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Un nucleósido trifosfato es una molécula que contiene una base nitrogenada unida a un azúcar de 5 carbonos (ribosa o desoxirribosa), con tres grupos fosfato unidos al azúcar.[1]​ Son los componentes básicos tanto del ADN como del ARN, que son cadenas de nucleótidos creadas a través de los procesos de replicación y transcripción del ADN.[2]​ Los trifosfatos de nucleósido también sirven como fuente de energía para las reacciones celulares[3]​ y están involucrados en las vías de señalización.[4]​

Los trifosfatos de nucleósido no se pueden absorber bien, por lo que generalmente se sintetizan dentro de la célula. [5]​ Las vías de síntesis difieren según el trifosfato de nucleósido específico que se realiza, pero dados los muchos roles importantes de los trifosfatos de nucleósido, la síntesis está estrechamente regulada en todos los casos.[6]​ Los análogos de nucleósidos también se pueden usar para tratar infecciones virales.[7]​ Por ejemplo, la azidotimidina (AZT) es un análogo de nucleósido utilizado para prevenir y tratar el VIH/SIDA.[8]​

Nomenclatura

El término nucleósido se refiere a una base nitrogenada unida a un azúcar de 5 carbonos (ya sea ribosa o desoxirribosa).[1]​ Los nucleótidos son nucleósidos unidos covalentemente a uno o más grupos fosfato.[9]​ Para proporcionar información sobre el número de fosfatos, los nucleótidos pueden denominarse fosfatos de nucleósidos (mono, di o tri).[10]​ Por lo tanto, los trifosfatos de nucleósidos son un tipo de nucleótido.[10]​

Los nucleótidos generalmente se abrevian con 3 letras (4 o 5 en el caso de desoxi o didesoxi-nucleótidos). La primera letra indica la identidad de la base nitrogenada (por ejemplo, A para adenina, G para guanina), la segunda letra indica el número de fosfatos (mono, di, tri) y la tercera letra es P, que representa fosfato.[11]​ Los trifosfatos de nucleósido que contienen ribosa como el azúcar se abrevian convencionalmente como NTP, mientras que los trifosfatos de nucleósido que contienen desoxirribosa como el azúcar se abrevian como dNTP. Por ejemplo, dATP significa desoxirribosa trifosfato de adenina. Los NTP son los componentes básicos del ARN y los dNTP son los componentes básicos del ADN.[12]​

Los carbonos del azúcar en un nucleósido trifosfato se numeran alrededor del anillo de carbono a partir del carbonilo original del azúcar. Convencionalmente, los números de carbono en un azúcar son seguidos por el símbolo principal (') para distinguirlos de los carbonos de la base nitrogenada. La base nitrogenada está unida al carbono 1 'a través de un enlace glicosídico, y los grupos fosfato están unidos covalentemente al carbono 5'.[13]​ El primer grupo fosfato unido al azúcar se denomina α-fosfato, el segundo es el β-fosfato y el tercero es el γ-fosfato.[14]​

Representación esquemática de la estructura de los nucleósidos trifosfatos. Los nucleósidos consisten en un azúcar de 5 carbonos (pentosa) conectado a una base nitrogenada a través de un enlace glicosídico 1 '. Los nucleótidos son nucleósidos con un número variable de grupos fosfato conectados al carbono 5 '. Los nucleósidos trifosfatos son un tipo específico de nucleótido. Esta figura también muestra las cinco bases nitrogenadas comunes que se encuentran en el ADN y el ARN a la derecha.

Síntesis de ADN y ARN

En la síntesis de ácidos nucleicos, el 3 'OH de una cadena de nucleótidos en crecimiento ataca el α-fosfato en el siguiente NTP que se incorporará (azul), lo que resulta en un enlace fosfodiéster y la liberación de pirofosfato (PPi). Esta figura muestra la síntesis de ADN, pero la síntesis de ARN se produce a través del mismo mecanismo.

Los procesos celulares de la replicación y transcripción del ADN implican la síntesis de ADN y ARN, respectivamente. La síntesis de ADN usa dNTP como sustratos, mientras que la síntesis de ARN usa NTP como sustratos.[2]​ Los NTP no se pueden convertir directamente en dNTP. El ADN contiene cuatro bases nitrogenadas diferentes: adenina, guanina, citosina y timina. El ARN también contiene adenina, guanina y citosina, pero reemplaza a la timina con uracilo.[15]​ Por lo tanto, la síntesis de ADN requiere dATP, dGTP, dCTP y dTTP como sustratos, mientras que la síntesis de ARN requiere ATP, GTP, CTP y UTP.

