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Leishmania donovani

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Leishmania donovani

Leishmania donovani en una muestra de médula ósea
Taxonomía
Dominio: Eukarya
Reino: Protista
Filo: Euglenozoa
Clase: Kinetoplastea
Orden: Trypanosomatida
Familia: Trypanosomatidae
Género: Leishmania
Especie: Leishmania donovani
(Laveran & Mesnil, 1903) Ross, 1903
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Leishmania donovani es un protozoo parásito intracelular causante de la leishmaniasis visceral o kala-azar, la forma más grave de la enfermedad. Infecta células del sistema fagocítico en bazo, hígado y médula ósea y se transmite por flebotomos de los géneros Phlebotomus y Lutzomyia. Está distribuido en regiones tropicales y templadas de África, Asia, Europa y América,[1][2][3] provoca miles de muertes al año y pone en riesgo a cientos de millones de personas, con alrededor de 500 000 nuevos casos anuales.[4]

Leishmania donovani fue descubierto en 1903 por William Boog Leishman y Charles Donovan, y su correcta clasificación fue establecida por Ronald Ross. Presenta un ciclo de vida con dos huéspedes: el ser humano como huésped definitivo y los flebótomos como intermediarios, con otros mamíferos, especialmente caninos, como reservorios en algunas regiones. En humanos adopta la forma amastigote intracelular y en el insecto vector la forma promastigote. No invade activamente las células, sino que depende de la fagocitosis.[5][6] La secuencia de su genoma fue publicada en 2011 a partir de una cepa de Nepal.[7]

Leishmania donovani sensu stricto integra un complejo de especies junto con L. infantum, ambas causantes de leishmaniasis visceral. L. donovani predomina en África Oriental y el subcontinente indio, mientras que L. infantum se distribuye en Europa, África del Norte y América Latina. Aunque la separación formal se estableció en 2007, el término L. donovani aún se usa a menudo para todo el complejo.[8] En 2022, este grupo de parásitos causó entre 50 000 y 90 000 infecciones a nivel mundial.[9]

Descubrimiento

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Una de las epidemias más antiguas de Leishmania donovani, conocida como kala-azar, se documentó en la India tras la rebelión de 1857, aunque la primera referencia médica formal apareció en 1870 en Assam. En 1900, la autopsia de un soldado británico fallecido en Dum Dum fue realizada en Inglaterra por William Boog Leishman, quien identificó por primera vez el parásito en tejido esplénico mediante microscopía y una técnica de tinción propia, aunque inicialmente lo interpretó de forma errónea como un tripanosoma degenerado.[10]

En 1903, William Boog Leishman publicó en el British Medical Journal el hallazgo de parásitos que denominó «tripanosomas en la India». Poco después, Charles Donovan confirmó de manera independiente que esos organismos, conocidos entonces como «cuerpos de Leishman», eran los agentes causantes del kala-azar.[11][12] Ambos comunicaron sus resultados en la misma revista en 1903, lo que dio lugar a una controversia sobre la autoría del descubrimiento.[13]

Donovan envió muestras a Ronald Ross y a Alphonse Laveran, del Instituto Pasteur. Laveran y Félix Mesnil identificaron erróneamente el protozoo como un Piroplasmida y lo denominaron Piroplasma donovanii. Posteriormente, Ross aclaró la prioridad del descubrimiento y clasificó correctamente al parásito dentro del género Leishmania, estableciendo el nombre Leishmania donovani y reconociendo así las contribuciones tanto de Leishman como de Donovan.[14][15][16]

Morfología

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Leishmania donovani es un eucariota unicelular con núcleo bien definido y otros orgánulos celulares, como un cinetoplasto y un flagelo. Esta especie tiene 36 cromosomas.[17] Dependiendo de su huésped, existe en dos variantes estructurales, como se indica a continuación.[16][18][19][20]

  • La forma amastigote es intracelular, no móvil y carece de flagelo externo; se encuentra en fagocitos mononucleares humanos y mide aproximadamente 3–6 µm de largo por 1–3 µm de ancho.
  • La forma promastigote es extracelular y móvil, se desarrolla en el tracto digestivo de la mosca de arena, es alargada y fusiforme, mide entre 15–30 µm de longitud y posee un largo flagelo anterior que le confiere movilidad.

