Leishmania

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Leishmania
Leishmania donovani 01.png
L. donovanii
Taxonomía
Reino: Protista
Filo: Euglenozoa
Clase: Kinetoplastea
Orden: Trypanosomatida
Familia: Trypanosomatidae
Género: Leishmania
Especies
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Leishmania es un género de protistas responsable de la enfermedad conocida como leishmaniasis,[1]​ o leishmaniosis. El principal vector de infección son los mosquitos de los géneros Phlebotomus (en Eurasia y África) y Lutzomyia (en América). Sus víctimas son vertebrados: la leishmaniosis afecta a marsupiales, cánidos, roedores y primates. Se estima que unos 12 millones de humanos padecen leishmaniosis hoy en día.

Historia[editar]

Los orígenes de la Leishmania no son claros.[2][3]​ Una posible teoría propone un origen en África, con migración a las Américas desde el Viejo Mundo unos 15 millones de años a través del estrecho de Bering. Otra teoría propone un origen paleártico.[4]​ Dichas migraciones incluirían migraciones de los vectores o adaptaciones sucesivas. Una migración más reciente es la de L. infantum desde el Mediterráneo hasta países latinoamericanos, llamados desde entonces L. chagasi, desde la colonización europea del Nuevo Mundo, donde los parásitos recogieron su nuevo vector dependiendo en sus respectivas ecologías.

La primera descripción de leishmaniosis fue hecha por El-Razy de Iraq, alrededor del año 1500 d. C. En 1898, P. Borovsky descubrió el agente etiológico, pero su publicación hecha en ruso, pasó prácticamente inadvertida para los científicos occidentales.

En 1901, William Boog Leishman, durante el examen de muestras patológicas del bazo de un paciente que había muerto de leishmania (kala azar) se observaron cuerpos ovales y publicó acerca de ellos en 1903. Charles Donovan del Indial Medical Service Independent encontró que dichas entidades se encontraron en otros pacientes de kala azar, y que ahora se conocen como cuerpos de Leishman-Donovan , y lo identificaron como el protozoo que causa el kala azar, Leishmania donovani. Sinónimos para el kala azar incluyen ahora la leishmaniasis. Nombre de Leishman fue grabado en la historia de la parasitología por Sir Ronald Ross , quien quedó impresionado por el trabajo de Leishman y clasificó el agente etiológico de kala azar diferenciándolo en género Leishmania. Los organismos parasitarios de este género fueron descritos anteriormente por Pedro Borovsky en 1892.

Morfología[editar]

Formas celulares de los Trypanosomatida.
Amastigotes de Leishmania infantum en macrófagos

Los especímenes de Leishmania muestran dos morfologías durante su ciclo vital:

  • Promastigote,[5]​ alargada con un cilio o flagelo anterior, en el intestino del invertebrado vector.
  • Amastigote, esférica y con un cilio muy corto, que no sobresale de la bolsa flagelar, de modo que sólo es apreciable en el microscopio eléctrónico, que se reproduce dentro de macrófagos y células del sistema retículoendotelial del huésped vertebrado. Las infecciones se producen en la piel (cutáneas), piel y mucosas (mucocutáneas) o en los órganos (viscerales).

Localización evolutiva (Filogenia)[editar]

Los parásitos del género Leishmania pertenecen al orden de los tripanosomátidos,[6]​ donde se encuadran otros agentes etiológicos de enfermedades tan importantes como son la enfermedad del sueño (causada por Trypanosoma brucei) y la enfermedad de Chagas (causada por Trypanosoma cruzi). Todos ellos presentan ciclos de vida complejos en el que intervienen dos tipos de hospedadores, mamíferos e insectos. En la escala evolutiva se sitúan en una de las ramas surgidas más tempranamente del tronco evolutivo de los eucariotas (hace unos 500 millones de años), lo que explica que estos organismos tengan mecanismos moleculares bastante peculiares, entre los que destacan la extensa edición del RNA mitocondrial para generar mRNAs funcionales a partir de los transcriptos derivados de criptogenes (o pseudogenes) mitocondriales, la transcripción policistrónica de los genes nucleares y el procesamiento de los mRNAs mediante el mecanismo de trans-splicing.

