, Gondi V, Jordan JT, Lassman AB, Maues J, Mohile N, Redjal N, Stevens G, Sulman E, van den Bent M, Wallace HJ, Weinberg JS, Zadeh G, Schiff D|fecha=February 2022|publicación=Journal of Clinical Oncology|volumen=40|número=5|páginas=492–516|doi=10.1200/JCO.21.02314|pmid=34932393|número-autores=6}}</ref>

== Efectos adversos ==
La memantina es, en general, bien tolerada por los usuarios.<ref name="AMH2006" /> Las [[Reacción adversa a medicamento|reacciones adversas comunes a los medicamentos]] (≥1% de las personas) incluyen confusión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, agitación y/o alucinaciones. Los efectos adversos menos comunes incluyen [[Vómito|vómitos]], ansiedad, [[Hipertonía muscular|hipertonía]], [[Infección urinaria|cistitis]] y aumento de la [[libido]].<ref name="AMH2006">Rossi S, editor. [[Australian Medicines Handbook]] 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.</ref><ref name="BNF47">{{Cita libro|apellidos=Joint Formulary Committee|título=British National Formulary|editorial=BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain|ubicación=London|año=2004|isbn=978-0-85369-584-4|edición=47th}}</ref>

Al igual que con muchos antagonistas de NMDA, la memantina setiene acciones que asemejan un [[Droga disociativa|anestésico disociativo]] a dosis supraterapéuticas.<ref name="Morris">{{Cita publicación|título=From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs|apellidos=Morris H, Wallach J|publicación=Drug Testing and Analysis|volumen=6|número=7–8|páginas=614–632|doi=10.1002/dta.1620|pmid=24678061|año=2014}}</ref> A pesar de los informes aislados, el uso recreativo de la memantina es infrecuente debido a la larga duración y disponibilidad limitada de la droga.<ref name="Morris" /> También la memantina parece carecer de efectos como la [[Euforia (estado)|euforia]] o las [[Alucinación|alucinaciones]]. <ref>{{Cita publicación|url=https://semanticscholar.org/paper/09f0ba9a0b834ae8b0fa80e19d522761468ebf75|título=mGluR5 antagonist-induced psychoactive properties: MTEP drug discrimination, a pharmacologically selective non-NMDA effect with apparent lack of reinforcing properties|apellidos=Swedberg MD, Ellgren M, Raboisson P|fecha=April 2014|publicación=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|volumen=349|número=1|páginas=155–164|fechaacceso=16 December 2019|doi=10.1124/jpet.113.211185|pmid=24472725|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20210829150154/https://www.semanticscholar.org/paper/mGluR5-Antagonist-Induced-Psychoactive-Properties%3A-Swedberg-Ellgren/09f0ba9a0b834ae8b0fa80e19d522761468ebf75|fechaarchivo=29 August 2021}}</ref>

La memantina tiende a ser generalmente bien tolerada por niños con [[Trastornos del espectro autista|trastorno del espectro autista]] aunque su uso en esta población aún no es bien estudiada.<ref name="Elbe 2019 p.">{{Cita libro|título=Clinical handbook of psychotropic drugs for children and adolescents|editorial=Hogrefe|ubicación=Boston, MA|año=2019|isbn=978-1-61676-550-7|oclc=1063705924|páginas=366–369|tipo=[[Tertiary source]]}}</ref>

== Farmacología ==

=== Glutamato ===
Hay evidencias que la disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, que se manifiesta como [[excitotoxicidad]] [[Neurona|neuronal]], tiende a estar involucrada en la [[etiología]] de [[Enfermedad de Alzheimer|la enfermedad de Alzheimer]]. Dirigirse al sistema [[Ácido glutámico|glutamatérgico]], específicamente [[Receptor NMDA|a los receptores NMDA]], ofrece un enfoque novedoso para el tratamiento en vista de la eficacia limitada de los fármacos existentes que a su vez son dirigidos al sistema [[Acetilcolina|colinérgico]]. <ref name="Cacabelos1999">{{Cita publicación|título=The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimer's disease|apellidos=Cacabelos R, Takeda M, Winblad B|fecha=January 1999|publicación=International Journal of Geriatric Psychiatry|volumen=14|número=1|páginas=3–47|doi=10.1002/(SICI)1099-1166(199901)14:1<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7|pmid=10029935}}</ref>

