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Microbiota pulmonar

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La microbiota pulmonar es la comunidad microbiana que habita en los pulmones, compuesta por una compleja variedad de microorganismos que se encuentran en el tracto respiratorio inferior, particularmente en la capa mucosa y las superficies epiteliales. Estos microorganismos incluyen bacterias, hongos, virus y bacteriófagos. La parte bacteriana de la microbiota es la que se ha estudiado con mayor profundidad. Se compone de un núcleo de nueve géneros: Prevotella, Sphingomonas, Pseudomonas, Acinetobacter, Fusobacterium, Megasphaera, Veillonella, Staphylococcus y Streptococcus.[1][2][3] Incluyen bacterias aerobias, anaerobias y aerotolerantes. Las comunidades microbianas son muy variables entre individuos y están compuestas por alrededor de 140 familias distintas. El árbol bronquial, por ejemplo, contiene una media de 2000 genomas bacterianos por cm² de superficie. También se detectan rutinariamente bacterias dañinas o potencialmente dañinas en muestras respiratorias de individuos sanos. Las más significativas son Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae y Streptococcus pneumoniae. Se sabe que causan trastornos respiratorios en condiciones particulares, como cuando el sistema inmunitario está comprometido. Se desconoce el mecanismo por el cual persisten en las vías respiratorias inferiores en individuos sanos.

Los géneros de hongos que se encuentran comúnmente conforman el micobioma pulmonar e incluyen Candida, Malassezia, Neosartorya, Saccharomyces y Aspergillus, entre otros.[4][5]

Papel de la barrera epitelial

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Mecanismos subyacentes a la inflamación. El epitelio de la vía aérea tiene una estructura compleja que consiste en al menos siete tipos de células diferentes que interactúan entre sí por medio de uniones estrechas. Las células epiteliales pueden transmitir señales inmunoestimuladoras a los tejidos subyacentes que participan en los mecanismos de respuesta inmune innata y adaptativa. Los transmisores clave de estas señales son las células dendríticas. Una vez que las bacterias patógenas (por ejemplo, S. pneumoniae, P. aeruginosa) han activado receptores de reconocimiento de patrones particulares en las células epiteliales, se activan las vías de señalización proinflamatorias. Esto da como resultado principalmente la producción de IL-1, IL-6 e IL-8. Estas citocinas inducen quimiotaxis al sitio de infección en sus células diana (p. ej., neutrófilos, células dendríticas y macrófagos). Por otro lado, los representantes de la microbiota estándar inducen solo señales débiles que previenen la inflamación. El mecanismo de distinción entre bacterias inofensivas y dañinas a nivel molecular y fisiológico no se comprende completamente.

El epitelio de la vía aérea, junto con los macrófagos alveolares y las células dendríticas, desempeña un papel importante en el reconocimiento inicial de los productos bacterianos que ingresan a las vías respiratorias inferiores con el aire. Dado que algunos de estos productos son potentes estímulos proinflamatorios, es extremadamente importante que el sistema inmunitario distinga entre patógenos y microorganismos comensales no patógenos. Esto evita el desarrollo de inflamación constante y genera tolerancia hacia la microbiota inofensiva.[6]

Este proceso se vuelve mucho más complejo si se tiene en cuenta que los comensales a menudo comparten sus moléculas de superficie con los patógenos. Las células epiteliales están equipadas con herramientas de reconocimiento muy sensibles: los receptores tipo Toll (TLR), los receptores tipo NOD (NLR) y los receptores tipo RIG (RLR). Estos reconocen una amplia variedad de componentes estructurales microbianos. Tras el reconocimiento de bacterias patógenas, se activan las vías proinflamatorias y los componentes celulares de la inmunidad adaptativa e innata son reclutados en el sitio de la infección.[7] Un regulador clave en este proceso es el factor de transcripción NF-κB, que se transloca desde el citoplasma al núcleo y activa genes proinflamatorios en las células epiteliales y los macrófagos. El complejo proteico reconoce una secuencia de nucleótidos específica (5'-GGG ACT TTC T-3') en la región reguladora de una variedad de genes de respuesta inflamatoria. La activación de NF-κB por una serie de estímulos, como componentes de la pared celular bacteriana o citocinas inflamatorias, da como resultado su translocación al núcleo.

