Usuario:Anabealo/Glutamato descarboxilasa

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ácido glutámico descarboxilasa 2
Identificadores
Símbolo GAD2
alternativa simbolos GAD65
gen NCBI 2572
HGNC 11284
OMIM 4093
RefSeq NM_001047
UniProt Q05329
Otros datos
Número CE 4.1.1.15
Lugar Cr. 10 p11.23

La glutamato descarboxilasa o ácido glutámico descarboxilasa (GAD) es una enzima que cataliza la descarboxilación del glutamato a ácido gamma-aminobutírico (GABA) y dióxido de carbono (CO
2), utilizando piridoxal fosfato (PLP) como cofactor. La reacción sería la siguiente:

HOOC−CH
2−CH
2−CH(NH
2)−COOH → CO
2 + HOOC−CH
2−CH
2−CH
2NH
2

En mamíferos existen dos isoformas de GAD con pesos moleculares de 67 y 65 kDa (GAD67 y GAD65), que están codificadas por dos genes en diferentes cromosomas (genes GAD1 y GAD2, cromosomas 2 y 10 en humanos, respectivamente). [1]​ [2]​ GAD67 y GAD65 se expresan en el cerebro donde se usa GABA como neurotransmisor, y también se expresan en las células β del páncreas productoras de insulina, en proporciones variables dependiendo de la especie. [3]​ Juntas, estas dos enzimas mantienen el principal suministro fisiológico de GABA en los mamíferos, [2]​ aunque también se puede sintetizar a partir de la putrescina en el sistema nervioso entérico, [4]​ el cerebro, [5]​ [6]​ y en otros lugares por las acciones de la diamina oxidasa y aldehído deshidrogenasa 1A1 (ALDH1A1). [4]​ [6]​

Varios transcritos truncados y polipéptidos de GAD67 se han detectado en el cerebro en desarrollo. [7]​ Sin embargo, se desconoce su función, si es que tienen alguna.

Estructura y mecanismo[editar]

Ambas isoformas de GAD son homodímeros, cuya estructura consiste en 3 dominios primarios: dominio PLP, dominio C-terminal y dominio N-terminal. El dominio de unión a PLP de esta enzima adopta un plegamiento similar a la transferasa dependiente de PLP de tipo I. [8]​ La reacción ocurre siguiendo la vía canónica, que implica un enlace de base de Schiff entre PLP y Lys405. El PLP se mantiene en su lugar de unión mediante el apilamiento de bases con un residuo de histidina adyacente, y el GABA se coloca de tal manera que su grupo carboxilo forma un puente salino con la arginina y un enlace de hidrógeno con la glutamina.

Sitio activo de GAD67 que contiene el complejo PLP-glutamato (mostrado en verde), con el enlace de base de Schiff en Lys405. Los residuos de la cadena lateral se muestran en rojo.

La dimerización de las enzimas GAD es esencial para mantener la función, ya que el sitio activo se encuentra en esta interfaz. Las mutaciones que interfieren con la asociación óptima entre ambas cadenas se han relacionado con patologías, como la esquizofrenia. [9]​ [10]​ También se demostró que la interferencia en la dimerización por inhibidores de GAD, como el ácido 2-ceto-4-pentenoico (KPA) y el cetopentenoato de etilo (EKP), conduce a reducciones dramáticas en la producción de GABA y la incidencia de convulsiones. [11]​ [8]​

La actividad catalítica está mediada por un bucle flexible corto en la interfaz del dímero (residuos 432-442 en GAD67 y 423-433 en GAD65). En GAD67, este bucle permanece atado, cubriendo el sitio activo y proporcionando un entorno catalítico para sostener la producción de GABA; su movilidad en GAD65 promueve una reacción secundaria que da como resultado la liberación de PLP, lo que lleva a la autoinactivación. [12]​ La conformación de este bucle está íntimamente ligada al dominio C-terminal, que también afecta la tasa de autoinactivación. [13]​ Además, GAD65 unido a GABA es intrínsecamente más flexible y existe como un conjunto de estados, lo que brinda más oportunidades para la autoantigenicidad como se ve en la diabetes tipo 1. [14]​ [15]​ GAD derivado de Escherichia coli muestra complejidades estructurales adicionales, incluido un cambio conformacional dependiente del pH. Este comportamiento se define por la presencia de un haz de triple hélice formado por los N-terminales de la proteína hexamérica en ambientes ácidos. [16]​

Cambio conformacional de la GAD hexamérica de E. coli : a pH bajo (izquierda), a pH neutro (derecha).