La memantina es un antagonista no competitivo dependiente del voltaje de baja afinidad en los receptores NMDA glutamatérgicos . <ref name="Rogawski2003">{{Cita publicación|título=The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease|apellidos=Rogawski MA, Wenk GL|publicación=CNS Drug Reviews|volumen=9|número=3|páginas=275–308|doi=10.1111/j.1527-3458.2003.tb00254.x|pmc=6741669|pmid=14530799|año=2003}}</ref> <ref name="Robinson">{{Cita publicación|título=Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease|apellidos=Robinson DM, Keating GM|publicación=Drugs|volumen=66|número=11|páginas=1515–1534|doi=10.2165/00003495-200666110-00015|pmid=16906789|año=2006}}</ref> Al unirse al receptor NMDA con mayor afinidad que los iones [[Magnesio|Mg <sup>2+</sup>]], la memantina es capaz de inhibir la entrada prolongada de iones [[Calcio|Ca <sup>2+</sup>]], en particular de los receptores extrasinápticos, que constituye la base de la excitotoxicidad neuronal. Sin embargo, la baja afinidad, la naturaleza no competitiva y la rápida cinética de desconexión de la memantina a nivel del canal del receptor NMDA preservan la función del receptor en las sinapsis, ya que aún puede activarse mediante la liberación fisiológica de [[Ácido glutámico|glutamato]] después de [[Despolarización|la despolarización]] de la neurona [[Sinapsis química|postsináptica]] . <ref>{{Cita publicación|título=Memantine preferentially blocks extrasynaptic over synaptic NMDA receptor currents in hippocampal autapses|apellidos=Xia P, Chen HS, Zhang D, Lipton SA|fecha=August 2010|publicación=The Journal of Neuroscience|volumen=30|número=33|páginas=11246–11250|doi=10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010|pmc=2932667|pmid=20720132}}</ref> <ref name="Parsons2007">{{Cita publicación|título=Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system--too little activation is bad, too much is even worse|apellidos=Parsons CG, Stöffler A, Danysz W|fecha=November 2007|publicación=Neuropharmacology|volumen=53|número=6|páginas=699–723|doi=10.1016/j.neuropharm.2007.07.013|pmid=17904591}}</ref> <ref name="Lipton2007">{{Cita publicación|título=Pathologically activated therapeutics for neuroprotection|apellidos=Lipton SA|fecha=October 2007|publicación=Nature Reviews. Neuroscience|volumen=8|número=10|páginas=803–808|doi=10.1038/nrn2229|pmid=17882256}}</ref> La interacción de la memantina con los receptores NMDA juega un papel importante en la mejoría sintomática que produce el fármaco en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todavía no hay evidencia de que la capacidad de la memantina para proteger contra la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA extrasináptico tenga un efecto modificador de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer, aunque esto se ha sugerido en modelos animales. <ref name="Parsons2007" />

El antagonismo de la memantina sobre los receptores NMDA ha despertado interés en su reutilización para enfermedades mentales como [[Trastorno bipolar|el trastorno bipolar]], <ref name="repurposed2021">{{Cita publicación|título=Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials|apellidos=Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G|fecha=November 2021|publicación=Journal of Psychiatric Research|volumen=143|páginas=230–238|doi=10.1016/j.jpsychires.2021.09.018|pmid=34509090}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFBartoliCavaleriBachiMoretti2021">Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G (November 2021). "Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials". ''Journal of Psychiatric Research''. '''143''': 230–238. [[Identificador de objeto digital|doi]]:[[doi:10.1016/j.jpsychires.2021.09.018|10.1016/j.jpsychires.2021.09.018]]. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34509090 34509090]. [[Semantic Scholar|S2CID]]&nbsp;[https://api.semanticscholar.org/CorpusID:237485915 237485915].</cite></ref> considerando la participación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo. <ref name="Bartoli(a)">{{Cita publicación|título=The kynurenine pathway in bipolar disorder: a meta-analysis on the peripheral blood levels of tryptophan and related metabolites|apellidos=Bartoli F, Misiak B, Callovini T, Cavaleri D, Cioni RM, Crocamo C, Savitz JB, Carrà G|fecha=July 2021|publicación=Molecular Psychiatry|volumen=26|número=7|páginas=3419–3429|doi=10.1038/s41380-020-00913-1|pmid=33077852|número-autores=6}}</ref>

=== Serotonina ===
La memantina actúa como un antagonista no competitivo del receptor [[Receptor 5-HT3|5-HT <sub>3</sub>]], con una potencia similar a la del receptor NMDA. <ref name="Rammes2001">{{Cita publicación|título=The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner|apellidos=Rammes G, Rupprecht R, Ferrari U, Zieglgänsberger W, Parsons CG|fecha=June 2001|publicación=Neuroscience Letters|volumen=306|número=1–2|páginas=81–84|doi=10.1016/S0304-3940(01)01872-9|pmid=11403963}}</ref> Muchos antagonistas de 5- <sub>HT3</sub> funcionan como [[Antiemético|antieméticos]], sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esta actividad [[Serotonina|serotoninérgica]] en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

