Usuario:Jeremy CT20/Cladribina

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Jeremy CT20/Cladribina
Identificadores
DrugBank DB11988
ChemSpider none
UNII A10SJL62JY
KEGG D05218
Datos químicos
Fórmula C6494H9978N1718O2014S46 
Datos clínicos
Nombre comercial Ocrevus®
Estado legal ℞-only (EUA)


Oral Cladribine (Cladribine pastillas), vendidos bajo el nombre de marca MAVENCLAD, está indicado para el tratamiento de pacientes de adulto con altamente formas activas de relapsing-remitiendo esclerosis múltiple (RRMS).[1]​

Cladribine (2-chloro-2'-deoxyadenosine [2-CdA]) es un purine equivalente que selectively objetivos y suprime linfocitos implicated en el subyacentes pathogenesis de esclerosis múltiple (SEÑORA) y B-leucemia de célula.[2]​[3]​[4]​ Químicamenteffwtree, él mimics la adenosina de nucleósido. Aun así, adenosina diferente es relativamente resistente a desglose por la adenosina de enzima deaminase (ADA), el cual lo causa para acumular en apuntó células e interferir con la capacidad de procesar de la célula ADN.[2]​

Cladribine Está tomado arriba por células vía transporter proteínas. Una vez dentro de una célula, cladribine experimenta fosforilación por la enzima deoxycytidine kinase (DCK) para producir mononucleotide 2-chlorodeoxyadenosine 5 soyoegherernophosphate (2-CdAMP), el cual es posteriormente phosphorylated al tri-phosphorylated compuesto activo 2-chlorodeoxyadenosine 5'triphosphate (2-CdATP). Activado cladribine está incorporado a ADN celular, el cual provoca apoptosis. Acumulación de cladribine a las células es dependientes en la proporción de 2-CdATP y 5'-nucleotidase (5'-NT), el cual rompe abajo y inactivates el compuesto. Esta proporción difiere entre tipos de célheth5raeula, con niveles altos en T y B linfocitos, resultando en selectivos apuntando de estas células. En contraste, CdATP:5'NT es relativamente abajo en otros tipos de célula, por ello ahorrando células no hematológicas numerosas.[2]​[3]​

Usos médicos[editar]

Cladribine Está utilizado como primer y segundo-tratamiento de línea para symptomatic leucemia de célula peluda y para B-la célula crónica lymphocytic leucemia y está administrado por intravenoso o subcutaneous infusión.[5]​[6]​ Algunos detectives han utilizado el parenteral formulación orally para tratar pacientes con HCL. Es importante de notar que aproximadamente 37@–51% de oral cladribine es bioavailable orally.[2]​ está utilizado, a menudo en combinación con otro cytotoxic agentes, para tratar varias clasehrheres de histiocytosis, incluyendo Erdheim@–Chester enfermedad[7]​ y Langerhans célula histiocytosis.[8]​

Siguiente EMA aprobación de Cladribine pastillas para el tratamiento de pacientes de adulto con altamente activos relapsing-remitiendo SEÑORA en 2017, cuando de julio 2020, Cladribine las pastillas han obtenido autorización de marketing en encima 75 países.[9]​ En 2019, Cladribine las pastillas estuvieron aprobadas por el FDA para el tratamiento de relapsing formas de esclerosis múltiple, para incluir relapsing-remitiendo enfermedad y activo secundario progresivo (SPMS) enfermedad, en pacientes de adulto quiénes han tenido una respuesta inadecuada a, o es incapaz de tolerar, un alternar el fármaco indicado para el tratamiento de Señora[9]​[10]​

Cladribine Puede causar foetal el daehasrhras hwgjkahr oeioay eeouiaq eiy pyei pei9y peiño cuándo administrado a una mujer embarazada y está listado por el FDA cuando Categoría de Embarazo D; seguridad y eficacia en los niños no ha sido establecidos.[6]​

Mecanismo de Acción[editar]

Como purine equivalente, cladribine (2-chloro-2'-deoxyadenosine [2-CdA]) está tomado arriba a rápidamente proliferando células, incluyendo B y T linfocitos, para ser incorporados a síntesis de ADN. Químicamente, él mimics adenosina de nucleósido. Aun así, adenosina diferente, cladribine tiene una molécula de cloro en posición 2, el cual renders lo parcialmente resistente a desglose por ADA. Esto lo causa para acumular en células e interferir con la capacidad de procesar de la célula apuntada ADN.[3]​

