Rapastinel

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Rapastinel
Nombre (IUPAC) sistemático
(S)-N-[(2S,3R)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-1-[(S)-1-((2S,3R)-2-amino-3-hydroxybutanoyl)pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxamide
Identificadores
Número CAS 117928-94-6
PubChem 14539800
ChemSpider 25069944
UNII 6A1X56B95E
Datos químicos
Fórmula C18H31N5O6 
InChI=1S/C18H31N5O6/c1-9(24)13(19)18(29)23-8-4-6-12(23)17(28)22-7-3-5-11(22)16(27)21-14(10(2)25)15(20)26/h9-14,24-25H,3-8,19H2,1-2H3,(H2,20,26)(H,21,27)/t9-,10-,11+,12+,13+,14+/m1/s1
Key: GIBQQARAXHVEGD-BSOLPCOYSA-N
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Rapastinel (DCI) (antiguo nombre de código de desarrollo GLYX-13) es un nuevo antidepresivo que estaba siendo desarrollado por Allergan (anteriormente Naurex) como terapia complementaria para el tratamiento de la depresión resistente al tratamiento.[1]​[2]​ Se trata de un tetrapéptido amidado, activo a nivel central y administrado por vía intravenosa (no activo a nivel oral), que actúa como modulador novedoso y selectivo del receptor NMDA.[1]​[2]​[3]​ El fármaco es un antidepresivo de acción rápida y duradera, así como un potente potenciador cognitivo en virtud de su capacidad para mejorar la transducción de señales y la plasticidad sináptica mediada por el receptor NMDA.[3]​[2]​[1]​

El 3 de marzo de 2014, la FDA estadounidense concedió la designación de vía rápida al desarrollo de rapastinel como terapia complementaria en el trastorno depresivo mayor resistente al tratamiento.[4]​ En 2015, el fármaco había completado la fase II de desarrollo clínico para esta indicación y había logrado una prueba de concepto como antidepresivo de acción rápida al demostrar una reducción de los síntomas depresivos en los días 1 a 7, según la evaluación de la HAM-D, sin provocar efectos psicotomiméticos u otros efectos secundarios significativos.[5]​ El 29 de enero de 2016, Allergan (que adquirió Naurex en julio de 2015) anunció que rapastinel había recibido la designación de Terapia Innovadora de la FDA estadounidense para el tratamiento complementario del trastorno depresivo mayor.[6]​
El 6 de marzo de 2019, Allergan anunció que rapastinel fue igual que el placebo, durante los ensayos de fase III.[7]​[8]​

Rapastinel fue inventado originalmente por Joseph Moskal, cofundador de Naurex, mediante la modificación estructural del B6B21, un anticuerpo monoclonal que se une y modula de forma similar el receptor NMDA.[2]​[9]​[10]​[11]​ Rapastinel se une a un dominio nuevo y único en el complejo del receptor NMDA que es distinto del sitio de unión del coagonista glicina.[3]​[12]​ Rapastinel presenta una respuesta a la dosis bifásica in vitro.[3]​[13]​ A concentraciones terapéuticamente relevantes, rapastinel aumenta la actividad del receptor NMDA mediada por el glutamato, independientemente del coagonismo de la glicina, y aumenta la magnitud de la plasticidad sináptica mediada por el NMDAR en las sinapsis excitatorias de la CPM.[3]​[13]​ La modulación positiva de los receptores NMDA por parte de rapastinel produce efectos antidepresivos convergentes con el antagonista de los receptores NMDA, la ketamina; sin embargo, rapastinel no tiene efectos secundarios similares a los de la ketamina, como el deterioro cognitivo y los síntomas psicotomiméticos.[14]​[15]​

Además de sus efectos antidepresivos rápidos y sostenidos, se ha demostrado que el rapastinel mejora la memoria y el aprendizaje tanto en modelos de ratas adultas jóvenes como en modelos de ratas envejecidas con problemas de aprendizaje.[16]​ Se ha demostrado que aumenta la potenciación a largo plazo del colateral Schaffer-CA1 in vitro. Junto con una tarea de aprendizaje, el rapastinel también ha demostrado elevar la expresión genética del NR1 del hipocampo, una subunidad del receptor NMDA, en ratas de tres meses.[17]​ También se han demostrado efectos neuroprotectores en jerbos de Mongolia al retrasar la muerte de las neuronas piramidales de CA1, CA3 y del giro dentado en condiciones de privación de glucosa y oxígeno .[18]​