=== Efectos colinérgicos ===
La memantina actúa como un antagonista no competitivo en diferentes [[Receptor nicotínico|receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR)]] en potencias posiblemente similares a los receptores NMDA y 5-HT3, pero esto es difícil de determinar con precisión debido a la rápida desensibilización de las respuestas de nAChR en estos experimentos. Cabe señalar que la memantina es un antagonista de Alpha-7 nAChR, lo que puede contribuir al empeoramiento inicial de la función cognitiva durante el tratamiento temprano con memantina. Alpha-7 nAChR aumenta rápidamente en respuesta al antagonismo, lo que podría explicar los efectos de mejora cognitiva del tratamiento crónico con memantina. <ref name="Buisson1998">{{Cita publicación|url=https://semanticscholar.org/paper/fa7ba201c9398843383b2162f2752b2427bb86b9|título=Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor|apellidos=Buisson B, Bertrand D|fecha=March 1998|publicación=Molecular Pharmacology|volumen=53|número=3|páginas=555–563|fechaacceso=22 December 2019|doi=10.1124/mol.53.3.555|pmid=9495824|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20210828163256/https://www.semanticscholar.org/paper/Open-Channel-Blockers-at-the-Human-%CE%B14%CE%B22-Neuronal-Buisson-Bertrand/fa7ba201c9398843383b2162f2752b2427bb86b9|fechaarchivo=28 August 2021}}</ref> <ref name="Aracava2005">{{Cita publicación|url=https://semanticscholar.org/paper/6e1a44e448a051e607b3eac2ccbc83c1365c8f3c|título=Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons|apellidos=Aracava Y, Pereira EF, Maelicke A, Albuquerque EX|fecha=March 2005|publicación=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics|volumen=312|número=3|páginas=1195–1205|fechaacceso=16 December 2019|doi=10.1124/jpet.104.077172|pmid=15522999|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20210828163239/https://www.semanticscholar.org/paper/Memantine-Blocks-%CE%B17*-Nicotinic-Acetylcholine-More-Aracava-Pereira/6e1a44e448a051e607b3eac2ccbc83c1365c8f3c|fechaarchivo=28 August 2021}}</ref> Se ha demostrado que la cantidad de [[Receptor nicotínico|receptores nicotínicos]] en el cerebro se reduce en la enfermedad de Alzheimer, incluso en ausencia de una disminución general en la cantidad de neuronas, y [[Agonista|los agonistas]] [[Receptor nicotínico|de los receptores nicotínicos]] se consideran objetivos interesantes para los fármacos contra el Alzheimer. <ref name="Gotti2004">{{Cita publicación|título=Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology|apellidos=Gotti C, Clementi F|fecha=December 2004|publicación=Progress in Neurobiology|volumen=74|número=6|páginas=363–396|doi=10.1016/j.pneurobio.2004.09.006|pmid=15649582}}</ref>

=== Dopamina ===
En un estudio se demostró que la memantina actúa como un agonista en el receptor de dopamina D2 <nowiki><sup id="mwtg">HIGH</sup></nowiki> con una afinidad igual o ligeramente mayor que en los receptores NMDA;<ref>{{Cita publicación|título=Memantine agonist action at dopamine D2High receptors|apellidos=Seeman P, Caruso C, Lasaga M|fecha=February 2008|publicación=Synapse|volumen=62|número=2|páginas=149–153|doi=10.1002/syn.20472|pmid=18000814}}</ref>sin embargo, la relevancia de esto puede ser insignificante, ya que los estudios han demostrado una afinidad muy baja de unión a los [[Receptor de dopamina|receptores D2]] en general.<ref>{{Cita web|url=https://pdsp.unc.edu/databases/pdsp.php?receptorDD=&receptor=&speciesDD=&species=&sourcesDD=&source=&hotLigandDD=&hotLigand=&testLigandDD=&testFreeRadio=testFreeRadio&testLigand=Memantine&referenceDD=&reference=&KiGreater=&KiLess=&kiAllRadio=all&doQuery=Submit+Query|título=Memantine Ki values|fechaacceso=30 July 2022|sitioweb=PDSP Ki Database|editorial=UNC|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20220730221932/https://pdsp.unc.edu/databases/pdsp.php?receptorDD=&receptor=&speciesDD=&species=&sourcesDD=&source=&hotLigandDD=&hotLigand=&testLigandDD=&testFreeRadio=testFreeRadio&testLigand=Memantine&referenceDD=&reference=&KiGreater=&KiLess=&kiAllRadio=all&doQuery=Submit+Query|fechaarchivo=30 July 2022|url-status=live}}</ref>