Ciclo vital[editar]

Ciclo vital de Leishmania.
  • Etapas en el ser humano. La leishmaniasis es transmitida por la picadura de un insecto hematófago. El insecto inyecta en la sangre la forma infecciosa, los promastigotes (1 en la figura). Los promastigotes son fagocitados por los macrófagos (2) y se transforman en amastigotes (3). Estos se multiplican en las células infectadas y afectan a distintos tejidos, dependiendo en parte de la especie de Leishmania (4). Esto origina las manifestaciones clínicas de la leishmaniasis.
  • Etapas en el insecto. El insecto se infecta al ingerir sangre con macrófagos infectados por amastigotes (5, 6). En el intestino del insecto, los parásitos se diferencian en promastigotes (7), que se multiplican y migran a la probóscide (8). Si el insecto realiza otra picadura, los promastigotes pasan a la sangre del huésped (1), completándose el ciclo.

Epidemiología[editar]

Las infecciones se consideran cutáneas, mucocutáneas o viscerales.

Las infecciones cutáneas, localizadas y difusas son claras infecciones de la piel. La más común es el botón de Oriente (causada por las especies del Viejo Mundo L. major, L. tropica, y L. aethiopica). En el Nuevo Mundo, los culpables más comunes son la L. mexicana y L. (Viannia) braziliensis. Las infecciones cutáneas son más frecuentes en Afganistán, Brasil, Irán, Perú, Arabia Saudita y Siria. La versión mucocutánea (espundia) son infecciones que comienzan como una reacción a la picadura y luego dispersan a las membranas mucosas y pueden llegar a ser mortales. Las infecciones mucocutáneas son frecuentes en Bolivia, Brasil y Perú.

Las infecciones viscerales se reconocen por la fiebre, hepato-esplenomegalia y anemia. Se conocen por varios nombres, el más común de los cuales es Kala azar,[7][8]​ y es causada exclusivamente por el complejo L. donovani (L. donovani, L. infantum, L. chagasi).[1]​ Se halla en áreas tropicales y subtropicales en todos los continentes, con la excepción de Oceania, especialmente en Bangladés, Brasil, India, Nepal y Sudán.[1]

Patogenia[editar]

Lo primero que ocurre es la penetración de los parásitos al hombre. Los promastigotas metacíclicos muestran resistencia a la citólisis por el complemento, debido a las modificaciones en la lipofosfoglicano (LPG) componente mayoritario de la superficie de la Leishmania. Posteriormente, se produce la unión macrófago-parásito en las que intervienen varias proteínas de superficie que favorecen la opsonización de los promastigotas y su unión a los receptores de macrófagos. Una vez adherido los promastigotas se produce la fagocitosis y se produce la transformación en amastigotas. Los amastigotas logran multiplicarse en el interior del macrófago, lo que conlleva a la lisis del macrófago y la liberación de parásitos que infectan nuevos macrófagos. La respuesta del huésped determina la progresión o eliminación de la infección, respuesta mediada principalmente por células T.

Proteína Kinasa R[editar]

Los macrófagos infectados por multitud de parásitos tienen como fuente de protección común la producción de óxido nítrico producido por la Óxido nítrico sintasa que es regulada a través del factor NF-kapabeta (factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas).

En el caso de Leishmania se pierde esa forma de defensa debido a que el parásito fosforila la PKR (proteína kinasa R dependiente de ARN de doble cadena) que es un componente clave en la respuesta antiviral celular. Esta proteína activada desacopla las subunidades de Nf-kapabeta inhibiendo la Óxido nítrico sintasa. La activación de PKR puede deberse a múltiples factores: intermediarios de ARN de doble cadena, estímulos como el factor de necrosis tumoral (TNF), Interleukinas (IL) y el lipopolisacárido bacteriano (LPS). PKR juega un papel fundamental en la ruta de señalización innata ya que es activada por la respuesta proinflamatoria además de ser importante en la activación del Factor Nuclear B (NF-B).