Cladribine Está tomado arriba vía nucleósido concreto transporter proteínas. Una vez dentro de una célula, cladribine experimenta fosforilación por la enzima deoxycytidine kinase (DCK) para producir mononucleotide 2-chlorodeoxyadenosine 5 soyonophosphate (2-CdAMP), el cual es posteriormente phosphorylated al tri-phosphorylated compuesto activo, 2-chlorodeoxyadenosine 5'triphosphate (2-CdATP).[2]​[3]​

Activado cladribine está incorporado a la síntesis de ADN pathway, donde interrumpe reparación de ADN y síntesis, resultando en una acumulación de roturas de hebra del ADN[4] Esto está seguido por la activación de factor de transcripción p53, la liberación de cytochrome c de mitocondrias y muerte de célula programada eventual (apoptosis).[3]​[11]​[11]​ Este proceso ocurre encima aproximadamente 2 meses, con un nivel de cumbre de célula depletion 4–8 semanas después de que tratamiento.[12]​

Otra familia de enzimas, el 5´nucleotidase (5'-NT) familia, es también capaz de dephosphorylating cladribine, haciéndolo inactive. Los subtipos más importantes de este grupo aparecen para ser cytosolic 5'NT, c-5NCT1Un y c-NT1B, los cuales son cytosolically activos y concretos para purine equivalentes.[13]​

Acumulación de cladribine a las células es dependientes en la proporción de 2-CdATP y 5'-NT. Esta proporción difiere entre tipos de célula, con niveles altos en T y B linfocitos, haciéndoles particularmente susceptibles a muerte de célula. Las células con las proporciones más altas son B células, especialmente centro germinal y naive B células. Estas ayudas para explicar qué B las células son más vulnerables a cladribine-mediados apoptosis. DCK Es el índice enzima limitativa para conversión del cladribine prodrug a su activo triphosphate forma, dirigiendo al selectivo depletion de dividir y que divide no T y B linfocitos. En contraste, el CdATP:5'NT la proporción es relativamente abajo eegrekjgpioe euwy uw w90 u3t903 q903 n otros tipos de célula, por ello ahorrando numerosos no-hematologic células.[2]​[3]​[13]​

En SEÑORA, cladribine la efectividad se puede deber a su capacidad a eficazmente agotar B células, en particular memoria B células.[14]​ En el pivotal fase 3 prueba clínica de oral cladribine en SEÑORA, CLARIDAD, cladribine selectively agotó 80% de periférico B células, comparados a únicos 40-45% de CD4+ T células y 15-30% CD8+ T células.[15]​ Más recientemente, cladribine ha sido mostrado para inducir plazo largo, supresión selectiva de subtipos seguros de B células, especialmente memoria B células.[13]​

A pesar de que cladribine es selectivo para B células, la supresión de plazo largo de memoria B células, los cuales pueden contribuir a su efecto en SEÑORA, no es explicado por gen o expresión de proteína. En cambio, cladribine aparece para agotar el entero B departamento de célula. Aun así, mientras naive B células rápidamente movimiento de lymphoid órganos, la memoria B piscina de célula repopulates despacio del meollo de hueso.

Ambos HCL y B-la célula crónica lymphocytic la leucemia es tipos de B cánceres de sangre de la célula.

Historia en HCL[editar]

Ernest Beutler y Dennis Un. Carson había estudiado adenosina deaminase deficiencia y reconoció que porque la carencia de adenosina deaminase dirigió a la destrucción de B linfocitos de célula, un fármaco diseñó para inhibir adenosina deaminase podría ser útil en linfomas. Carson entonces synthesised cladribine, y a través de búsqueda clínica en Scripps empezando en el @1980s, Beutler lo probó infusión tan intravenosa y encontrado lo era especialmente útil de tratar leucemia de célula peluda (HCL). Ninguna compañía farmacéutica estuvo interesada en vender el fármaco porque HCL era una enfermedad huérfana, así que Beutler laboratorio synthesised y packaged lo y lo suministró a la farmacia de hospital; el laboratorio también desarrolló una prueba para controlar niveles de sangre. Esto era el primer tratamiento que dirigido a prolongado remission de HCL, el cual era anteriormente untreatable.[16]​: 14–15 