=== Sigmaérgico ===
La memantina actúa como agonista del receptor σ1 con baja afinidad (K<sub>i</sub> = 2,6 [[Molaridad|μM]]).<ref name="pmid15090047">{{Cita publicación|título=Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine|apellidos=Peeters M, Romieu P, Maurice T, Su TP, Maloteaux JM, Hermans E|fecha=April 2004|publicación=The European Journal of Neuroscience|volumen=19|número=8|páginas=2212–2220|doi=10.1111/j.0953-816X.2004.03297.x|pmid=15090047}}</ref> Las consecuencias de esta actividad no están claras, ya que el papel de los receptores sigma en general aún no se comprende bien. Debido a esta baja afinidad, las concentraciones terapéuticas de memantina probablemente sean demasiado bajas para tener algún efecto sigmaérgico, ya que una dosis terapéutica típica es de 20 [[Miligramo|mg]], sin embargo, las dosis excesivas de memantina tomadas con fines recreativos muchas veces mayores que las dosis prescritas pueden activar este receptor. <ref>{{Cita web|url=https://erowid.org/experiences/subs/exp_Pharms_Memantine.shtml|título=Pharms - Memantine (also Namenda) : Erowid Exp: Main Index|fechaacceso=7 November 2018|sitioweb=erowid.org|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20181107104302/https://erowid.org/experiences/subs/exp_Pharms_Memantine.shtml|fechaarchivo=7 November 2018|url-status=live}}</ref>


== Historia ==
== Historia ==
La memantina fue sintetizada y patentada por primera vez por Eli Lilly and Company en 1968 como un agente antidiabético, pero fue ineficaz para reducir el azúcar en la sangre. Más tarde se descubrió que tenía actividad [[Sistema nervioso central|en el sistema nervioso central]] (SNC) y fue desarrollado por Merz para la demencia en Alemania; la actividad de NMDA se descubrió después de que ya habían comenzado las pruebas. La memantina se comercializó por primera vez para la demencia en Alemania en 1989 con el nombre de Axura. <ref name="NRDD">{{Cita publicación|título=Memantine hydrochloride|apellidos=Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P|fecha=February 2004|publicación=Nature Reviews. Drug Discovery|volumen=3|número=2|páginas=109–110|doi=10.1038/nrd1311|pmid=15040575}}</ref>

En los EE. UU., se descubrieron algunas actividades del SNC en el [[Boston Children's Hospital|Children's Hospital of Boston]] en 1990, y las patentes con licencia de Children's que cubren usos de memantina fuera del campo de la oftalmología se otorgaron a Neurobiological Technologies (NTI) en 1995. <ref name="10KSB1996">{{Cita web|url=https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/918112/0000950005-96-000781.txt|título=Form 10-KSB For the fiscal year ended June 30, 1996|fechaacceso=5 February 2017|fecha=30 September 1996|editorial=SEC Edgar|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20170303153629/https://www.sec.gov/Archives/edgar/data/918112/0000950005-96-000781.txt|fechaarchivo=3 March 2017|url-status=live}} NTI-Children's license is included in the filing.</ref> En 1998, NTI modificó su acuerdo con Children's para permitir que Merz se hiciera cargo del desarrollo. <ref name="SVBJ2000">{{Cita noticia|título=Cash is king, focus is queen|url=http://www.bizjournals.com/sanjose/stories/2000/01/10/smallb1.html|obra=Silicon Valley Business Journal|fecha=9 January 2000|fechaacceso=5 February 2017|fechaarchivo=5 February 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20170205181748/http://www.bizjournals.com/sanjose/stories/2000/01/10/smallb1.html}}</ref>

En 2000, Merz se asoció con Forest para desarrollar el fármaco para la enfermedad de Alzheimer en los EE. UU. con el nombre de Namenda. <ref name="NRDD">{{Cita publicación|título=Memantine hydrochloride|apellidos=Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P|fecha=February 2004|publicación=Nature Reviews. Drug Discovery|volumen=3|número=2|páginas=109–110|doi=10.1038/nrd1311|pmid=15040575}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFWittMacdonaldKirkpatrick2004">Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P (February 2004). "Memantine hydrochloride". ''Nature Reviews. Drug Discovery''. '''3''' (2): 109–110. [[Identificador de objeto digital|doi]]:[[doi:10.1038/nrd1311|10.1038/nrd1311]]. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15040575 15040575]. [[Semantic Scholar|S2CID]]&nbsp;[https://api.semanticscholar.org/CorpusID:2258982 2258982].</cite></ref>