En contraste, las bacterias inofensivas no provocan la translocación de NF-κB al núcleo, evitando así la inflamación, aunque pueden expresar los mismos patrones moleculares asociados a microbios (MAMP). Neish propuso un posible mecanismo que explica este efecto, mostrando que Salmonella typhimurium PhoPc y S. pullorum no patógenas pueden inhibir la ubiquitinación del inhibidor de NF-κB (IκB-α).[8] Otra explicación de la tolerancia hacia los comensales por parte del epitelio se relaciona con la modificación postraduccional de proteínas mediante la unión covalente de monómeros de ubiquitina (Ub). La inhibición de la ubiquitinación conduce a la reducción de la inflamación, porque solo la forma poliubiquitinada de IκB-α es degradada por el proteasoma, lo que permite la translocación de NF-κB al núcleo y la activación de la transcripción de genes efectores (como el de IL-8). Las bacterias probióticas, como los lactobacilos, pueden modular la actividad del sistema ubiquitina-proteasoma mediante la inducción de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en las células epiteliales. En las células de mamíferos, se ha demostrado que las ROS actúan como segundos mensajeros críticos en múltiples vías de transducción de señales en respuesta a citocinas proinflamatorias. Las ROS inducidas por bacterias provocan la inactivación oxidativa de enzimas implicadas en la vía de ubiquitinación, lo que resulta en una modulación transitoria de la señalización de NF-κB. Otra especie comensal, Bacteroides thetaiotaomicron, atenúa la expresión de citocinas proinflamatorias al promover la exportación nuclear de la subunidad RelA de NF-κB a través de una vía dependiente del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-γ). El PPAR-γ se dirige a Rel A e induce su eliminación nuclear temprana, limitando la duración de la acción de NF-κB.

El equilibrio entre patógenos y comensales es extremadamente importante para el mantenimiento de la homeostasis en el tracto respiratorio.

Fisiología

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Las vías respiratorias están continuamente expuestas a una multitud de microorganismos, algunos de los cuales pueden persistir e incluso colonizarlas. Esto es posible debido a la presencia de nutrientes, oxígeno y una temperatura óptima para el crecimiento. Existen varias fuentes de nutrientes derivados del huésped para los microorganismos residentes: secreciones de las células epiteliales de las vías respiratorias (especialmente las células caliciformes), secreciones de las glándulas submucosas y trasudados del plasma. Además, el conjunto de nutrientes disponibles se ve incrementado por la actividad de algunos miembros de la microbiota. Los componentes macromoleculares de las secreciones respiratorias (proteínas, glicoproteínas, lípidos, ácidos nucleicos) se convierten en nutrientes (por ejemplo, carbohidratos, aminoácidos) gracias a la acción de enzimas bacterianas. Por lo tanto, la actividad metabólica de las bacterias presentes permite la colonización de nuevas especies.

Las bacterias comensales no son patógenas y contribuyen a defender las vías respiratorias contra los patógenos. Existen varios mecanismos posibles. Los comensales son competidores nativos de las bacterias patógenas, ya que tienden a ocupar el mismo nicho ecológico dentro del cuerpo humano. En segundo lugar, pueden producir sustancias antibacterianas llamadas bacteriocinas que inhiben el crecimiento de patógenos. Los géneros Bacillus, Lactobacillus, Lactococcus, Staphylococcus, Streptococcus y Streptomyces son los principales productores de bacteriocinas en las vías respiratorias. Además, se sabe que los comensales inducen la respuesta de linfocitos T colaboradores tipo 1 (Th1), la producción de la interleucina 10 (IL-10) antiinflamatoria, péptidos antimicrobianos, el factor de transcripción FOXP3 y la producción de inmunoglobulina A secretora (sIgA).

Significación clínica

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Los cambios en la composición de la comunidad microbiana parecen desempeñar un papel en la progresión de trastornos pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y la fibrosis quística.[9][10] En humanos, Staphylococcus aureus es parte de la microbiota normal presente en el tracto respiratorio superior,[11] así como en la piel y en la mucosa intestinal.[12] A S. aureus, junto con especies similares que pueden colonizar y actuar como simbiontes pero que pueden causar enfermedades si invaden otros tejidos, se les ha denominado "patobiontes". El S. aureus resistente a la meticilina (SARM) también puede colonizar a las personas sin causarles enfermedad.[13]

La presencia de géneros como Mycoplasma, Pseudomonas y Staphylococcus se correlaciona con el estado estable de la EPOC. Por otro lado, Prevotella, Mesorhizobium, Microbacterium, Micrococcus, Veillonella, Rhizobium, Stenotrophomonas y Lactococcus están presentes principalmente en individuos sanos. La abundancia relativa de proteobacterias aumenta en niños asmáticos. Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus y Burkholderia cepacia se encuentran con mayor frecuencia en pacientes con fibrosis quística.

La secuenciación de alto rendimiento y los enfoques de secuenciación del genoma completo proporcionarán más información sobre la complejidad y la implicación fisiológica de las bacterias comensales en el tracto respiratorio inferior.