Se ha comprobado que la infección producida por la especie L. amazonensis induce la fosforilación de PKR y aumenta su concentración. Cuando PKR está activa induce la producción de IL-10 que es un clásico supresor de citoquinas que puede favorecer la proliferación intracelular de L.amazonensis. El tratamiento con Poly C (polirribonucleótido sintético inductor de PKR) también produce la fosforilación de PKR y aumenta su concentración.[9]

La activación de PKR puede inducir al dímero transactivador de Nf-kapaBeta que conduce a la expresión de la Óxido nítrico sintasa y como consecuencia producirse NO, el cual presenta un efecto negativo a la proliferación intracelular de Leishmania. Sin embargo, L. amazonensis es capaz de inducir el represor del homodímero NFKB y la división de la subunidad transactivadora P65Nf-kapaBeta ocasionando la supresión de la producción de Óxido nitríco sintasa y por ende la reducción de los niveles intracelulares de NO. La activación de PKR por el Poly C induce la producción de IL-10 presentando un efecto positivo en la proliferación intracelular de Leishmania.[9]

Una posible vía de acción terapéutica podría consistir en utilizar PKR como biomarcador de Leishmania y desarrollar fármacos que actúen sobre la proteína.

Genoma[editar]

El genoma de los parásitos del género Leishmania está constituido por 34 a 36 cromosomas, dependiendo de la especie. La mayoría de las especies, denominadas del Viejo Mundo, (L. donovani, L. infantum, L. chagasi, L. major y otras) cuanta con 36 cromosomas, mientras que las especies del Nuevo Mundo, L. braziliensis y L. mexicana cuentan con 35 y 34 cromosomas respectivamente. En el genoma de L. braziliensis, los cromosomas 20 y 34 se encuentran fusionados mientras que en el genoma de L. mexicana se encuentran fusionados los cromosomas 8 - 29 y 20 - 36.[10][11]

Una de las peculiaridades del genoma en Leishmania, y otros tripanosomátidos relacionados como son Trypanosoma brucei y Trypanosoma cruzi, es la organización de sus genes en largas agrupaciones con igual orientación transcripcional. Los genes que componen estas agrupaciones no parecen tener ninguna relación funcional, más bien su ordenación unidireccional parece ser dictada por el modo en el que son transcritos. Los trabajos realizados por el investigador mexicana Santiago Martínez-Calvillo y el estadounidense Peter Myler demostraron que la transcripción de los genes se inicia justo por encima del primer gen de cada agrupación y procede de forma policistrónica hasta alcanzar el último gen[12]​. Estas agrupaciones génicas se denominan unidades de transcripción policistrónica (PTUs, del inglés Polycistronic Transcription Units). Algunas regiones de los cromosomas, conocidas como regiones de cambio de hebra (SSRs, del inglés Strand-Switch Regions), la transcripción de las PTUs comienza bidireccionalmente (y se denominan SSRs divergentes) o la transcripción de dos PTUs localizadas en hebras opuestas converge (SSRs convergentes) y presumiblemente termina. En la siguiente figura se ilustra cómo es la organización génica en Leishmania.

Organización génica en Leishmania.

Aunque Leishmania es considerado como un organismo esencialmente diploide, esta no es una característica genómica que este parásito controle de forma estricta. Más bien, una aneuploidía cromosomal parece ser más la norma, y esta puede ser distinta de acuerdo con las especies (e incluso entre cepas de la misma especie) y además puede cambiar de acuerdo con las condiciones ambientales en las que se encuentre el parásito. Aún es más, de acuerdo con los minuciosos trabajos realizados por los investigadores Patrick Bastien, Michel Pagès e Yvon Sterkers de la Universidad de Montpellier, los parásitos que forman una población derivada de una cepa (o incluso un clon) contienen genomas diferentes en cuanto al número de cada uno de sus cromosomas. Así, la población está compuesta por parásitos que contienen uno, dos, tres o más copias de cada uno de los cromosomas, y que las proporciones de estas células puede ser distinta en las cepas o variar con las condiciones ambientales en las que la población esté creciendo. A esta sorprendente característica de Leishmania, estos autores la han llamado mosaic aneuploidy[13]​, que podríamos traducirla como mosaico de aneuploidías.