En 2000, Merz se asoció con Suntory para el mercado japonés y con Lundbeck para otros mercados, incluido Europa; <ref>{{Cita web|url=http://www.thepharmaletter.com/article/lundbeck-signs-memantine-licensing-agreement-for-merz-co|título=Lundbeck signs memantine licensing agreement for Merz+Co|fechaacceso=6 April 2016|autor=Staff|fecha=15 August 2000|sitioweb=The Pharma Letter|urlarchivo=https://web.archive.org/web/20160420050323/http://www.thepharmaletter.com/article/lundbeck-signs-memantine-licensing-agreement-for-merz-co|fechaarchivo=20 April 2016|url-status=live}}</ref> la droga fue comercializada originalmente por Lundbeck bajo el nombre de Ebixa. <ref name="NRDD">{{Cita publicación|título=Memantine hydrochloride|apellidos=Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P|fecha=February 2004|publicación=Nature Reviews. Drug Discovery|volumen=3|número=2|páginas=109–110|doi=10.1038/nrd1311|pmid=15040575}}<cite class="citation journal cs1" data-ve-ignore="true" id="CITEREFWittMacdonaldKirkpatrick2004">Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P (February 2004). "Memantine hydrochloride". ''Nature Reviews. Drug Discovery''. '''3''' (2): 109–110. [[Identificador de objeto digital|doi]]:[[doi:10.1038/nrd1311|10.1038/nrd1311]]. [[PubMed|PMID]]&nbsp;[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15040575 15040575]. [[Semantic Scholar|S2CID]]&nbsp;[https://api.semanticscholar.org/CorpusID:2258982 2258982].</cite></ref>

En febrero de 2014, cuando se acercaba el vencimiento de la patente de julio de 2015 para la memantina, [[Actavis]], que había adquirido Forest, anunció que estaba lanzando una forma de memantina de liberación prolongada (XR) que se podía tomar una vez al día en lugar de dos veces al día según fuera necesario con la versión de "lanzamiento inmediato" (IR) vigente en ese momento, y que tenía la intención de dejar de vender la versión IR en agosto de 2014 y retirar la autorización de comercialización. Esta es una táctica para frustrar la competencia genérica llamada " [[Product hopping|salto de producto]] ". Sin embargo, el suministro de la versión XR se quedó corto, por lo que Actavis extendió la fecha límite hasta el otoño. En septiembre de 2014, el fiscal general de Nueva York, Eric Schneiderman, presentó una demanda para obligar a Actavis a seguir vendiendo la versión IR sobre la base de la ley antimonopolio . <ref>{{Cita noticia|título=Forest Laboratories' Namenda Is Focus of Lawsuit|url=https://www.nytimes.com/2014/09/16/business/new-york-files-antitrust-suit-against-maker-of-alzheimers-drug.html|obra=The New York Times|fecha=15 September 2014|fechaacceso=24 August 2017|fechaarchivo=10 February 2018|archive-url=https://web.archive.org/web/20180210074505/https://www.nytimes.com/2014/09/16/business/new-york-files-antitrust-suit-against-maker-of-alzheimers-drug.html}}</ref> <ref name="Capati">{{Cita publicación|título=Drug Product Life-Cycle Management as Anticompetitive Behavior: The Case of Memantine|apellidos=Capati VC, Kesselheim AS|fecha=April 2016|publicación=Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy|volumen=22|número=4|páginas=339–344|doi=10.18553/jmcp.2016.22.4.339|pmid=27023687}}</ref>

En diciembre de 2014, un juez accedió a la solicitud del estado de Nueva York y emitió una orden judicial que impedía que Actavis retirara la versión IR hasta que pudieran lanzarse las versiones genéricas. Actavis apeló y en mayo un panel de la [[Segundo Circuito de Cortes de Apelaciones de Estados Unidos|Corte de Apelaciones del Segundo Circuito]] confirmó la medida cautelar, y en junio Actavis solicitó que su caso fuera escuchado por el panel completo del Segundo Circuito. <ref>{{Cita noticia|título=Actavis Confirms Appeals Court Ruling Requiring Continued Distribution of Namenda IR|url=https://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/actavis-confirms-appeals-court-ruling-requiring-co|obra=Actavis|fecha=22 May 2015|idioma=en|fechaacceso=24 August 2017|fechaarchivo=18 November 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20171118173802/https://www.allergan.com/news/news/thomson-reuters/actavis-confirms-appeals-court-ruling-requiring-co}}</ref> <ref>{{Cita noticia|título=Actavis, Others Plotted To Delay Generic Namenda, Suit Says|url=https://www.law360.com/articles/665234/actavis-others-plotted-to-delay-generic-namenda-suit-says|obra=Law360|fecha=9 June 2015|idioma=en|fechaacceso=24 August 2017|fechaarchivo=24 August 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20170824134132/https://www.law360.com/articles/665234/actavis-others-plotted-to-delay-generic-namenda-suit-says}}</ref> En agosto de 2015, se denegó la solicitud de Actavis. <ref>{{Cita noticia|título=Second Circuit Denies Petition for Actavis Rehearing {{!}} David Kleban|url=https://www.pbwt.com/david-kleban/antitrust-update-blog-2/second-circuit-denies-petition-for-actavis-rehearing/|obra=Patterson Belknap Webb & Tyler LLP|fecha=12 August 2015|fechaacceso=24 August 2017|fechaarchivo=24 August 2017|archive-url=https://web.archive.org/web/20170824140007/https://www.pbwt.com/david-kleban/antitrust-update-blog-2/second-circuit-denies-petition-for-actavis-rehearing/}}</ref>== Historia ==
La memantina fue sintetizada por primera vez por [[Eli Lilly and Company]] en [[1968]]. Posteriormente, [[Merz Pharma]] la desarrolló en colaboración con [[Neurobiological Technologies, Inc]]. [[Forest Laboratories]] obtuvo licencia para su desarrollo en los [[Estados Unidos]], así como [[Lundbeck]] para otros mercados.<ref name = "Thomas2009" />
La memantina fue sintetizada por primera vez por [[Eli Lilly and Company]] en [[1968]]. Posteriormente, [[Merz Pharma]] la desarrolló en colaboración con [[Neurobiological Technologies, Inc]]. [[Forest Laboratories]] obtuvo licencia para su desarrollo en los [[Estados Unidos]], así como [[Lundbeck]] para otros mercados.<ref name = "Thomas2009" />