En febrero 1991, Scripps empezó una colaboración con Johnson & Johnson para traer intravenoso cladribine a mercado y por diciembre de aquel año J&J había archivado un NDA; cladribine estuvo aprobado por el FDA en 1993 para HCL como un fármaco huérfano, y estuvo aprobado en Europa más tarde que año.[17]​[18]​: 2 

El subcutaneous la formulación estuvo desarrollada en Suiza en el temprano @1990s y esté comercializado por Lipomed GmbH en el @2000s.[18]​: 2 [19]​

Perfil de seguridad de cladribine en HCL[editar]

Injectable cladribine Suprime la capacidad de hacer del cuerpo linfocitos nuevos, células de asesino natural y neutrophils (llamados myelosuppression); dato de HCL los estudios mostraron que aproximadamente 70% de las personas que toman el fármaco tuvo menos células de sangre blancas y aproximadamente 30% desarrolló infecciones y algunos de aquellos progresados a shock séptico; aproximadamente 40% de las personas que toman el fármaco tuvo menos células de sangre rojas y devenía severamente anémico; y aproximadamente 10% de las personas hubieron también pocas plaquetas.[6]​

En la dosificación utilizó para tratar HCL en dos pruebas clínicas, 16% de las personas hubieron rashes y 22% tuvo náusea, la náusea generalmente no dirigió a vomitar.[6]​

Historia en[editar]

En el mid-@1990s Beutler, en colaboración con Jack Sipe, un neurólogo en Scripps Instituto, corrió varias pruebas clínicas que exploran la utilidad de cladribine en esclerosis múltiple, basado en el fármaco immunosuppressive efectos. Sipe idea a SEÑORA, y Beutler interés en SEÑORA debido a su hermana habiendo la enfermedad, inició una colaboración muy productiva.[20]​ Ortho-Clínico, una filial de J&J, archivó un NDA para cladribine para SEÑORA en 1997 pero retiró él en el tardío @1990s después de que discusión con el FDA probó que dato más clínico sería necesitado.[20]​

Ivax Adquirió los derechos para administración oral de cladribine para tratar SEÑORA de Scripps en 2000, y partnered con Serono en 2002.[21]​[22]​ Ivax Estuvo adquirido por Teva en 2006, y Merck KGaA adquirió control de Serono negocio de fármaco en 2006.[23]​[24]​[25]​

Una formulación oral del fármaco con cyclodextrin estuvo desarrollado por Ivax y Serono, y entonces Merck KGaA condujo pruebas clínicas.[26]​: 16  Merck KGaA Entregó una aplicación a la Agencia de Medicinas europea en 2009, el cual estuvo rehusado en 2010, y una apelación estuvo negada en 2011.[26]​: 4–5  Así mismo Merck KGaA NDA con el FDA rehusó en 2011.[27]​

La proporción de beneficiar al daño no fue aclarar a los reguladores y los estudios más lejanos estuvieron pedidos para dirigir las preocupaciones relacionaron a severos lymphopenia y casos de cáncer observaron durante pivotal pruebas.[26]​: 54–55  Fase II e III SEÑORA las pruebas clínicas eran todavía actuales en el tiempo de los rechazos, y Merck KGaA cometidos a completarles.[27]​ Un meta-análisis de datos de las pruebas clínicas que comparan el riesgo de cáncer y otras terapias que modifican enfermedad mostró que Cladribine las pastillas no aumentaron el riesgo del cáncer en las dosis utilizó en las pruebas clínicas iniciales.[28]​

Basado en el dato de apoyo de las pruebas clínicas completadas que confirmó riesgo aumentado no de cáncer, Merck lo anunció otra vez buscaría aprobación reguladora.[29]​ En 2016, el EMA aceptó su aplicación para revisión.[30]​ Encima junio 22, 2017, el EMA Comité para Productos Medicinales para Uso Humano (CHMP) adoptó una opinión positiva, recomendando la concesión de una autorización de marketing para el tratamiento de relapsing formas de esclerosis múltiple.[31]​

Cladribine Las pastillas eran más tarde aprobadas en Europa, en agosto 2017, para altamente activo RRMS y desde entonces ha sido aprobado por el FDA para el tratamiento de relapsing-remitiendo y SEÑORA progresiva secundaria en los EE.UU..[32]​