Reglamento de GAD65 y GAD67[editar]

A pesar de la gran similitud de secuencia entre los dos genes, GAD65 y GAD67 cumplen funciones muy diferentes dentro del cuerpo humano. Además, la investigación sugiere que GAD65 y GAD67 están regulados por mecanismos celulares claramente diferentes.

GAD 65 y GAD 67 sintetizan GABA en diferentes lugares de la célula, en diferentes momentos de desarrollo y para diferentes propósitos funcionales. [17]​ [18]​ GAD 67 se distribuye uniformemente por toda la célula, mientras que GAD 65 se localiza en las terminales nerviosas. [17]​ [19]​ [20]​ GAD 67 sintetiza GABA para la actividad neuronal no relacionada con la neurotransmisión, como la sinaptogénesis y la protección contra lesiones neuronales. [17]​ [18]​ Esta función requiere la presencia generalizada y ubicua de GABA. Sin embargo, GAD 65 sintetiza GABA para la neurotransmisión [17]​ y, por lo tanto, solo es necesario en las terminales nerviosas y las sinapsis. Para ayudar en la neurotransmisión, GAD 65 forma un complejo con el cognado de choque térmico 70 (HSC 70 ), la proteína de cadena de cisteína (CSP) y el transportador vesicular GABA VGAT, que, como complejo, ayuda a empaquetar GABA en vesículas para su liberación durante la neurotransmisión. [21]​ GAD 67 se transcribe durante el desarrollo temprano, mientras que GAD 65 no se transcribe hasta más tarde en la vida. [17]​ Esta diferencia de desarrollo en GAD 67 y GAD 65 refleja las propiedades funcionales de cada isoforma; GAD 67 es necesario durante todo el desarrollo para el funcionamiento celular normal, mientras que GAD 65 no es necesario hasta un poco más tarde en el desarrollo, cuando la inhibición sináptica es más frecuente. [17]​

Gad65 en rojo, Gad67 en verde y tirosina hidroxilasa (azul) en el área tegmental ventral del cerebro del ratón

GAD 67 y GAD 65 también se regulan de manera diferente después de la traducción. Tanto GAD 65 como GAD 67 se regulan mediante la fosforilación de un bucle catalítico dinámico, [22]​ [12]​ pero la regulación de estas isoformas difiere; GAD 65 se activa por fosforilación mientras que GAD 67 se inhibe por fosforilación. GAD67 se encuentra predominantemente activado (~92%), mientras que GAD65 se encuentra predominantemente inactivado (~72%). [23]​ GAD 67 es fosforilado en la treonina 91 por la proteína quinasa A (PKA), mientras que GAD 65 es fosforilado y, por lo tanto, regulado por la proteína quinasa C (PKC). Tanto GAD 67 como GAD 65 también están regulados postraduccionalmente por piridoxal 5'-fosfato (PLP); GAD se activa cuando está vinculado a PLP e inactivo cuando no está vinculado a PLP. [23]​ La mayoría de GAD 67 se une a PLP en un momento dado, mientras que GAD 65 se une a PLP cuando se necesita GABA para la neurotransmisión. [23]​ Esto refleja las propiedades funcionales de las dos isoformas; GAD 67 debe estar activo en todo momento para el normal funcionamiento celular, por lo que es activado constantemente por PLP, mientras que GAD 65 solo debe activarse cuando se produce la neurotransmisión GABA y, por lo tanto, está regulado de acuerdo con el entorno sináptico.

Los estudios con ratones también muestran diferencias funcionales entre Gad67 y Gad65. Los ratones GAD67-/- nacen con paladar hendido y mueren un día después del nacimiento, mientras que los ratones GAD65-/- sobreviven con una tendencia ligeramente mayor a las convulsiones. Además, GAD65+/- tiene síntomas definidos de manera similar al trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en humanos. [24]​

Papel en el sistema nervioso[editar]

Tanto GAD67 como GAD65 están presentes en todo tipo de sinapsis dentro del sistema nervioso humano. Esto incluye sinapsis dendrodendríticas, axosomáticas y axodendríticas. La evidencia preliminar sugiere que GAD65 es dominante en los sistemas visual y neuroendocrino, que experimentan cambios más fásicos. También se cree que GAD67 está presente en cantidades más altas en las neuronas tónicamente activas. [25]​

Papel en la patología[editar]

Autismo[editar]