Revisión del 19:07 9 may 2023

Memantina
Identificadores
Número CAS 19982-08-2
Código ATC N06DX01
PubChem 4054
DrugBank DB01043
ChemSpider 3914
UNII W8O17SJF3T
KEGG D08174
ChEMBL 807
Datos químicos
Fórmula C12H21N 
NC12CC3(CC(C1)(CC(C2)C3)C)C
InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3
Key: BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N
Datos clínicos
Nombre comercial
Ver lista
Mezhitin®
Axura®,
Akatinol®
Namenda®
Mimetix®
[editar datos en Wikidata]

La memantina es un fármaco antagonista no competitivo del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), con afinidad moderada, fuertemente dependiente de voltaje y con cinéticas de bloqueo y desbloqueo rápidas. El bloqueo del receptor NMDA modula los efectos de la elevación patológica del glutamato que es dañino para la función neuronal. De esta forma la memantina reduce la excitotoxicidad inducida por el NMDA, pero aun así permite la activación del receptor para las funciones fisiológicas. Se utiliza para el tratamiento de varias enfermedades neuropsiquiátricas, entre ellas la enfermedad de Alzheimer.[1]​[2]​

La memantina ha demostrado tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa. No obstante, en la enfermedad de Alzheimer leve y moderada no se ha demostrado fehacientemente su utilidad.[3]​[4]​

Descripción

La memantina es un derivado de la amantadina, un antiviral utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.[5]​

Enfermedad de Alzheimer y demencia

La memantina se indica para tratar la enfermedad de Alzheimer con expersión moderada a grave, especialmente en individuos que son intolerantes o tienen una contraindicación para los inhibidores de la AChE (acetilcolinesterasa).[6]​Una directriz recomienda considerar el uso de la memantina o de un inhibidor de la AChE en personas en los estadíos tempranos o intermedios de la demencia. [7]​

La memantina se ha asociado con una mejora modesta de los síntomas de demencia;[8]​con pequeños efectos positivos sobre la cognición, el estado de ánimo, el comportamiento y la capacidad de realizar actividades diarias en individuos con enfermedad de Alzheimer moderada a grave.[9]​[10]​ No parece haber ningún beneficio en la enfermedad leve.[11]​

En una revisión de 2017, cuando se agregó la memantina al tratamiento con donepezilo en personas con demencia moderada a grave, se obtuvieron mejoras limitadas.[12]​ El Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido emitió una guía en 2018 que recomienda considerar la combinación de memantina con donepezilo en pacientes con demencia de moderada a grave. [13]​

Psiquiatría

Trastorno bipolar

La memantina ha sido expuesto a investigaciones como una posible estrategia de aumento en la depresión en el trastorno bipolar, pero la evidencia metaanalítica no respalda su utilidad clínica. [14]​

Autismo

Los efectos en el autismo y otros síndromes similares no están claros. [15]​ [16]​

Radioterapia

El consenso de una organización profesional ha recomendado el uso de la memantina para prevenir el deterioro neurocognitivo después de la aplicación y manejo de radioterapia total del cerebro . [17]​

Efectos adversos

La memantina es, en general, bien tolerada por los usuarios.[8]​ Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥1% de las personas) incluyen confusión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, agitación y/o alucinaciones. Los efectos adversos menos comunes incluyen vómitos, ansiedad, hipertonía, cistitis y aumento de la libido.[8]​[18]​