Uso en SEÑORA en práctica clínica[editar]

Cuando por la etiqueta de UE, Cladribine las pastillas están indicadas para el tratamiento de pacientes de adulto con altamente activos relapsing SEÑORA cuando definido por clínico o imaging características: (i) pacientes con 1 recaída en el año anterior y al menos 1 T1 Gd+ lesion o 9 o más T2 lesions, mientragheriu kj eojroip iuw s en otra terapias que modifican enfermedad o (ii) pacientes con 2 o más recaídas en el año anterior, si encima tratamiento que modifica enfermedad o no.[1]​

hay dos aproximaciones principales a terapia de mantenimiento de tratamiento de SEÑORA @– immunomodulation e inmunosupresión y alternativamente, inmune reconstitution terapia (IRT). Hypothesised Para ser un IRT, Cladribine las pastillas están administradas intermittently como curso de tratamiento corto sin inmunosupresión continua. En contraste a terapias de mantenimiento, la eficacia clínica extiende allende el dosing periodo.[33]​[34]​[35]​

Cladribine las pastillas están administradas cuando 2 cursos separaron por 1 año (un máximo de 20 días de tratamiento). La dosis acumulable recomendable es 3.5 mg/peso de cuerpo del kg encima 2 años, administrados cuando un curso de tratamiento de 1.75 mg/kg por año. Cada curso de tratamiento consta de 2 semanas de tratamiento, uno a principios del primer mes y uno a principios del segundo mes del año de tratamiento respectivo. Cada semana de tratamiento consta de 4 o 5 días en qué un paciente recibe 10 mg o 20 mg (1 o 2 pastillas) como la dosis diaria sola basó encima peso de cuerpo.[1]​

Antes de iniciar tratamiento con Cladribine pastillas, pruebas de sangre, IRM y exploración de infección tienen que ser actuadas. Debido a un riesgo aumentado de herpes zoster con Cladribine pastillas, está recomendado que pacientes quiénes son anticuerpo -negativos para varicella zoster el virus es vaccinated antes de empezar tratamiento. El tratamiento no tendría que ser iniciado dentro 4 a 6 semanas de recibir un vivo o vacuna viva atenuada debido a un riesgo de infección activa. Vacunación con vivo o las vacunas vivas atenuadas también tendrían que ser evitadas durante y después de que tratamiento pero puede ser considerado cuándo cuentas de linfocito han recuperado a ≥1000 células/mm3.[1]​

Conclusión siguiente de los 2 cursos de tratamiento, ningún tratamiento más lejano o el control adicional está requerido.[1]​

El uso de Cladribine las pastillas es contraindicated en mujeres y mujeres embarazadas de childbearing el potencial tiene que utilizar contracepción eficaz para impedir embarazo durante tratamiento y seis meses después de recibir la última dosis.[1]​

Eficacia de Cladribine pastillas en Señora[editar]

Resultados de prueba clínica han mostrado que Cladribine las pastillas pueden ser un tratamiento eficaz para altamente activos relapsing formas de SEÑORA, con beneficios clínicos significativos en índice de recaída, progresión de incapacidad y radiological medidas.[36]​ Comparado con placebo, pacientes quién recibió Cladribine pastillas (3.5 mg/kg) en el estudio de CLARIDAD tuvo una 58% reducción en annualized índice de recaída y 47% de los pacientes no mostraron ninguna evidencia de actividad de enfermedad en 2 años.[37]​[38]​ Las mejoras clínicas pueden ser observadas en Semana 24 de tratamiento, y los beneficios pueden ser sostenidos hasta 4 años, allende el 2-año dosing periodo y recuperación de linfocitos totales.[38]​[39]​[40]​[36]​[41]​[42]​ Correo-hoc los análisis de dato dwjjhti ouio oweui IW3 489 e prueba clínica mostraron que 89% de los pacientes quedaron gratis de progresión de incapacidad dos años después de que tratamiento.[43]​

Análisis más lejanos de un subgrupo de los pacientes en la CLARIDAD estudian quién tuvo SEÑORA muy activa mostró había una 67% reducción en índices de recaída y una 82% reducción en progresión de incapacidad en aquellos tratado con Cladribine pastillas. De modo parecido, las mejoras clínicas estuvieron vistas en lesion carga encima escáners de IRM en esta población.[44]​