Véase también

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Referencias

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  1. ↑ Erb-Downward, John R.; Thompson, Deborah L.; Han, Meilan K.; Freeman, Christine M.; McCloskey, Lisa; Schmidt, Lindsay A.; Young, Vincent B.; Toews, Galen B. et al. (2011). «Analysis of the Lung Microbiome in the "Healthy" Smoker and in COPD». En Bereswill, Stefan, ed. PLoS ONE 6 (2): e16384. PMC 3043049. PMID 21364979. doi:10.1371/journal.pone.0016384.
  2. ↑ Hilty, Markus; Burke, Conor; Pedro, Helder; Cardenas, Paul; Bush, Andy; Bossley, Cara; Davies, Jane; Ervine, Aaron et al. (2010). «Disordered Microbial Communities in Asthmatic Airways». En Neyrolles, Olivier, ed. PLoS ONE 5 (1): e8578. PMC 2798952. PMID 20052417. doi:10.1371/journal.pone.0008578.
  3. ↑ Beck, James M.; Young, Vincent B.; Huffnagle, Gary B. (1 de febrero de 2012). «The microbiome of the lung». Translational Research 160 (4): 258-266. PMC 3440512. PMID 22683412. doi:10.1016/j.trsl.2012.02.005.
  4. ↑ «The human mycobiome in health and disease». Genome Med 5 (7): 63. julio de 2013. PMC 3978422. PMID 23899327. doi:10.1186/gm467.
  5. ↑ Richardson, M; Bowyer, P; Sabino, R (1 de abril de 2019). «The human lung and Aspergillus: You are what you breathe in?». Medical Mycology 57 (Supplement_2): S145-S154. PMID 30816978. doi:10.1093/mmy/myy149.
  6. ↑ Kumar, Himanshu; Kawai, Taro; Akira, Shizuo (2011). «Pathogen Recognition by the Innate Immune System». International Reviews of Immunology 30 (1): 16-34. PMID 21235323. doi:10.3109/08830185.2010.529976.
  7. ↑ Sha, Q.; Truong-Tran, AQ; Plitt, JR; Beck, LA; Schleimer, RP (2004). «Activation of Airway Epithelial Cells by Toll-Like Receptor Agonists». American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology 31 (3): 358-364. PMID 15191912. doi:10.1165/rcmb.2003-0388OC.
  8. ↑ Kumar, Amrita; Wu, Huixia; Collier-Hyams, Lauren S.; Hansen, Jason M.; Li, Tengguo; Yamoah, Kosj; Pan, Zhen-Qiang; Jones, Dean P. et al. (2007). «Commensal bacteria modulate cullin-dependent signaling via generation of reactive oxygen species». The EMBO Journal 26 (21): 4457-4466. PMC 2063476. PMID 17914462. doi:10.1038/sj.emboj.7601867.
  9. ↑ Huang, Yvonne J.; Kim, Eugenia; Cox, Michael J.; Brodie, Eoin L.; Brown, Ron; Wiener-Kronish, Jeanine P.; Lynch, Susan V. (2010). «A Persistent and Diverse Airway Microbiota Present during Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations». OMICS: A Journal of Integrative Biology 14 (1): 9-59. PMC 3116451. PMID 20141328. doi:10.1089/omi.2009.0100.
  10. ↑ Cox, Michael J.; Allgaier, Martin; Taylor, Byron; Baek, Marshall S.; Huang, Yvonne J.; Daly, Rebecca A.; Karaoz, Ulas; Andersen, Gary L. et al. (2010). «Airway Microbiota and Pathogen Abundance in Age-Stratified Cystic Fibrosis Patients». En Ratner, Adam J., ed. PLoS ONE 5 (6): e11044. PMC 2890402. PMID 20585638. doi:10.1371/journal.pone.0011044.
  11. ↑ Schenck, LP; Surette, MG; Bowdish, DM (noviembre de 2016). «Composition and immunological significance of the upper respiratory tract microbiota». FEBS Letters 590 (21): 3705-3720. PMID 27730630. doi:10.1002/1873-3468.12455.
  12. ↑ Wollina, U (2017). «Microbiome in atopic dermatitis». Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology 10: 51-56. PMC 5327846. PMID 28260936. doi:10.2147/ccid.s130013.
  13. ↑ Uhlemann, AC; Otto, M; Lowy, FD; DeLeo, FR (enero de 2014). «Evolution of community- and healthcare-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus». Infection, Genetics and Evolution 21: 563-574. PMC 3884050. PMID 23648426. doi:10.1016/j.meegid.2013.04.030.
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