Al igual que con muchos antagonistas de NMDA, la memantina setiene acciones que asemejan un anestésico disociativo a dosis supraterapéuticas.[19]​ A pesar de los informes aislados, el uso recreativo de la memantina es infrecuente debido a la larga duración y disponibilidad limitada de la droga.[19]​ También la memantina parece carecer de efectos como la euforia o las alucinaciones. [20]​

La memantina tiende a ser generalmente bien tolerada por niños con trastorno del espectro autista aunque su uso en esta población aún no es bien estudiada.[21]​

Farmacología

Glutamato

Hay evidencias que la disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, que se manifiesta como excitotoxicidad neuronal, tiende a estar involucrada en la etiología de la enfermedad de Alzheimer. Dirigirse al sistema glutamatérgico, específicamente a los receptores NMDA, ofrece un enfoque novedoso para el tratamiento en vista de la eficacia limitada de los fármacos existentes que a su vez son dirigidos al sistema colinérgico. [22]​

La memantina es un antagonista no competitivo dependiente del voltaje de baja afinidad en los receptores NMDA glutamatérgicos . [23]​ [24]​ Al unirse al receptor NMDA con mayor afinidad que los iones Mg 2+, la memantina es capaz de inhibir la entrada prolongada de iones Ca 2+, en particular de los receptores extrasinápticos, que constituye la base de la excitotoxicidad neuronal. Sin embargo, la baja afinidad, la naturaleza no competitiva y la rápida cinética de desconexión de la memantina a nivel del canal del receptor NMDA preservan la función del receptor en las sinapsis, ya que aún puede activarse mediante la liberación fisiológica de glutamato después de la despolarización de la neurona postsináptica . [25]​ [26]​ [27]​ La interacción de la memantina con los receptores NMDA juega un papel importante en la mejoría sintomática que produce el fármaco en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todavía no hay evidencia de que la capacidad de la memantina para proteger contra la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA extrasináptico tenga un efecto modificador de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer, aunque esto se ha sugerido en modelos animales. [26]​

El antagonismo de la memantina sobre los receptores NMDA ha despertado interés en su reutilización para enfermedades mentales como el trastorno bipolar, [14]​ considerando la participación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo. [28]​

Serotonina

La memantina actúa como un antagonista no competitivo del receptor 5-HT 3, con una potencia similar a la del receptor NMDA. [29]​ Muchos antagonistas de 5- HT3 funcionan como antieméticos, sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esta actividad serotoninérgica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Efectos colinérgicos

La memantina actúa como un antagonista no competitivo en diferentes receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR) en potencias posiblemente similares a los receptores NMDA y 5-HT3, pero esto es difícil de determinar con precisión debido a la rápida desensibilización de las respuestas de nAChR en estos experimentos. Cabe señalar que la memantina es un antagonista de Alpha-7 nAChR, lo que puede contribuir al empeoramiento inicial de la función cognitiva durante el tratamiento temprano con memantina. Alpha-7 nAChR aumenta rápidamente en respuesta al antagonismo, lo que podría explicar los efectos de mejora cognitiva del tratamiento crónico con memantina. [30]​ [31]​ Se ha demostrado que la cantidad de receptores nicotínicos en el cerebro se reduce en la enfermedad de Alzheimer, incluso en ausencia de una disminución general en la cantidad de neuronas, y los agonistas de los receptores nicotínicos se consideran objetivos interesantes para los fármacos contra el Alzheimer. [32]​

Dopamina

En un estudio se demostró que la memantina actúa como un agonista en el receptor de dopamina D2 <sup id="mwtg">HIGH</sup> con una afinidad igual o ligeramente mayor que en los receptores NMDA;[33]​sin embargo, la relevancia de esto puede ser insignificante, ya que los estudios han demostrado una afinidad muy baja de unión a los receptores D2 en general.[34]​

Sigmaérgico

La memantina actúa como agonista del receptor σ1 con baja afinidad (Ki = 2,6 μM).[35]​ Las consecuencias de esta actividad no están claras, ya que el papel de los receptores sigma en general aún no se comprende bien. Debido a esta baja afinidad, las concentraciones terapéuticas de memantina probablemente sean demasiado bajas para tener algún efecto sigmaérgico, ya que una dosis terapéutica típica es de 20 mg, sin embargo, las dosis excesivas de memantina tomadas con fines recreativos muchas veces mayores que las dosis prescritas pueden activar este receptor. [36]​

Historia

La memantina fue sintetizada y patentada por primera vez por Eli Lilly and Company en 1968 como un agente antidiabético, pero fue ineficaz para reducir el azúcar en la sangre. Más tarde se descubrió que tenía actividad en el sistema nervioso central (SNC) y fue desarrollado por Merz para la demencia en Alemania; la actividad de NMDA se descubrió después de que ya habían comenzado las pruebas. La memantina se comercializó por primera vez para la demencia en Alemania en 1989 con el nombre de Axura. [37]​