Los estudios que evalúan los efectos de tratamiento de Cladribine pastillas a través de un espectro de baseline demographics y características de enfermedad mostraron que el riesgo relativo de recaída era significativamente redujo comparado con placebo, irrespective de experiencia de tratamiento anterior.[45]​

Además, tratamiento con Cladribine las pastillas ha sido mostradas a significativamente reducir el índice de atrofia de cerebro en pacientes con altamente activos RRMS. Esta reducción correlativa con un riesgo reducido en progresión de incapacidad en un análisis retrospectivo.[46]​

En pruebas clínicas, dosis acumulables más altas de Cladribine las pastillas no resultaron en mejora más lejana en eficacia ni cursos adicionales después del tratamiento de 2 años periodo pero estuvo asociado con una incidencia más alta de Grado 3 y Grado 4 lymphopenia.[1]​[36]​

Perfil de seguridad de Cladribine pastillas en Señora[editar]

Cladribine Las pastillas apuntan las células del adaptive sistema inmunitario con impacto mínimo en células inmunes innatas. A pesar de que el mecanismo exacto por qué cladribine ejerce su efecto terapéutico no es plenamente dilucidado, está propuesto para tener un efecto transitorio en B y T linfocito depletion, interrumpiendo el cascade de los acontecimientos inmunes centrales a Señora Como resultado, una reducción en cuenta de linfocito (lymphopenia) puede ser tratamiento siguiente informado.[1]​ En pruebas clínicas, niveles de linfocito encima Grado 0 (≥1000 células/mm3) y Grado 1 (<1000@–800 células/mm3) estuvo mantenido en más pacientes, con niveles continuando mejorar después del 2-año dosing periodo.[41]​ Menos de 1% de pacientes Grado desarrollado 4 lymphopenia (<200 células/mm3). Es importante que pacientes con cuentas de linfocito abajo 500 células/mm3 es activamente controlado para las señales sugestivas de infección y que anti-infective los tratamientos están dados a en-pacientes de riesgo.[1]​[47]​

A pesar de la reducción inicial en linfocito cuenta seguir tratamiento, los estudios mostraron el riesgo global de infección en los pacientes que reciben Cladribine las pastillas era comparables a quienes placebo recibido, excepto herpes zoster infección.[47]​ Debido a este riesgo aumentado, está recomendado que todos los pacientes son screened para varicella zoster virus y anticuerpo-los pacientes negativos son vaccinated con anterioridad a recibir tratamiento.[1]​ En un análisis de correo-dato de aprobación, cuando de 2020, #ninguno señales de seguridad de infección nuevas estuvieron observadas en encima 18,000 pacientes.[48]​

Progresivo multifocal leukoencephalopathy (PML) ha sido informado en pacientes con HCL tratados con parenteral cladribine.[1]​ Aun así, en hasta 10 años de seguimiento de los pacientes que reciben Cladribine pastillas para SEÑORA, ningún caso de PML ha sido observado; es obligatorio que baseline IRM está actuada con anterioridad a iniciar tratamiento.[1]​

En pruebas clínicas, las malignidades estuvieron observadas más frecuentemente en los pacientes trataron con Cladribine las pastillas compararon con pacientes quién recibió placebo. Comparado con una población de referencia emparejada del Observatorio de Cáncer Global (GLOBOCAN) base de datos, Cladribine las pastillas no tenían aumentado riesgo de malignidad en largo-denominar real-dato de evidencia mundial.[1]​[47]​

Direcciones de búsqueda[editar]

Cladribine Ha sido estudiado tan parte de un multi-quimioterapia de fármaco regimen para fármaco-resistente T-célula prolymphocytic leucemia.[49]​

Referencias[editar]

Enlaces externos[editar]

  • «Cladribine». Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 

[[Categoría:Organoclorados]] [[Categoría:Purinas]] [[Categoría:Medicamentos huérfanos]]