El 6 de marzo de 2019, Allergan anunció que rapastinel no se diferenció del placebo durante los ensayos de fase III.[19]​

Los primeros estudios clínicos con éxito de rapastinel en la depresión impulsaron el desarrollo de compuestos de nueva generación con mecanismos de acción similares, incluyendo apimostinel (GATE-202, NRX-1074), un análogo de segunda generación con potencia mejorada, y zelquistinel (GATE-251, AGN-241751), una pequeña molécula de tercera generación con potencia mejorada y alta biodisponibilidad oral.[20]​

Referencias[editar]

  1. ↑ a b c Henter, Ioline D.; Park, Lawrence T.; Zarate, Carlos A. (May 2021). «Novel Glutamatergic Modulators for the Treatment of Mood Disorders: Current Status». CNS Drugs 35 (5): 527-543. ISSN 1179-1934. PMC 8201267. PMID 33904154. doi:10.1007/s40263-021-00816-x. 
  2. ↑ a b c d Moskal JR, Burgdorf JS, Stanton PK, Kroes RA, Disterhoft JF, Burch RM, Amin Khan M (2016). «The Development of Rapastinel (Formerly GLYX-13); a rapid acting and long lasting antidepressant». Curr Neuropharmacol 15 (1): 47-56. PMC 5327451. PMID 26997507. doi:10.2174/1570159x14666160321122703. 
  3. ↑ a b c d e Henter, Ioline D.; Park, Lawrence T.; Zarate, Carlos A. (May 2021). «Novel Glutamatergic Modulators for the Treatment of Mood Disorders: Current Status». CNS Drugs 35 (5): 527-543. ISSN 1179-1934. PMC 8201267. PMID 33904154. doi:10.1007/s40263-021-00816-x. 
  4. ↑ FDA Grants Fast Track Designation to Naurex's Rapid-Acting Novel Antidepressant GLYX-13 http://www.prnewswire.com/news-releases/fda-grants-fast-track-designation-to-naurexs-rapid-acting-novel-antidepressant-glyx-13-248174561.html
  5. ↑ Preskorn, Sheldon; Macaluso, Matthew; Mehra, D. O. Vishaal; Zammit, Gary; Moskal, Joseph R.; Burch, Ronald M.; GLYX-13 Clinical Study Group (March 2015). «Randomized proof of concept trial of GLYX-13, an N-methyl-D-aspartate receptor glycine site partial agonist, in major depressive disorder nonresponsive to a previous antidepressant agent». Journal of Psychiatric Practice 21 (2): 140-149. ISSN 1538-1145. PMID 25782764. S2CID 36800194. doi:10.1097/01.pra.0000462606.17725.93. 
  6. ↑ plc, Allergan. «Allergan's Rapastinel Receives FDA Breakthrough Therapy Designation for Adjunctive Treatment of Major Depressive Disorder (MDD)». www.prnewswire.com (en inglés). Consultado el 13 de mayo de 2022. 
  7. ↑ «Allergan’s depression drug fails in Phase III trials». Clinical Trials Arena. 7 de marzo de 2019. 
  8. ↑ «Allergan's add-on treatment for depression fails late-stage studies». Reuters. 6 de marzo de 2019. 
  9. ↑ Haring R, Stanton PK, Scheideler MA, Moskal JR (1991). «Glycine-like modulation of N-methyl-D-aspartate receptors by a monoclonal antibody that enhances long-term potentiation». J. Neurochem. 57 (1): 323-32. PMID 1828831. S2CID 37941813. doi:10.1111/j.1471-4159.1991.tb02131.x. 
  10. ↑ Moskal JR, Kuo AG, Weiss C, Wood PL, O'Connor Hanson A, Kelso S, Harris RB, Disterhoft JF (2005). «GLYX-13: a monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-D-aspartate receptor modulator». Neuropharmacology 49 (7): 1077-87. PMID 16051282. S2CID 7372648. doi:10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. 