Infección y ciclo de vida

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Ciclo de vida de Leishmania donovani

Leishmania donovani es un parásito digénico que completa su ciclo de vida en dos huéspedes diferentes.

Anfitrión definitivo

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En los seres humanos, los promastigotes metacíclicos son inyectados por el flebótomo a través de la piel durante la alimentación. Cuando pica con su probóscide, el flebótomo expulsa los parásitos que se almacenan dentro del tubo hueco. Algunos promastigotes entran directamente en el torrente sanguíneo, donde algunos son destruidos por citólisis macrófaga. Sin embargo, muchos otros son absorbidos por fagocitosis por los fagocitos mononucleares del hígado, el bazo y la médula ósea.[21] Dentro de las células, sufren una transformación espontánea en amastigotes de forma ovalada.[22][23]

Los granulocitos matan selectivamente a los promastigotes mediante un mecanismo oxidativo, mientras que los amastigotes son resistentes.[24] Los amastigotes se multiplican por fisión binaria dentro de la célula huésped hasta provocar su ruptura, liberando entre 50 y 200 parásitos que infectan nuevas células y causan la destrucción progresiva del tejido. Algunos amastigotes pasan al torrente sanguíneo, donde son fagocitados por macrófagos o permanecen libres y luego succionados por los flebotomos que se alimentan de sangre.[25][26][27]

Huésped intermediario

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En el huésped intermediario, el flebotomo hembra, Leishmania donovani completa su desarrollo en el tracto digestivo, por lo que solo las hembras transmiten la infección. Tras ser ingeridos, los amastigotes llegan al intestino medio, donde se transforman en promastigotes flagelados, más grandes y alargados, que se adhieren al epitelio intestinal y se multiplican rápidamente por fisión binaria.[28] Posteriormente migran hacia la parte anterior del sistema digestivo (faringe y cavidad bucal), un proceso característico del género Leishmania denominado desarrollo de estación anterior. Entre 6 y 9 días después de la ingesta sanguínea, los promastigotes alcanzan el estadio metacíclico,[16][29] momento en el que se vuelven infectivos. Estos se acumulan en la probóscide y, al picar a un ser humano, son liberados, produciendo la infección.[26]

Las etapas de desarrollo del flebotomo pueden describirse de la siguiente manera:[18]

  1. Poco después de entrar en el intestino, los amastigotes se recubren con una matriz peritrófica, compuesta por quitina y un complejo proteico. Esto protege a los parásitos de las enzimas digestivas del huésped.
  2. Los amastigotes viajan hasta el intestino medio abdominal y se transforman primero en «promastigotes procíclicos» débilmente móviles en la pared intestinal en un plazo de 1 a 3 días.
  3. Los promastigotes jóvenes secretan un neuropéptido que detiene el peristaltismo intestinal. El lipoglicano lipídico (LPG) de la superficie del promastigote sirve como fijación al epitelio intestinal. Estos factores impiden la expulsión de los promastigotes durante la excreción del insecto.[30]
  4. Durante 4-7 días, la matriz peritrófica se degrada por la actividad de las quitinasa. Esto libera a los «promastigotes nectomonados», más activos y móviles, que migran hacia delante hasta llegar a la abertura del intestino torácico.
  5. Se produce otra transformación por la que se convierten en «promastigotas leptomonadas». Estas son totalmente móviles y capaces de realizar fisión binaria. La multiplicación y la migración hacia el intestino medio torácico provocan congestión de la faringe y la cavidad bucal. Aquí secretan gel secretor promastigota (PSG), que está compuesto por fosfatasa ácida soluble y fosfoglicoproteína.[31][32]
  6. Después de 6-9 días, los promastigotes se convierten en metacíclicos. Algunos también se transforman en promastigotes no replicantes, que también se convierten en metacíclicos. El flebotomo es capaz de regurgitar y expulsar los parásitos de su probóscide con la ayuda de la PSG cuando pica.