  1. ↑ a b c d e f g h i j k l m -, MAVENCLAD® EU SmPC, February 2021. «MAVENCLAD® EU SmPC, February 2021». MAVENCLAD® EU SmPC, February 2021. 
  2. ↑ a b c d e f Giovannoni, G (2017). «Cladribine to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis». Neurotherapeutics 14: 874-887. PMC 5722776. doi:10.1007/s13311-017-0573-4. 
  3. ↑ a b c d e f Leist, Thomas (2011). «Weissert». Robert 34: 28-35. doi:10.1097/WNF.0b013e318204cd90. 
  4. ↑ Jain P et al.
  5. ↑ Leustat Injection. - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC). p. www.medicines.org.uk. 
  6. ↑ a b c d «Cladribine- cladribine injection». DailyMed. 31 December 2019. Consultado el 4 March 2020. 
  7. ↑ «Erdheim-Chester Disease». Histiocytosis Association. Archivado desde el original el 6 June 2019. 
  8. ↑ «Langerhans cell histiocytosis in children: from the bench to bedside for an updated therapy». British Journal of Haematology 173 (5): 663-70. June 2016. PMID 26913480. doi:10.1111/bjh.13955. «The combination of cytarabine and cladribine is the current standard for second-line therapy of refractory cases with vital organ dysfunction.» 
  9. ↑ a b Rammohan, K (2020). «The Development of Cladribine Tablets for the Treatment of Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review». Drugs 80: 1901-1928. PMC 7708385. doi:10.1007/s40265-020-01422-9. 
  10. ↑ Jamroz-Wiśniewska A et al.
  11. ↑ a b Johnston, James B (2011). «Mechanism of Action of Pentostatin and Cladribine in Hairy Cell Leukemia». Leukemia & Lymphopenia 52: 43-45. doi:10.3109/10428194.2011.570394. 
  12. ↑ «2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA): A Potent Chemotherapeutic and Immunosuppressive Nucleoside». Leukemia & Lymphoma 5 (1): 1-8. 1991. PMID 27463204. doi:10.3109/10428199109068099. 
  13. ↑ a b c «Cladribine treatment of multiple sclerosis is associated with depletion of memory B cells». Journal of Neurology 265 (5): 1199-1209. May 2018. PMC 5937883. PMID 29550884. doi:10.1007/s00415-018-8830-y. 
  14. ↑ «Memory B Cells are Major Targets for Effective Immunotherapy in Relapsing Multiple Sclerosis». EBioMedicine 16: 41-50. February 2017. PMC 5474520. PMID 28161400. doi:10.1016/j.ebiom.2017.01.042. 
  15. ↑ «Both cladribine and alemtuzumab may effect MS via B-cell depletion». Neurology 4 (4): e360. July 2017. PMC 5459792. PMID 28626781. doi:10.1212/NXI.0000000000000360. 
  16. ↑ «Biographical Memoir: Ernest Beutler 1928–2008». National Academy of Sciences. 2012. 
  17. ↑ Staff (8 March 1993). «Ortho Biotech’s Leustatin For Hairy Cell Leukemia». The Pink Sheet. Archivado desde el original el 3 October 2017. 
  18. ↑ a b «Litak EMA package: Scientific Discussion». Europeans Medicines Agency. 2004. 
  19. ↑ «Litak: Background Information on the Procedure». Europeans Medicines Agency. 2004. 
  20. ↑ a b Sauter, Eric. «A potential new MS treatment's long and winding road». News & Views - Scripps Research Institute. 
  21. ↑ «Ivax to Develop Cladribine for Multiple Sclerosis». Reuters. 4 December 2000. 
  22. ↑ «Serono Purchases Rights To Experimental MS Drug». Dow Jones Newswires in the Wall Street Journal. 31 October 2002. 
  23. ↑ «Teva to Acquire Ivax, Another Maker of Generic Drugs». New York Times. 26 July 2005. 
  24. ↑ «Teva Completes Acquisition of Ivax». Teva Press Release. 2006. 
  25. ↑ Staff (21 September 2006). «Merck KGaA to acquire Serono». First Word Pharma. 
  26. ↑ a b c «Withdrawal Assessment Report for Movectro». Europeans Medicines Agency. 2011. «Procedure No. EMEA/H/C/001197». 
  27. ↑ a b «Merck KGaA Throws in Towel on Cladribine for MS». 22 June 2011. 