En los EE. UU., se descubrieron algunas actividades del SNC en el Children's Hospital of Boston en 1990, y las patentes con licencia de Children's que cubren usos de memantina fuera del campo de la oftalmología se otorgaron a Neurobiological Technologies (NTI) en 1995. [38]​ En 1998, NTI modificó su acuerdo con Children's para permitir que Merz se hiciera cargo del desarrollo. [39]​

En 2000, Merz se asoció con Forest para desarrollar el fármaco para la enfermedad de Alzheimer en los EE. UU. con el nombre de Namenda. [37]​

En 2000, Merz se asoció con Suntory para el mercado japonés y con Lundbeck para otros mercados, incluido Europa; [40]​ la droga fue comercializada originalmente por Lundbeck bajo el nombre de Ebixa. [37]​

En febrero de 2014, cuando se acercaba el vencimiento de la patente de julio de 2015 para la memantina, Actavis, que había adquirido Forest, anunció que estaba lanzando una forma de memantina de liberación prolongada (XR) que se podía tomar una vez al día en lugar de dos veces al día según fuera necesario con la versión de "lanzamiento inmediato" (IR) vigente en ese momento, y que tenía la intención de dejar de vender la versión IR en agosto de 2014 y retirar la autorización de comercialización. Esta es una táctica para frustrar la competencia genérica llamada " salto de producto ". Sin embargo, el suministro de la versión XR se quedó corto, por lo que Actavis extendió la fecha límite hasta el otoño. En septiembre de 2014, el fiscal general de Nueva York, Eric Schneiderman, presentó una demanda para obligar a Actavis a seguir vendiendo la versión IR sobre la base de la ley antimonopolio . [41]​ [42]​

En diciembre de 2014, un juez accedió a la solicitud del estado de Nueva York y emitió una orden judicial que impedía que Actavis retirara la versión IR hasta que pudieran lanzarse las versiones genéricas. Actavis apeló y en mayo un panel de la Corte de Apelaciones del Segundo Circuito confirmó la medida cautelar, y en junio Actavis solicitó que su caso fuera escuchado por el panel completo del Segundo Circuito. [43]​ [44]​ En agosto de 2015, se denegó la solicitud de Actavis. [45]​== Historia == La memantina fue sintetizada por primera vez por Eli Lilly and Company en 1968. Posteriormente, Merz Pharma la desarrolló en colaboración con Neurobiological Technologies, Inc. Forest Laboratories obtuvo licencia para su desarrollo en los Estados Unidos, así como Lundbeck para otros mercados.[2]​

Referencias

  1. ↑ McKeage, Kate (octubre de 2009). «Memantine. A Review of its Use in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease» [Memantina. Una revisión de su uso en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa]. CNS Drugs (en inglés) (Springer International Publishing AG.) 23 (10): 881-897. Consultado el 7 de marzo de 2018. 
  2. ↑ a b Thomas, Stuart J.; Grossberg, George T. (octubre de 2009). «Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer’s disease and other dementias» [Memantina: una revisión de estudios respecto de su seguridad y eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias]. Clin Interv Aging (en inglés) (Dove Press) 4: 367-377. PMID 19851512. Consultado el 6 de marzo de 2018. 
  3. ↑ Schneider, Lon S.; Dagerman, Karen S.; Higgins, Julian P. T.; McShane, Rupert (agosto de 2011). «Lack of Evidence for the Efficacy of Memantine in Mild Alzheimer Disease» [Falta de evidencia para la eficacia de la memantina en la enfermedad de Alzheimer leve]. Arch Neurol (en inglés) 68 (8): 991-998. PMID 21482915. doi:10.1001/archneurol.2011.69. Consultado el 7 de marzo de 2018. 
  4. ↑ Reisberg, Barry; Doody, Rachelle; Stöffler, Albrecht; Schmitt, Frederick; Ferris, Steven; Möbius, Hans Jörg (abril de 2003). «Memantine in Moderate-to-Severe Alzheimer's Disease» [Memantina en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa]. N Engl J Med (en inglés) (Massachusetts Medical Society) 348: 1333-1341. ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa013128. Consultado el 7 de marzo de 2018. 
  5. ↑ Dominguez, Evangelyn; Chin, Ting-Yu; Chen, Chih-Ping; Wu, Tzong-Yuan (diciembre de 2011). «Management of moderate to severe Alzheimer’s disease: Focus on memantine» [Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa: foco en la memantina]. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology (en inglés) (Elsevier) 50 (4): 415-423. ISSN 1028-4559. doi:10.1016/j.tjog.2011.10.004. Consultado el 7 de marzo de 2018. 
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  15. ↑ Parr J (January 2010). «Autism». BMJ Clinical Evidence 2010. PMC 2907623. PMID 21729335. 
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