  11. ↑ Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F.; Stanton, Patric K.; Moskal, Joseph R. (2011). «The N-methyl-d-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats». Neurobiology of Aging 32 (4): 698-706. ISSN 0197-4580. PMC 3035742. PMID 19446371. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. 
  12. ↑ Pothula, Santosh; Liu, Rong-Jian; Wu, Min; Sliby, Alexa-Nicole; Picciotto, Marina R.; Banerjee, Pradeep; Duman, Ronald S. (March 2021). «Positive modulation of NMDA receptors by AGN-241751 exerts rapid antidepressant-like effects via excitatory neurons». Neuropsychopharmacology 46 (4): 799-808. ISSN 1740-634X. PMC 8027594. PMID 33059355. doi:10.1038/s41386-020-00882-7. 
  13. ↑ a b Zhang, Xiao-lei; Sullivan, John A.; Moskal, Joseph R.; Stanton, Patric K. (December 2008). «A NMDA receptor glycine site partial agonist, GLYX-13, simultaneously enhances LTP and reduces LTD at Schaffer collateral-CA1 synapses in hippocampus». Neuropharmacology 55 (7): 1238-1250. ISSN 0028-3908. PMC 2661239. PMID 18796308. doi:10.1016/j.neuropharm.2008.08.018. 
  14. ↑ Pothula, Santosh; Kato, Taro; Liu, Rong-Jian; Wu, Min; Gerhard, Danielle; Shinohara, Ryota; Sliby, Alexa-Nicole; Chowdhury, Golam M. I. et al. (September 2021). «Cell-type specific modulation of NMDA receptors triggers antidepressant actions». Molecular Psychiatry 26 (9): 5097-5111. ISSN 1476-5578. PMID 32488125. doi:10.1038/s41380-020-0796-3. 
  15. ↑ Kato, Taro; Duman, Ronald S. (January 2020). «Rapastinel, a novel glutamatergic agent with ketamine-like antidepressant actions: Convergent mechanisms». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior 188: 172827. ISSN 1873-5177. PMID 31733218. doi:10.1016/j.pbb.2019.172827. 
  16. ↑ Burgdorf, Jeffrey; Zhang, Xiao-lei; Weiss, Craig; Matthews, Elizabeth; Disterhoft, John F.; Stanton, Patric K.; Moskal, Joseph R. (2011). «The N-methyl-d-aspartate receptor modulator GLYX-13 enhances learning and memory, in young adult and learning impaired aging rats». Neurobiology of Aging 32 (4): 698-706. PMC 3035742. PMID 19446371. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2009.04.012. 
  17. ↑ Moskal, Joseph R.; Kuo, Amy G.; Weiss, Craig; Wood, Paul L.; O'Connor Hanson, Amy; Kelso, Stephen; Harris, Robert B.; Disterhoft, John F. (2005). «GLYX-13: A monoclonal antibody-derived peptide that acts as an N-methyl-d-aspartate receptor modulator». Neuropharmacology 49 (7): 1077-87. PMID 16051282. S2CID 7372648. doi:10.1016/j.neuropharm.2005.06.006. 
  18. ↑ Stanton, Patric K.; Potter, Pamela E.; Aguilar, Jennifer; Decandia, Maria; Moskal, Joseph R. (2009). «Neuroprotection by a novel NMDAR functional glycine site partial agonist, GLYX-13». NeuroReport 20 (13): 1193-7. PMID 19623090. S2CID 6269255. doi:10.1097/WNR.0b013e32832f5130. 
  19. ↑ Stanton, Patric K.; Potter, Pamela E.; Aguilar, Jennifer; Decandia, Maria; Moskal, Joseph R. (2009). «Neuroprotection by a novel NMDAR functional glycine site partial agonist, GLYX-13». NeuroReport 20 (13): 1193-7. PMID 19623090. doi:10.1097/WNR.0b013e32832f5130. 
  20. ↑ «Home - Gate Neurosciences» (en inglés estadounidense). Consultado el 13 de mayo de 2022. 

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