  28. ↑ «No evidence for higher risk of cancer in patients with multiple sclerosis taking cladribine». Neurology 2 (6): e158. December 2015. PMC 4592538. PMID 26468472. doi:10.1212/nxi.0000000000000158. 
  29. ↑ «Four years after a transatlantic slapdown, Merck KGaA will once again seek cladribine OK». Fierce Biotech. 
  30. ↑ «Merck Receives European Medicines Agency Acceptance for Review of Marketing Authorization Application for Cladribine Tablets». PR News Wire. 18 July 2016. 
  31. ↑ Merck. «Cladribine Tablets Receives Positive CHMP Opinion for Treatment of Relapsing Forms of Multiple Sclerosis». www.prnewswire.co.uk. Consultado el 22 de agosto de 2017. 
  32. ↑ «Cladribine approved in Europe». Merck Press Release. 25 August 2017. 
  33. ↑ Soelberg Sorensen P, Sellebjerg F. Ther Adv Neurol Disord 2019;12:1756286419836913. doi: 10.1177/1756286419836913
  34. ↑ Giovannoni G. Curr Opin Neurol 2018;31(3):233–43 doi : 10.1097/WCO.0000000000000561
  35. ↑ Baker D et al.
  36. ↑ a b c Giovannoni, Gavin (2018). «Safety and efficacy of cladribine tablets in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: Results from the randomized extension trial of the CLARITY study». Mult Scler 24: 1594-1604. doi:10.1177/1352458517727603. 
  37. ↑ Giovannoni, Gavin (2010). «A Placebo-Controlled Trial of Oral Cladribine for Relapsing Multiple Sclerosis». N Engl J Med 362: 416-26. doi:10.1056/NEJMoa0902533. 
  38. ↑ a b Giovannoni, Gavin (2011). «Sustained disease-activity-free status in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with cladribine tablets in the CLARITY study: a post-hoc and subgroup analysis». Lancet Neurol 10: 329-337. doi:10.1016/S1474-4422(11)70023-0. 
  39. ↑ Comi, G (2013). «MRI outcomes with cladribine tablets for multiple sclerosis in the CLARITY study». J Neurol 260: 1136-46. doi:10.1007/s00415-012-6775-0. 
  40. ↑ Schippling, Sven (2018). «CLARITY: An analysis of severity and frequency of relapses in patients with RRMS treated with Cladribine tablets or placebo». ECTRIMS: P549. 
  41. ↑ a b Comi, G (2019). «Effect of cladribine tablets on lymphocyte reduction and repopulation dynamics in patients with relapsing multiple sclerosis». Mult Scler Relat Disord 29: 168-74. doi:10.1016/j.msard.2019.01.038. 
  42. ↑ Giovannoni, Gavin (2017). «Effect of cladribine tablets on relapse rates and the proportions qualified relapse-free in patients with multiple sclerosis: analysis of the CLARITY and CLARITY extension studies». EAN: P0542. 
  43. ↑ Giovannoni, Gavin (2018). «An exploratory analysis of the efficacy of cladribine tablets 3.5mg/kg in patients with relapsing multiple sclerosis stratified according to age above and below 45 years in the CLARITY study». ECTRIMS: P1204. 
  44. ↑ Giovannoni, Gavin (2019). «Efficacy of Cladribine Tablets in high disease activity subgroups of patients with relapsing multiple sclerosis: A post hoc analysis of the CLARITY study». Mult Scler 25: 819-27. PMC 6460686. doi:10.1177/1352458518771875. 
  45. ↑ Rammohan, K (2012). «Cladribine tablets for relapsing-remitting multiple sclerosis: Efficacy across patient subgroups from the phase III CLARITY study». Mult Scler Relat Disord 1: 49-54. doi:10.1016/j.msard.2011.08.006. 
  46. ↑ De Stefano N et al.
  47. ↑ a b c Cook, S (2019). «Safety of cladribine tablets in the treatment of patients with multiple sclerosis: An integrated analysis». Mult Scler Relat Disord 29: 157-67. doi:10.1016/j.msard.2018.11.021. 
  48. ↑ Giovannoni, Gavin (2020). «A965». ACTRIMS-ECTRIMS: A965. 
  49. ↑ «Epigenetic therapy overcomes treatment resistance in T cell prolymphocytic leukaemia». Science Translational Medicine 7 (293): 293ra102. June 2015. PMC 4807901. PMID 26109102. doi:10.1126/scitranslmed.aaa5079. 
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