La síntesis de ácidos nucleicos se cataliza por ADN polimerasa o ARN polimerasa para la síntesis de ADN y ARN respectivamente.[16]​ Estas enzimas enlazan covalentemente el grupo -OH libre en el carbono 3 'de una cadena de nucleótidos en crecimiento con el fosfato α en el carbono 5' de la siguiente (d) NTP, liberando los grupos fosfato β y γ como pirofosfato (PPi).[17]​ Esto da como resultado un enlace fosfodiéster entre los dos (d) NTP. La liberación de PPi proporciona la energía necesaria para que se produzca la reacción.[17]​ Es importante tener en cuenta que la síntesis de ácidos nucleicos ocurre exclusivamente en la dirección 5 'a 3' .

Nucleósido trifosfato metabolismo

Dada su importancia en la célula, la síntesis y degradación de los trifosfatos de nucleósidos se encuentran bajo estricto control.[6]​ Esta sección se enfoca en el metabolismo del trifosfato de nucleósido en humanos, pero el proceso está bastante conservado entre las especies.[18]​ Los trifosfatos de nucleósidos no se pueden absorber bien, por lo que todos los trifosfatos de nucleósidos se hacen típicamente de novo.[19]​ La síntesis de ATP y GTP (purinas) difiere de la síntesis de CTP, TTP y UTP (pirimidinas). Tanto la síntesis de purina como la de pirimidina utilizan pirofosfato de fosforibosilo (PRPP) como molécula de partida. [20]​

La conversión de NTP a dNTP solo se puede realizar en forma de difosfato. Normalmente, un NTP tiene un fosfato eliminado para convertirse en un NDP, luego se convierte en un dNDP por una enzima llamada ribonucleótido reductasa, luego se agrega de nuevo un fosfato para dar un dNTP.[21]​

Síntesis de purina

Una base nitrogenada llamada hipoxantina se ensambla directamente sobre PRPP.[22]​ Esto resulta en un nucleótido llamado monofosfato de inosina (IMP). IMP se convierte en un precursor de AMP o GMP. Una vez que se forman AMP o GMP, pueden ser fosforilados por ATP a sus formas de difosfato y trifosfato.[23]​

La síntesis de purinas está regulada por la inhibición alostérica de la formación de IMP por los nucleótidos de adenina o guanina.[24]​ AMP y GMP también inhiben competitivamente la formación de sus precursores a partir de IMP.[25]​

Síntesis de pirimidina

Una base nitrogenada llamada orotato se sintetiza independientemente de la PRPP.[25]​ Una vez hecho el orotate, se une covalentemente al PRPP. Esto resulta en un nucleótido llamado orotato monofosfato (OMP).[26]​ OMP se convierte a UMP, que luego puede ser fosforilada por ATP a UDP y UTP. UTP se puede convertir a CTP por una reacción de desaminación.[27]​ La TTP no es un sustrato para la síntesis de ácidos nucleicos, por lo que no se sintetiza en la célula. En su lugar, el dTTP se realiza indirectamente a partir de dUDP o dCDP después de la conversión a sus formas de desoxirribosa.[20]​

La síntesis de pirimidina está regulada por la inhibición alostérica de la síntesis de orotato por UDP y UTP. PRPP y ATP también son activadores alostéricos de la síntesis de orotato.[28]​

Ribonucleótido reductasa

La ribonucleótido reductasa (RNR) es la enzima responsable de convertir las NTP en dNTP. Dado que los dNTP se utilizan en la replicación del ADN, la actividad de RNR está estrechamente regulada.[6]​ Es importante tener en cuenta que RNR solo puede procesar NDP, por lo que los NTP primero se desfosforilan a NDP antes de la conversión a dNDP.[29]​ dNDPs son entonces típicamente re-fosforilados. RNR tiene 2 subunidades y 3 sitios: el sitio catalítico, el sitio de actividad (A) y el sitio de especificidad (S).[30]​ El sitio catalítico es donde tiene lugar la reacción de NDP a dNDP, el sitio de actividad determina si la enzima está activa o no, y el sitio de especificidad determina qué reacción tiene lugar en el sitio catalítico.