Huésped del reservorio

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Se sabe que los perros son susceptibles a la infección por L. donovani infection.[33] Especialmente en el Nuevo Mundo, la infección es una enfermedad zoonótica que afecta a diferentes especies caninas, incluidos el perro doméstico y las dos especies de zorro, Lycalopex vetulus y Cerdocyon thous. En la región mediterránea, los perros domésticos y las tres especies de zorro Vulpes vulpes, V. corsac y V. zerda son huéspedes reservorios comunes.[34][35] En África y Brasil, también se ha informado de que algunos marsupiales y roedores son portadores de L. donovani.[36]

Epidemiología

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Se estima que la leishmaniasis visceral (LV) afecta a más de 100 millones de personas en todo el mundo.[37] con entre 1,5 y 2 millones de nuevos casos y más de 70 000 muertes cada año.[38] Según el informe de 2022, en 2020 se registraron entre 50 000 y 90 000 infecciones en todo el mundo, y la Organización Mundial de la Salud estima que solo se notificaron entre el 25% y el 45% de los casos.[9] Aunque L. donovani es solo la segunda Leishmania más prevalente que causa LV, es la forma más peligrosa y directamente mortal para los seres humanos. Más del 90% de los casos notificados proceden de la India, Bangladés, Nepal, Sudán y Brasil.[39] En la India, es frecuente en la región oriental, incluyendo Bihar, Bengala Occidental, Uttar Pradesh oriental, Assam y las estribaciones de Sikkim.[40] Es responsable de decenas de miles de muertes entre los africanos del este y el sur de Sudán. Durante la epidemia de 1984-1994, la tasa de mortalidad alcanzó el 70 % de la población sudanesa.[41] Además, debido a la aparición de resistencias a los medicamentos, la prevalencia no está disminuyendo y, de hecho, se ha extendido a Europa central. Por ejemplo, a finales de la década de 1990 se notificaron cientos de casos en Suiza.[42]

Patogenicidad

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L. donovani causa la leishmaniasis visceral, también llamada kala-azar («fiebre negra», especialmente en la India), por sus síntomas. La enfermedad es muy peligrosa si no se trata bien. El tiempo de incubación suele ser entre 3 y 6 meses, y a veces más de un año. En la leishmaniasis india, la incubación puede ser de 10 días. Se ha comprobado que las células diana son las del sistema fagocítico mononuclear. Los tejidos afectados por la infección se localizan predominantemente en el bazo y el hígado.[43]

Los síntomas son fiebre alta, agrandamiento del bazo y el hígado, y una fuerte pigmentación de la piel. También hay parásitos en la mucosa del intestino delgado y los ganglios linfáticos. Los cambios en la forma del cuerpo son más notables en la cara y el estómago. La piel se vuelve áspera y dura. En las infecciones africanas, son comunes las verrugas. Cuando está muy avanzada, el paciente se ve muy débil y tiene anemia. Cuando no hay buenos centros médicos, mucha gente muere en dos años después de la epidemia. Esta enfermedad puede causar complicaciones como diarrea, tuberculosis, infección y VIH.[26][44][45]

Invasión celular y respuesta inmunológica

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Los amastigotes de L. donovani entran en los macrófagos a través de un proceso dependiente de RAC1 y Arf6, y se encuentran en vacuolas fagocíticas que interactúan con los endosomas y lisosomas y adquieren características lisosomales.[46] Durante la fagocitosis, los promastigotas inhiben la formación del fagolisosoma, que es la estructura que permite eliminar los patógenos invasores. El promastigota puede hacerlo con su lipofosfoglicano (LPG) glicolípido en su membrana celular. El LPG hace que la F-actina se desorganice y que los microdominios lipídicos fagosomales cambien.[47] Pueden evitar que los macrófagos, que pueden matar patógenos comunes utilizando nitrógeno reactivo e intermedios de oxígeno, los eliminen. Obstaculizan la producción de especies reactivas de oxígeno. De esta manera, los amastigotes pueden sobrevivir y replicarse dentro de estos sistemas inmunitarios primarios. Los parásitos cambian la forma en que las células trabajan, regulando algunas señales y bloqueando otras.[48] Existen dos mecanismos principales de evasión inmunitaria, como la inducción de respuestas inmunosupresoras de IL-10 y la generación de respuestas de células T CD8(+) deficientes y con disfunción.[49]