Tanto GAD65 como GAD67 experimentan una regulación a la baja significativa en casos de autismo . En una comparación de cerebros autistas versus de control, GAD65 y GAD67 experimentaron un promedio de regulación a la baja del 50 % en las cortezas parietal y cerebelosa de los cerebros autistas. [26]​ Las células de Purkinje del cerebelo también informaron una regulación a la baja del 40%, lo que sugiere que los núcleos del cerebelo afectados pueden interrumpir la salida a las áreas motoras y cognitivas de orden superior del cerebro. [18]​

Diabetes[editar]

Tanto GAD 67 como GAD 65 son dianas de autoanticuerpos en personas que más tarde desarrollan diabetes mellitus tipo 1 o diabetes autoinmune latente . [27]​ [28]​ Se ha demostrado que las inyecciones con GAD 65 en formas que inducen tolerancia inmunológica previenen la diabetes tipo 1 en modelos de roedores. [29]​ [30]​ [31]​ En ensayos clínicos, se ha demostrado que las inyecciones de GAD 65 preservan algo de la producción de insulina durante 30 meses en humanos con diabetes tipo 1. [32]​ [33]​ Una revisión sistemática Cochrane también examinó 1 estudio que mostró una mejora de los niveles de péptido C en casos de diabetes autoinmune latente en adultos, 5 años después del tratamiento con GAD 65 . Aún así, es importante resaltar que los estudios disponibles para ser incluidos en esta revisión presentaron fallas considerables en calidad y diseño. [34]​

Cerebelo humano rígido teñido con un anticuerpo monoclonal anti-GAD65 de referencia. Las flechas finas muestran la tinción de los terminales presinápticos solo con el anticuerpo monoclonal anti-GAD65

Los títulos altos de autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) están bien documentados en asociación con el síndrome de la persona rígida (SPS). [35]​ La descarboxilasa del ácido glutámico es la enzima limitante de la velocidad en la síntesis del ácido γ-aminobutírico (GABA), y la alteración de la función de las neuronas GABAérgicas se ha implicado en la patogenia del SPS. Los autoanticuerpos contra GAD pueden ser el agente causal o un marcador de enfermedad. [36]​

Esquizofrenia y trastorno bipolar[editar]

En la esquizofrenia y el trastorno bipolar se observa una desregulación sustancial de la expresión del ARNm de GAD, junto con una regulación negativa de la reelina . [37]​ [38]​ La regulación a la baja más pronunciada de GAD 67 se encontró en la capa oriens del estrato del hipocampo en ambos trastornos y en otras capas y estructuras del hipocampo con diversos grados. [39]​

GAD 67 es una enzima clave involucrada en la síntesis del neurotransmisor inhibitorio GABA y se ha demostrado que las personas con esquizofrenia expresan cantidades más bajas de GAD 67 en la corteza prefrontal dorsolateral en comparación con los controles sanos. [40]​ El mecanismo subyacente a la disminución de los niveles de GAD 67 en personas con esquizofrenia sigue sin estar claro. [41]​ Algunos han propuesto que un gen temprano inmediato, Zif268, que normalmente se une a la región promotora de GAD 67 y aumenta la transcripción de GAD 67, es menor en pacientes esquizofrénicos, lo que contribuye a la disminución de los niveles de GAD 67 . [40]​ Dado que la corteza prefrontal dorsolateral (DLPFC) está involucrada en la memoria de trabajo, y los niveles de ARNm de GAD 67 y Zif268 son más bajos en la DLPFC de pacientes esquizofrénicos, esta alteración molecular puede explicar, al menos en parte, las alteraciones de la memoria de trabajo asociadas con la enfermedad. .

Enfermedad de Parkinson[editar]

La administración bilateral de ácido glutámico descarboxilasa (GAD) mediante un vector viral adenoasociado en el núcleo subtalámico de pacientes de entre 30 y 75 años de edad con enfermedad de Parkinson avanzada, progresiva y sensible a la levodopa resultó en una mejora significativa con respecto al inicio durante el curso de un estudio de seis meses. [42]​

Trastornos del cerebelo[editar]

La administración intracerebelosa de autoanticuerpos GAD a animales aumenta la excitabilidad de las motoneuronas y altera la producción de óxido nítrico (NO), una molécula involucrada en el aprendizaje. El reconocimiento de epítopos contribuye a la participación del cerebelo. [43]​ Los niveles reducidos de GABA aumentan los niveles de glutamato como consecuencia de una menor inhibición de los subtipos de receptores GABA. Los niveles más altos de glutamato activan la microglía y la activación de xc(-) aumenta la liberación de glutamato extracelular. [44]​