Enlaces externos[editar]

  • Microbiología clínica (on-line). Capítulo 27. Leishmania

Referencias[editar]

  1. a b c Ryan KJ; Ray CG (editors) (2004). Sherris Medical Microbiology (4th ed. edición). McGraw Hill. pp. 749-54. ISBN 0838585299. 
  2. Momen H, Cupolillo E (2000). «Speculations on the origin and evolution of the genus Leishmania». Mem. Inst. Oswaldo Cruz 95 (4): 583-8. PMID 10904419. 
  3. Noyes HA, Moro DA, Chance ML, Ellis JT (2000). «Evidence for a neotropical origin of Leishmania». Mem. Inst. Oswaldo Cruz 95 (4): 575-8. PMID 10904417. 
  4. Kerr SF (1995). «Palaearctic origin of Leishmania». Mem. Inst. Oswaldo Cruz 95 (1): 75-80. PMID 10656708. 
  5. Leishmania mexicana / Leishmania major
  6. Moreira D, Lopez-Garcia P, Vickerman K. 2004. An updated view of kinetoplastid phylogeny using environmental sequences and a closer outgroup: proposal for a new classification of the class Kinetoplastea. Int J Syst Evol Microbiol 54: 1861-1875.[1]
  7. Visceral leishmniasis: The disease
  8. kala-azar
  9. a b Pereira, R. M.; Teixeira, K. L.; Barreto-de-Souza, V.; Calegari-Silva, T. C.; De-Melo, L. D.; Soares, D. C.; et al (febrero de 2010). «Novel role for the double-stranded RNA-activated protein kinase PKR: modulation of macrophage infection by the protozoan parasite Leishmania.» [Novedoso rol de la proteina quinasa PKR de doble hebra activada por ARN: modulación de la infección de macrófagos por el protozoo parásito Leishmania]. FASEB J (en inglés) 24 (2): 617-626. PMID 19812373. doi:10.1096/fj.09-140053. Consultado el 24 de septiembre de 2017. 
  10. Myler, Peter J.; Beverley, Stephen M.; Cruz, Angela K.; Dobson, Deborah E.; Ivens, Alasdair C.; Saxena, Alka; et al (agosto de 2001). «The Leishmania genome project: new insights into gene organization and function» [Proyecto genoma Leishmania: nuevos entendimientos acerca de la organización del genoma y función]. Med Microbiol Immunol 2001) 190: 9±12 DOI (en inglés) 190: 9-12. doi:10.1007/s004300100070. Consultado el 19 de noviembre de 2017. 
  11. Britto, C.; Ravel, C.; Bastien, P.; Blaineau, C.; Pagès, M.; Dedet, J. P.; Wincker, P. (noviembre de 1998). «Conserved linkage groups associated with large-scale chromosomal rearrangements between Old World and New World Leishmania genomes» [Grupos de encadenamiento conservado asociados con reordenamientos cromosómicos de gran escala entre los genomas de Leishmania del Viejo Mundo y el Nuevo Mundo]. Gene (en inglés) 222 (1): 107-117. PMID 9813266. Consultado el 24 de septiembre de 2017. 
  12. Martinez-Calvillo S, Yan S, Nguyen D, Fox M, Stuart K, Myler PJ. 2003. Transcription of Leishmania major Friedlin chromosome 1 initiates in both directions within a single region. Mol Cell 11: 1291-1299. PMID=12769852
  13. Lachaud, L., Bourgeois, N., Kuk, N., Morelle, C., Crobu, L., Merlin, G., Bastien, P., Pages, M., and Sterkers, Y. (2014). Constitutive mosaic aneuploidy is a unique genetic feature widespread in the Leishmania genus. Microbes Infect 16, 61-66. PUBMED: 24120456