Requisito de L. donovani de los cuerpos lipídicos del huésped

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L. donovani necesita cuerpos lipídicos (LB) y ácidos grasos (AG) del huésped para su proliferación.[50] Un regulador clave de la biogénesis y el transporte de LB es Rab18, miembro de la familia Rab de pequeñas GTPasas, que participan principalmente en el tráfico vesicular.[51] Para que las GTPasas Rab se activen, necesitan factores de intercambio de nucleótidos de guanina (GEF), que facilitan el intercambio de GDP por GTP. En el caso de Rab18, su GEF es el complejo TRAPP II, compuesto por TRAPPC9 y TRAPPC10. La expresión de Rab18 y TRAPPC9/10 está regulada a la baja por miR-1914-3p, pero durante la infección por Leishmania, la expresión de Rab18 y TRAPPC9/10 aumenta y miR-1914-3p disminuye. Esto se debe a que una proteína del parásito L. donovani destruye la enzima Dicer durante la infección, lo que hace que los miARN no funcionen bien.[50][52]

Cuando se producen LB en exceso, se transportan a las vacuolas parasitóforas de los parásitos, donde L. donovani obtiene ácidos grasos a partir de ellas.[50] Estos ácidos grasos se utilizan posteriormente para una proliferación eficiente.

Tratamiento

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El método de tratamiento convencional consiste en una inyección intravenosa con compuestos de antimonio, como el pentostam. Desgraciadamente, estos fármacos quimioterapéuticos son tan tóxicos que alrededor del 15 % de los pacientes mueren a causa de los tratamientos. Para agravar la situación, los parásitos han desarrollado resistencia a los antimoniacos tradicionales. Según estimaciones aproximadas, alrededor del 40 % de los pacientes en la India ya son resistentes a esta terapia.[42]

Otro fármaco antimicrobiano, la anfotericina B, también se utiliza habitualmente. La anfotericina B liposomal (L-AmB) ha sido el fármaco de elección en la India, pero es prácticamente inútil en África debido a su baja eficacia en la cepa africana del parásito.[53] Además, la anfotericina B tiene efectos adversos graves. Sus efectos agudos incluyen náuseas, vómitos, rigidez, fiebre, hipertensión o hipotensión e hipoxia, y su efecto crónico es la nefrotoxicidad.[54]

En 1999, se demostró que el fármaco anticancerígeno miltefosina era muy eficaz (con una tasa de curación del 95 %) entre los pacientes indios.[55] Este medicamento oral es la primera solución para la leishmaniasis visceral. Los ensayos clínicos demostraron que el nuevo medicamento es bastante seguro. Los efectos secundarios más comunes fueron vómitos y diarrea en el 20-28 % de los pacientes, que fueron leves. El fármaco ha sido aprobado en la India. Dosis: 100 mg al día durante cuatro semanas.[56][57]

Debido al desarrollo de resistencias y a los graves efectos secundarios, se necesitan nuevas terapias para tratar la leishmaniasis.[50] La metaloproteasa gp65 se ha propuesto como nueva diana farmacológica debido a su importante papel durante una infección.[50][52]

Evolución

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Actualmente se considera que L. donovani es un complejo de especies, tal y como indican los diferentes síntomas patológicos que se producen en distintas zonas geográficas, donde también varían las especies de flebotomos vectores. Sin embargo, ninguno de los parásitos es morfológicamente distinguible, salvo mediante análisis moleculares, lo que los convierte en especies crípticas. Los datos moleculares muestran que el genotipo está fuertemente correlacionado con el origen geográfico.[58]

La secuenciación del ADN de diferentes cepas geográficas indica que el complejo protozoario puede clasificarse en dos taxones válidos, L. donovani y L. infantum. Es muy probable que el género Leishmania se originara en Sudamérica, desde donde migró a Asia. L. donovani y L. infantum se separaron hace aproximadamente un millón de años, con una divergencia adicional de grupos genéticos infraespecíficos entre 0,4 y 0,8 millones de años.[59]

Referencias

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