Dolor neuropático[editar]

La lesión del nervio periférico del nervio ciático (un modelo de dolor neuropático ) induce una pérdida transitoria de terminales inmunorreactivos GAD 65 en el asta dorsal de la médula espinal y sugiere una posible participación de estas alteraciones en el desarrollo y la mejora del comportamiento del dolor. [45]​

Otros trastornos neurológicos asociados a anti-GAD[editar]

Los anticuerpos dirigidos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) se encuentran cada vez más en pacientes con otros síntomas indicativos de disfunción del sistema nervioso central (SNC), como ataxia, encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclonías (PERM), encefalitis límbica y epilepsia . [46]​ El patrón de anticuerpos anti-GAD en la epilepsia difiere de la diabetes tipo 1 y el síndrome de la persona rígida. [47]​

Papel de la glutamato descarboxilasa en otros organismos[editar]

Además de la síntesis de GABA, GAD tiene funciones adicionales y variaciones estructurales que dependen del organismo. En Saccharomyces cerevisiae, GAD se une a la proteína reguladora de Ca 2+ calmodulina (CaM) y también participa en la respuesta al estrés oxidativo. [48]​ De manera similar, GAD en las plantas también se une a la calmodulina. [49]​ Esta interacción ocurre en el dominio de unión a CAM de 30-50 pb (CaMBD) en su extremo C y es necesaria para la regulación adecuada de la producción de GABA. [50]​ A diferencia de los vertebrados e invertebrados, el GABA producido por GAD se utiliza en las plantas para señalar el estrés abiótico mediante el control de los niveles de Ca 2+ intracelular a través de CaM. La unión a CaM abre los canales de Ca 2+ y conduce a un aumento de las concentraciones de Ca 2+ en el citosol, lo que permite que el Ca 2+ actúe como mensajero secundario y active las vías aguas abajo. Cuando GAD no está unido a CaM, CaMBD actúa como un dominio autoinhibidor, desactivando así GAD en ausencia de estrés. [50]​ Es interesante que en dos especies de plantas, arroz y manzanas, se han descubierto isoformas GAD independientes de Ca2+/CAM. [51]​ [52]​ El extremo C de estas isoformas contiene sustituciones en residuos clave necesarios para interactuar con CaM en CaMBD, evitando que la proteína se una a GAD. Mientras que CaMBD de la isoforma en el arroz todavía funciona como un dominio autoinhibidor, [51]​ el C-terminal en la isoforma en las manzanas no lo hace. [52]​ Finalmente, la estructura del GAD vegetal es un hexámero y tiene actividad dependiente del pH, con un pH óptimo de 5,8 en múltiples especies. [50]​ [53]​ pero también actividad significativa a pH 7,3 en presencia de CaM [16]​

También se cree que el control de la glutamato descarboxilasa tiene la perspectiva de mejorar la calidad de los productos cítricos después de la cosecha. En las plantas de cítricos, la investigación ha demostrado que la glutamato descarboxilasa desempeña un papel clave en el metabolismo del citrato. Con el aumento de la glutamato descarboxilasa a través de la exposición directa, se ha visto que los niveles de citrato aumentan significativamente dentro de las plantas y, en conjunto, el mantenimiento de la calidad posterior a la cosecha mejoró significativamente y las tasas de podredumbre disminuyeron. [54]​

Al igual que GAD en plantas, GAD en E. coli tiene una estructura de hexámero y es más activo bajo pH ácido; el pH óptimo para E. coli GAD es 3,8-4,6. Sin embargo, a diferencia de las plantas y la levadura, GAD en E. coli no requiere la unión de calmodulina para funcionar. También hay dos isoformas de GAD, a saber, GadA y GadB, codificadas por genes separados en E. coli, [55]​ aunque ambas isoformas son bioquímicamente idénticas. [56]​ La enzima juega un papel importante en conferir resistencia a los ácidos y permite que las bacterias sobrevivan temporalmente en ambientes muy ácidos (pH < 2,5) como el estómago. [57]​ Esto se hace mediante la descarboxilación del glutamato por parte del GAD a GABA, que requiere que el H+ se absorba como reactivo y eleva el pH dentro de la bacteria. Luego, GABA puede exportarse fuera de las células de E. coli y contribuir a aumentar el pH de los entornos extracelulares cercanos. [16]​ [[Categoría:EC 4.1.1]]

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