El sitio de actividad puede enlazar ATP o dATP. [31]​ Cuando se une a ATP, RNR está activo. Cuando ATP o dATP están vinculados al sitio S, RNR catalizará la síntesis de dCDP y dUDP de CDP y UDP. dCDP y dUDP pueden continuar para hacer indirectamente dTTP. dTTP unido al sitio S catalizará la síntesis de dGDP a partir del PIB, y la unión de dGDP al sitio S promoverá la síntesis de dADP a partir de ADP. [32]​ dADP se fosforila para dar dATP, que puede unirse al sitio A y desactivar RNR.[31]​

Otros roles celulares

El ATP como fuente de energía celular

La energía liberada durante la hidrólisis del tripshophate de adenosina (ATP), mostrada aquí, se acopla con frecuencia con reacciones celulares desfavorables energéticamente.

El ATP es la moneda de energía primaria de la célula.[33]​ A pesar de ser sintetizado a través de la vía metabólica descrita anteriormente, se sintetiza principalmente durante la respiración celular[34]​ y la fotosíntesis[35]​ por la ATP sintasa. La ATP sintasa combina la síntesis de ATP a partir de ADP y fosfato con un gradiente electroquímico generado por el bombeo de protones a través de la membrana mitocondrial interna (respiración celular) o la membrana tilacoide (fotosíntesis).[36]​ Este gradiente electroquímico es necesario porque la formación de ATP es desfavorable energéticamente .

La hidrólisis de ATP a ADP y Pi procede de la siguiente manera:[37]​

Esta reacción es energéticamente favorable y libera 30.5 kJ/mol de energía.[38]​ En la célula, esta reacción a menudo se acompaña de reacciones desfavorables para proporcionar la energía para que puedan proceder.[39]​ GTP se usa ocasionalmente para el acoplamiento de energía de una manera similar.[40]​

La unión de un ligando a un receptor acoplado a la proteína G permite que GTP se una a la proteína G. Esto hace que la subunidad alfa se vaya y actúe como un efector descendente.

Transducción de señales GTP

La GTP es esencial para la transducción de señales, especialmente con las proteínas G. Las proteínas G se acoplan con un receptor unido a la membrana celular. [41]​ Todo este complejo se llama un receptor acoplado a proteína G (GPCR). Las proteínas G pueden unirse a GDP o GTP. Cuando se unen al PIB, las proteínas G están inactivas. Cuando un ligando se une a un GPCR, se desencadena un cambio alostérico en la proteína G, lo que hace que el PIB se vaya y sea reemplazado por GTP.[42]​ GTP activa la subunidad alfa de la proteína G, causando que se disocie de la proteína G y actúe como un efector aguas abajo.[42]​

Análogos de nucleósidos

Los análogos de nucleósidos se pueden usar para tratar infecciones virales.[43]​ Los análogos de nucleósidos son nucleósidos que son estructuralmente similares (análogos) a los nucleósidos utilizados en la síntesis de ADN y ARN.[44]​ Una vez que estos análogos de nucleósidos entran en una célula, pueden ser fosforilados por una enzima viral. Los nucleótidos resultantes son lo suficientemente similares a los nucleótidos utilizados en la síntesis de ADN o ARN para incorporarse a las cadenas de ADN o ARN en crecimiento, pero no tienen un grupo 3 'OH disponible para atacar el siguiente nucleótido, lo que provoca la terminación de la cadena.[45]​ Esto puede explotarse para usos terapéuticos en infecciones virales porque la ADN polimerasa viral reconoce ciertos análogos de nucleótidos más fácilmente que la ADN polimerasa eucariótica.[43]​ Por ejemplo, la azidotimidina se usa en el tratamiento del VIH/SIDA.[8]​ Algunos análogos de nucleósidos menos selectivos pueden usarse como agentes de quimioterapia para tratar el cáncer,[46]​ como la citosina arabinosa (ara-C) en el tratamiento de ciertas formas de leucemia.[7]​

La resistencia a los análogos de nucleósidos es común, y con frecuencia se debe a una mutación en la enzima que fosforila el nucleósido después de la entrada en la célula.[7]​ Esto es común en los análogos de nucleósidos utilizados para tratar el VIH / SIDA.[47]​

Véase también

Referencias

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